Recommandations françaises du Comité de cancérologie de l’AFU – actualisation 2020–2022 : cancer de la prostate

20 novembre 2020

Auteurs : F. Rozet, P. Mongiat-Artus, C. Hennequin, J.B. Beauval, P. Beuzeboc, L. Cormier, G. Fromont-Hankard, R. Mathieu, G. Ploussard, R. Renard-Penna, I. Brenot-Rossi, F. Bruyere, A. Cochet, G. Crehange, O. Cussenot, T. Lebret, X. Rebillard, M. Soulié, L. Brureau, A. Méjean
Référence : Prog Urol, 2020, 12, 30, S136, suppl. 12S

Résumé

Objectif. Le but du Comité de cancérologie de l’Association française d’urologie est de proposer une mise à jour des recommandations dans la prise en charge du cancer de la prostate.

Méthodes. Une revue systématique (Medline) de la littérature de 2018 à 2020 a été conduite par le CCAFU concernant les éléments du diagnostic, les options de traitement et la surveillance du cancer de la prostate, en évaluant les références avec leur niveau de preuve.

Résultats. Les recommandations précisent la génétique, l’épidémiologie et les moyens diagnostiques du cancer de la prostate, les notions de dépistage et de détection précoce. L’imagerie par résonance magnétique (IRM), examen d’imagerie de référence du cancer localisé, est recommandée avant la réalisation de biopsies prostatiques. Les moyens thérapeutiques sont détaillés et recommandés en fonction des situations cliniques. La surveillance active est une option thérapeutique de référence pour les tumeurs de faible risque évolutif. La radiothérapie de rattrapage précoce est recommandée en cas de récidive biologique postprostatectomie totale. La suppression androgénique (SAd) reste le traitement de fond au stade métastatique. Le docétaxel associé à la SAd améliore la survie globale en première ligne du cancer de la prostate métastatique synchrone. Dans cette situation, l’association de la SAd à l’abiratérone est également un standard thérapeutique quel que soit le volume tumoral. Les données récentes amènent à recommander la SAd à une hormonothérapie de nouvelle génération (apalutamide ou enzalutamide) chez les patients métastatiques synchrones ou métachrones, quel que soit le volume tumoral. Le traitement local du cancer de la prostate par radiothérapie améliore la survie des patients oligométastatiques synchrones. Le traitement ciblé des métastases est en cours d’évaluation. Chez les patients présentant un cancer de la prostate résistant à la castration (CPRC), l’apport des nouvelles thérapies qui ont émergé ces dernières années aide à mieux contrôler la progression tumorale et à améliorer la survie.

Conclusion. Cette actualisation des recommandations françaises doit contribuer à améliorer la prise en charge des patients porteurs d’un cancer de la prostate.

   
 
 

 

 

Genetics

Establishing the presence of genetic abnormalities in prostate cancer (PCA)Ì involves two distinct clinical issues: identification of hereditary forms of the disease (search for germinal mutations), and identification of somatic mutations (present only in the tumour) which is predictive of the response to certain targeted therapies in metastatic cancers.

Prostate cancer is the cancer for which the weight of heredity is predominant, with family history being the most powerful risk factor. There are two types of genetic predispositions to prostate cancer (PCA): monogenic inheritance, which is rare (5% of the cases) and polygenic inheritance, which is predominant (95% of the cases).

Hereditary PCA meets criteria that should be systematically identified: number of cases of prostate or breast cancer in the family, the distribution in a family branch and the age of onset (Table 1). The most commonly described genes involved in monogenic inheritance are DNA repair genes (including BRCA2, BRCA1 and ATM) and the HOXB13 gene [1

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. The characteristic of monogenic hereditary cancers is early age of onset, and a high level of aggressiveness in BRCA2 and HOXB13 mutations [3

Cliquez ici pour aller à la section Références]. BRCA2 mutations could be associated with a PCA risk of 2.64 (95% CI: 2.03-3.47), an aggressive form, with a decrease in specific and overall survival [4

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. If BRCA1 mutation is present, the risk of having PCA appears to be significantly increased (RR 1.35 (95% CI: 1.03-1.76)), but without any specific risk of aggressiveness [4

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Polygenic inheritance is more difficult to analyse. More than 150 genetic variants have been associated with an increase in the risk of PCA in ethnically diverse populations [6

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Identifying selection criteria in oncogenetics

Early identification of hereditary forms of PCA is essential. The process consists of two stages: identification of suspicious forms by the urologist followed by an oncogenetic consultation which may lead to a confirmatory genetic test. Suspicious forms are identified through a search for forms associated with mutations in DNA repair genes [8

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Germline mutations in DNA repair genes were described in 11.8% of the patients with metastatic PCA on initial diagnosis regardless of the patient's family history [9

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Therefore, in the following 3 situations it is essential to suggest an oncogenetic consultation:

1 -
a hereditary form of PCA (Table 1)
2 -
an early form of PCA (before age 50)
3 -
a form associated with breast or ovarian cancer (Table 2).

Recommendations

An oncogenetic consultation should be recommended for patients with:
-
a hereditary form of prostate cancer
-
an early form of prostate cancer before the age of 50
-
a form associated with breast or ovarian cancer Strength rating : STRONG

 

Management of mutation

 
Cases of mutation with diagnosed PCA

At present, there is no validated specific treatment for patients with hereditary prostate cancer. However, it appears that patients with BRCA2 mutations are at high risk for reclassification if placed on active surveillance [10

Cliquez ici pour aller à la section Références]. The indication for active surveillance of these patients with a specifically high risk for aggressive forms should be carefully weighed. Very close surveillance is recommended for these patients (Strength rating : STRONG).

 
Cases of mutation without diagnosed PCA

Genotyping should be considered for men from families with breast and ovarian cancer. Some have been found to carry a mutation in the BRCA1 or BRCA2 genes. The IMPACT study evaluated PCA screening in this group of patients [11

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Annual DRE and PSA test were suggested for patients between 40 and 69 years of age. Systematic biopsies (without prior MRI) were indicated when there was a suspicious DRE or a PSA greater than 3 ng/ml. Patients with BRCA2 mutation had a significantly higher incidence of PCA than patients without mutation (19.4 versus 12 cases per 1,000 patients/year). The rate of clinically significant cancers (D'Amico intermediate and high-risk and cT3-4 groups) was significantly higher in patients with BRCA2 mutations compared to patients without mutations (77% versus 40%). The results of this study were inconclusive for patients with BRCA1 mutation. Therefore, annual screening by DRE and total PSA appears to be particularly effective to identify clinically significant prostate cancers in patients with BRCA2 mutation. At present, we have no data on the impact of such targeted screening on disease-specific survival, overall survival, or quality of life. However, men with BRCA1 mutation should be informed of the specific additional risk of PCA. Men with BRCA2 mutation should be informed of the specific additional risk of PCA, and of the possibility of a poor prognosis. The screening modalities are summarised in Table 3..

Recommendation

Men with BRCA2 or HOXB13 gene mutation who have been duly informed and have given their consent to the procedure to ensure that it meets their expectations should be screened for prostate cancer (Strength rating : STRONG).

 

The genetics of metastatic forms

Metastatic PCA presents complex genomic alterations that are sometimes predictive of the efficacy of certain targeted therapies. It appears necessary to stratify these patients according to their genomic profile. Somatic mutations in DNA repair genes are observed in more than 20% of the cases of metastatic PCA, the majority of which concern BRCA2 and ATM [12

Cliquez ici pour aller à la section Références]. These mutations within the tumour tissue are frequently associated with germline mutations [13

Cliquez ici pour aller à la section Références]. A growing number of studies suggest that mutations (somatic or germline) in DNA repair genes (BRCA1, BRCA2, ATL, PALB2, FANCA, RADD, CHEK2, CDK12) may be predictive of the efficacy of poly-ADP ribose polymerase (PARP) enzyme inhibitors [14

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Approximately 3-5% of locally advanced T4, N1 or M1a PCAs exhibit microsatellite instability (MSI) related to somatic mutations in mismatch repair genes (MSH2, MSH6). Half of the patients with MSI appear to respond positively to anti-PD-1/PD-L1 therapy [15

Cliquez ici pour aller à la section Références]. In the absence of another reference treatment, immunotherapy could be considered for these patients. Nevertheless, the practical conditions for identifying somatic mutations in DNA repair genes remain to be specified. Some have been the subject of a recommendation stemming from a 2019 EAU consensus conference [16

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Under the aegis of French Cancer Institute (INCa), a working group is currently defining the conditions for testing patients before prescribing PARP inhibitors.

 

Epidemiology, risk factors and prevention

 

Epidemiology

Prostate cancer is the most common cancer in France: 16% of the incident cases of all cancers and 28% of the cases in men. The number of new cases observed in 2015 was 50,484 (National estimates of cancer incidence and mortality in metropolitan France between 1990 and 2018 - Study based on the FRANCIM network cancer registries - available on the INCA website). After a sharp increase in incidence between 1990 (21,000 cases - 47.2/100,000 men-years) and 2005 (66,000 cases - 130.7/100,000) as a result of widespread PSA testing and the improvement in diagnostic methods, a very clear decline in incidence has been noted since that date (2015: 81.5/100,000). This decrease in incidence was initially observed in the older age groups. The average age at diagnosis is currently 68 years. Any projection concerning the incidence would be dubious given the short-term fluctuations. They are essentially related to recent rapid changes in medical practices (a reduction in the number of PSA tests and the number of biopsies). The estimate for 2018 ranges from 45,388 to 52,509 new cases 2335082

Prostate cancer is the third leading cause of deaths from cancer in men (an estimated 8,512 deaths in 2015 - incidence: 8.9/100,000). The mortality rate increases with age. The expected standardised mortality ratio in Europe in 2020 is 9.95. [17

Cliquez ici pour aller à la section Références] More than three-quarters of the deaths occur after the age of 75, with a median age of 83 years. The progression of mortality is very different from that of the incidence, which has been declining steadily since the end of the 1990s (from 18/100,000 in 1990 to 8.9/100,000 in 2015). This decrease is particularly noted in young subjects. It is attributed to two main factors. First, the practice of early screening through which cancers can be diagnosed within the window of curability [18

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Second, the improvement in therapeutic management, particularly for metastatic forms of the disease [19

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Risk factors

In the French West Indies, the incidence of prostate cancer and mortality are twice as high as in metropolitan France (respectively 173/100,000 for the incidence and 23/100,000 for the mortality according to the report published by Santé Publique France in 2019). It is the most common cancer regardless of gender, linked to African ethnicity for 90% of the population, and environmental pollution with chlordecone (which may increase the risk of occurrence and recurrence after radical prostatectomy) [20

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In addition to age, ethnicity and genetic factors, there are putative factors:

Metabolic syndrome and in particular its two components, HTN and abdominal girth, are associated with an increased risk of prostate cancer [22

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. Obesity is associated with a lower risk of low-risk cancer but a higher risk of high-risk cancer. This seems to be more related to environmental rather than genetic factors [24

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The risk of PCA associated with androgen therapy has been questioned. Clinicians who wish to use androgen therapy to treat hypogonadal patients with localised PCA should inform them of the lack of evidence regarding the safety of long-term treatment in the risk of PCA progression. However, in patients with no known PCA, there appears to be sufficient evidence that androgen therapy does not increase the risk of subsequent PCA [26

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Prevention

Prostate cancer prevention trials have mainly consisted of chemoprevention tests. Chemoprevention of prostate cancer with selenium, vitamin E or aspirin is not recommended. The incidence of prostate cancer is probably higher if vitamin E is taken [27

Cliquez ici pour aller à la section Références]. The decrease in the incidence of prostate cancer obtained by the use of finasteride or dutasteride (5 alpha-reductase inhibitors: 5 ARI) covers only cancers detected in systematic biopsies and not according to the current rules that guide early diagnosis. Two recent studies [28

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Cliquez ici pour aller à la section Références] have shown that 5 ARIs reduce the incidence of prostate cancer even after treatment is discontinued without a change in the diagnosis of high-risk prostate cancer.

At present, there is insufficient data on the long-term interest of these molecules used in chemoprevention [30

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No prostate cancer prevention modality can be recommended at this time. (Strength rating : STRONG).

 

Screening and early detection

PCA screening is routine testing for the disease in an asymptomatic population. Evaluation is based on the analysis of the health status of the entire population in order to reduce specific mortality and maintain or improve the quality of life of the screened population, which may be adjusted to the costs of the procedure. It is a public health measure that synthesizes scientific data and public health policy priorities in a given territory.

Early detection of PCA consists of identifying the disease in asymptomatic patients considered individually. Evaluation is based on the analysis of the health status of that individual with a specific individual objective. It is a medical practice that synthesises scientific data and health objectives specific to that patient, resulting from a unique dialogue between a doctor and that patient.

 

Screening

No studies have established the benefit of PCA screening according to WHO criteria for population health status. The quality of studies on PCA screening is highly questionable and the meta-analysis cannot be validated because of their heterogeneity and weaknesses [32

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. Among the randomised trials on screening, the ERSPCA is the most robust and is representative of clinical application to the European population. It has proven that organized screening from 50 to 69 years of age with total PSA (biopsy suggested if PSA ≥ 3 ng/ml) provides a disease-specific survival benefit of 21% in 16 years [35

Cliquez ici pour aller à la section Références]. With the increased follow-up of the study, not only was there a persistent decrease in mortality, but more importantly, a decrease in the number of patients to be screened (570) and treated (18) to achieve this result.

InterpreTable data on the impact of screening on patients' quality of life are still lacking [36

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In the general population, the benefit of screening has not been absolutely proven. It is not recommended. In men with BRCA2 or HOXB13 mutation [11

Cliquez ici pour aller à la section Références] screening is recommended (see the chapter on genetics).

 

Early detection (Table 4.)

Due to high mortality, the available diagnostic modalities and validated curative therapies, we recommend early screening of high-risk PCA.

 
Who is early detection for?

This benefit appears to be restricted to men with extended survival of 10 years [39

Cliquez ici pour aller à la section Références]. The major difficulty lies in estimating survival individually by a combination of chronological age, competing morbidities and, above all, functional status [40

Cliquez ici pour aller à la section Références].

Patients should be informed of the benefits as well as the uncertainties and potentially harmful effects of the measure. Care should be taken to ensure that early detection and the potential consequences are consistent with the patient's expectations.

Screening should be considered for men in whom the incidence of the disease is significantly high, i.e. men aged 50 or even 40 years, especially if they have a family history of PCA or are of African or Afro-Caribbean descent [41

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Recommendation

Early detection of prostate cancer should be carried out in men with an estimated survival of at least 10 years, who have been duly informed and who have given their consent to the procedure, to ensure that it is consistent with their expectations. The information should cover detection and diagnosis as well as the therapeutic modalities for PCA, including active surveillance and the possible sequelae of treatment (Strength rating : STRONG).

 
Early detection methods

They consist of a digital rectal examination and total PSA (see section on diagnosis).

Recommendation

Early detection of prostate cancer is based on family and ethnic history, DRE and total PSA testing. (Strength rating : STRONG).

 
Screening age and frequency

The procedure is initiated, by consensus, at the age of 50 for the general population [35

Cliquez ici pour aller à la section Références]. In case of African or Afro-Caribbean origin, it can be initiated at 40 or 45 years of age [41

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. For men with a family history of PCA, initiation at 40 or 45 years of age is usually recommended, but earlier screening can be discussed for initiation 10 years earlier than the age of the youngest case diagnosed in the family [42

Cliquez ici pour aller à la section Références].

The recommendation to discontinue the procedure is guided by an estimate of survival of less than 10 years for the general population, given that there is no robust data beyond 70 years of age [39

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The frequency of screening in the general population can be based on data from the ERSPCA study, i.e. every 2 to 4 years [43

Cliquez ici pour aller à la section Références]. There is no argument in favour of annual screening. Individual adaptation of this frequency to the total PSA level can be discussed [44

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. The retrospective analysis of the population included in the PLCO study found that 52% of the patients had an initial PSA of less than 1 ng/ml [47

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Only 2.5% of these patients had a diagnosis of PCA and 1.4% had a diagnosis of clinically significant PCA. A study was conducted on a Swedish cohort of 3,809 men followed for 25 years [48

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Two models were used to predict the risk of PCA based on the total PSA value at age 45 and 60. The reference values were based on a PSA test every two years with biopsies if the value was above 4 ng/ml. In men whose total PSA was less than 1 ng/ml at age 45 and who would not have had a repeat test until 8 years later, 47% of the tests would have been avoided and 0.9 to 2.1% of the diagnoses for non-significant cancer would have been avoided, but 3.1 to 3.8% additional disease-specific deaths would have occurred. In men whose total PSA was less than 1 ng/ml at age 60 and who would not have had a subsequent test, 12.8-16% of the tests would have been avoided and 5-24% of the diagnoses for non-significant cancer would have been avoided, but 5-13% additional disease-specific deaths would have occurred. Both the interest and the limits of such individual adaptation are evident.

All in all, age at initiation and at the end of screening, and the frequency of screening depend on the patient's risk profile as well as their own risk tolerance.

Recommendation

Early detection for prostate cancer should be initiated at age 50, or even at age 40 or 45 depending on the patient's risk profile. It is discontinued when the patient's survival is estimated to be less than 10 years. Screening frequency should be every 2 to 4 years, but should be adapted to the patient's risk profile. It is each patient's risk tolerance that should determine the appropriate approach (High level).
Screening frequency could be discussed for patients with PSA less than 1 ng/ml at 45 or 60 years of age (Strength rating : WEAK).

 

Diagnosis

 

DRE

DRE is recommended prior to prescribing total PSA testing [49

Cliquez ici pour aller à la section Références]. A suspicious DRE is an indication for prostate biopsies regardless of the PSA value.

 

Biomarkers (Table 5.)

 
PSA and PSA derivatives

PSA is characteristic of prostate epithelium and not PCA. The risk of PCA increases with the value of total PSA. Free PSA only has exceptional indications and these are reserved for patients who have not yet been diagnosed with PCA. Its contribution is low but it is used to improve the indication for prostate biopsies in specific cases. PSA density can help to determine the indication for an initial series of prostate biopsies. PSA kinetics is useful for post-treatment patient follow-up.

 
The use of biomarkers before MRI

A large number of studies have been conducted that evaluate biomarkers in a diagnostic pathway that does not include MRI, and they do not position them in the current diagnostic strategy. A few studies of low methodological value have compared the diagnostic values of biomarkers (PHI index, PCAA3, Select MDX and nomograms) to MRI.

Overall, only the PSA and the clinical variables included in the nomograms seem to be able to predict a negative MRI, but at present, due to the low level of evidence of these studies, it is not possible to dispense with MRI. (AFU working group on PCA biomarkers, in publication)

 
Nomograms and risk calculators

Various risk calculators have been proposed in recent years (PCAPT, ERSPCA, 4Kscore, S3M, etc.). These calculators are used to determine individual PCA risk and are mostly available on line. These risk calculators include standard clinical and biological markers as well as some new biomarkers. They could be useful in the decision to perform biopsies by combining them with the results of imaging [50

Cliquez ici pour aller à la section Références]. However, the choice of calculator and its use remains at the discretion of the practitioner because none of them has proven superiority.

 

Imaging

 
Ultrasound

Ultrasound is not very sensitive and not very specific for PCA detection. It has no place in detection and staging [51

Cliquez ici pour aller à la section Références]. It is used for prostate volume assessment, evaluation of post-void residual urine and for guiding biopsies. Contrast ultrasound with microbubble injection and elastography could help to sensitize samples and increase the cost-effectiveness of ultrasound, but these techniques are being evaluated and are not routinely recommended [52

Cliquez ici pour aller à la section Références, 53

Cliquez ici pour aller à la section Références]. The data for supersensitive or high-resolution ultrasound, a high-frequency system (29 MHz), are still underdeveloped. This ultrasound cannot replace MRI, but could be a useful system to perform biopsies with direct control of the lesion [54

Cliquez ici pour aller à la section Références, 55

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 
MRI

 
Technique

Prostate MRI can be performed at 1.5T or 3T. It should be multiparametric (T2W morphological sequences and dynamic contrast enhancement (DCE) and diffusion-weighted imaging (DWI) functional sequences (with a high value of b ≥ 1,400) [51

Cliquez ici pour aller à la section Références,56

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Given the low added value of contrast injection, protocols without contrast injection (bi-parametric) are being examined, only for detection [56

Cliquez ici pour aller à la section Références]. They are not yet routinely recommended.

 
Interpretation

The report should be detailed with:

 

Measurement of the prostate volume
A description of each of the suspect (or target) areas identified and analysed with the latest version of the PI-RADS (Prostate Imaging Reporting and Data System) score available [56].
Locoregional staging
A standardised diagram showing the targets with their location and suspicion score and ideally, a summary board.

 
MRI performance in PCA detection according to ISUP grade

 
ISUP ≥ 2

In the Cochrane review [57

Cliquez ici pour aller à la section Références] which compared the performance of prostate MRI to saturation biopsies (n ≥ 20 biopsy cores) in a patient population naïve to any biopsy or in a second set of biopsies, the sensitivity and specificity of MRI were 0.91 (95% CI: 0.83-0.95) and 0.37 (95% CI: 0.29-0.46) in the detection of cancer with an ISUP grade ≥ 2. For the detection of cancer with an ISUP grade ≥ 3 the sensitivity and specificity were 0.95 (95% CI: 0.87-0.99) and 0.35 (95% CI: 0.26-0.46) respectively.

 
ISUP 1

Small volume cancers < 1 cm3 and well-differentiated ISUP 1 are more difficult to detect [58

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Cliquez ici pour aller à la section Références, 60

Cliquez ici pour aller à la section Références].

Compared to saturation biopsies the sensitivity and specificity of MRI in the detection of ISUP 1 are 0.70 (95% CI: 0.59-0.80) and 0.27 (95% CI: 0.19-0.37).

 
The performance of MRI-targeted biopsies compared to systematic biopsies in detecting cancers with an ISUP grade ≥ 2

A comparison of data from 25 studies in the recent Cochrane meta-analysis showed a detection ratio for targeted biopsies and systematic biopsies in favour of targeted biopsies: 1.12 (95% CI: 1.02-1.23) for ISUP grade > 2 and 1.20 (95% CI: 1.06-1.36) for ISUP grade > 3.

Three multicentric studies evaluated the performance of prostate MRI in a population of patients who were naïve to any type of biopsy.

The PRECISION study [61

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Cliquez ici pour aller à la section Références] compared an arm with standard biopsies (SBx) without MRI (n = 248) and an MRI arm with targeted biopsies in case of a positive MRI (PI-RADS ≥ 3) and without biopsy in case of a negative MRI (n = 252). The detection rate for cancers in the ISUP grade ≥ 2 group was significantly higher in the arm with MRI (95/252, 38% versus 64/246, 26%, p = 0.005). The number of patients with clinically non-significant cancer was significantly lower in the MRI group (n = 23 (9%) vs. n = 55 (22%) p < 0.001). This study validates the pre-biopsy MRI strategy for identifying a significant cancer.

The « MRI first » study [63

Cliquez ici pour aller à la section Références] is a prospective multicentric study with 251 patients. All the patients had routine MRI and biopsies in case of a negative MRI and routine and targeted biopsies in case of a positive MRI (PI-RADS ≥ 3). Targeted biopsies detected more cancers with an ISUP grade > 2 than systematic biopsies, but the difference was non-significant; (32.3% vs. 29.9%, p = 0.38; detection ratio: 1.08). As for the detection rate of cancers with an ISUP grade > 3, it was significantly higher with the targeted biopsies (19.9% vs. 15.1%, p = 0.0095; detection ratio: 1.32). The detection rate of clinically significant PCA was higher with a combined approach (systematic biopsies combined with targeted biopsies).

The 4 M study included 626 biopsy-naïve patients. All patients had systematic biopsies and those with a positive MRI (defined by a PIRADS score ≥ 3, 4, 5) had MRI-targeted biopsies. The ratio of targeted vs. systematic biopsies for the detection of cancers with an ISUP grade > 2 was 1.09 [64

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 
Indication for MRI prior to biopsy

MRI can increase the identification of clinically significant PCA and guide prostate biopsies of these lesions. It is prescribed by the specialist prior to any first series of prostate biopsies (Figure 1.).

 
Figure 1.
Figure 1. 

Pre-biopsy MRI strategy for identifying significant cancers.

It can be discussed after the biopsies in case of PCA that is metastatic from the outset.

If a first series of negative biopsies has been performed without prior MRI and there is still a suspicion of PCA, an MRI should be performed before a new series of prostate biopsies. In the context of initial or repeat biopsies, a normal MRI (PIRADS 1-2) does not formally rule out the existence of clinically significant cancers. The PSA density (PSAd < 0.15) enables the identification of a very low-risk group (AFU biomarkers working group).

Before the first series of biopsies: MRI-guided biopsies increase the detection rate of clinically significant cancers with an ISUP grade ≥ 2. The difference from systematic biopsies is not significant but guided biopsies still have the advantage (Strength rating : STRONG).
In case of a positive MRI, defined by PIRADS ≥ 3, targeted biopsies combined with systematic biopsies are recommended (Strength rating : STRONG).
In case of a normal MRI, when there is a suspicion of cancer, systematic biopsies are still indicated. However, the possibility of delaying biopsies depending on the level of risk (PSAd < 0.15) should be discussed with the patient (Strength rating : WEAK).
Before the second series of biopsies: MRI-guided biopsies significantly increase the detection rate of clinically significant cancers with an ISUP grade > 2 (Strength rating : STRONG).
 

Biopsy (Table 6.)

 
Pre-biopsy precaution

This step has a dual objective: to inform the patient and reduce the risk of complications. The patient should be informed prior to the biopsies and the objective, methods and possible complications should be specified. Identifying risk factors for allergic (latex, Lidocaine®, antiseptics or antibiotics), bleeding (innate or acquired coagulation disorders due to anticoagulant or antiplatelet agents) or infectious (history of prostatitis, symptomatic urinary or genital tract infection or risk factors for resistance to quinolones) complications is based on the interview. It is recommended to eliminate any possible urinary tract infection through a targeted interview. Apart from a clinical situation which may suggest a male urinary tract infection, which should also lead to postponing biopsies, it is not recommended to perform a urine culture before endorectal prostate biopsies [65

Cliquez ici pour aller à la section Références]. (Expert opinion)

 
Managing the risk of haemorrhage

Targeted interviewing is the tool of choice to assess the risk of haemorrhage before an invasive procedure. Current bioassays provide mediocre assessment for the risk of haemorrhage with aspirin, clopidogrel or prasugrel. Routine haemostasis assessment to determine the risk of haemorrhage in patients on aspirin, clopidogrel or prasugrel is not useful. It is recommended to inform patients of the risk of thrombosis and haemorrhage and of the treatment strategy envisaged. When patients provide documents that specify their coronary pathology, type of stent and prescribed treatments, this facilitates the evaluation and allows them to participate in making the decision. Routine prophylactic transfusion of platelet concentrates is not recommended due to a lack of evidence of the efficacy.

Long-term low-dose aspirin is not contraindicated in biopsies (evidence level 2) and can be continued. Prostate biopsy is not recommended while the patient is on clopidogrel or prasugrel. If antiplatelet agents (APA) must be discontinued, no NSAID or LMWH relays are recommended.

The risk of haemorrhage associated with anti-vitamin K anticoagulant treatment can be considered as high.

For the management of direct oral anticoagulants (DAO), prostate biopsies are considered to present an intermediate risk of haemorrhage. It is suggested that the final dose of rivaroxaban, apixaban and edoxaban should be on D-3; the final dose of dabigatran on D-4 if creatinine clearance is more than 50 ml/min and D-5 if creatinine clearance is between 30 and 50 ml/min. Relay anticoagulants and DAO concentration measurements are no longer prescribed, except under special circumstances. Resumption of anticoagulation at a curative dose should be considered as soon as haemostasis permits (24-72 hours), and at a prophylactic dose 6 hours later if prophylaxis for venous thromboembolism is required. [66

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antiagregants-plaquettaires-prise-en-compte-desrisques-thrombotique-et-hemorragique-en-cas-de-geste-endoscopique-chez-le-coronarien

 

Antibiotic prophylaxis

Antibiotic prophylaxis is recommended prior to prostate biopsies. Systemic fluoroquinolones are recommended in a single oral dose, one to two hours before the procedure [67

Cliquez ici pour aller à la section Références]. In case of allergy, intolerance or resistance to quinolones, the alternative option is ceftriaxone. Due to a lack of a large-scale comparison between probabilistic antibiotic prophylaxis and that adapted to the results of rectal swab cultures, it is not recommended as a routine procedure [68

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Antibiotic prophylaxis for endocarditis is no longer systematic in urological procedures [69

Cliquez ici pour aller à la section Références].

There is no indication to routinely treat patients who have had a prostate biopsy with antibiotics for several days [70

Cliquez ici pour aller à la section Références]. This recommendation concerns prostate biopsies by endorectal route; the perineal route requires specific recommendations.

 
Anaesthesia

Local anaesthesia with a 1% lidocaine periprostatic nerve block is recommended [19

Cliquez ici pour aller à la section Références]. The endorectal ultrasound-guided route with a 22 G needle is the technique of choice. Intrarectal instillation of an anaesthetic gel is less effective than a periprostatic nerve block. Analgesia with EMONO is possible with trained health care personnel and an equipped room in a medicalised setting. A general or locoregional anaesthesia can be administered in certain specific cases: physical or psychological intolerance to the procedure, anal stenosis, a history of anorectal surgery or pathology or a perineal approach.

 
Transperineal vs transrectal approach

The importance of transperineal biopsies (TPB) as a new approach for prostate biopsies is growing. Through routine mapping, the number of biopsies is reduced while the same cost-effectiveness in the diagnosis of a clinically significant cancer is maintained. [71

Cliquez ici pour aller à la section Références] TPB can be performed under local anaesthesia after subcutaneous and periprostatic injection of Bupivacaine, followed by the standard periprostatic nerve block. Fewer biopsies due to better mapping reduce discomfort. [72

Cliquez ici pour aller à la section Références] TPB avoids rectal flora and the risk of infection is reduced. In a recent meta-analysis, the risk of fever was reduced by two after TPB vs transrectal biopsies [73

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Biopsy protocol

 
Initial biopsies: targeted vs. routine

The recommended standard program includes 12 samples. For each lobe, samples are taken at the medial and lateral level: at the base, the middle and the apex.

In case of a positive MRI, defined by PIRADS ≥ 3, targeted biopsies are combined with systematic biopsies. In case of a normal MRI, the indication for prostate biopsies can be discussed with the patient again after assessment of the individual risk of PCA based on clinical and biological data and risk calculators. A minimum of two targeted biopsies per lesion is emphasized. Increasing the number of targeted biopsies per lesion could improve the detection of clinically significant cancer and grade prediction, especially for small target lesions with a PIRADS score of 3. In these situations, three or four targeted biopsies per lesion may be required to reduce the risk of targeting error [74

Cliquez ici pour aller à la section Références, 75

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Ultrasound is the reference examination for performing targeted biopsies of suspicious lesions detected by MRI, either by visual estimation (cognitive fusion) or by MRI-ultrasound image fusion techniques [77

Cliquez ici pour aller à la section Références, 78

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. MRI-guided targeted biopsy is technically more difficult and expensive. It requires dedicated interventional MRI, specific equipment, and at present, cannot be offered routinely [80

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In metastatic stages with locally advanced cancer that has spread to the entire gland, two samples from each lobe are sufficient (professional agreement).

 
2nd series of biopsies

In case of persistent suspicion of PCA after a negative first set of biopsies, a second set of prostate biopsies may be indicated. Biomarkers and nomograms are used to assess risk and improve indications for repeat biopsies. The indications for a second series of biopsies based on the results of the first series are summarized in Table 7.. There is no consensus on the best time between biopsy series. Prior to a second series of biopsies, MRI-guided biopsies significantly increase the detection rate of clinically significant cancers with an ISUP grade > 2.

 
Saturation biopsies

They are not recommended. Most published studies have included patients with a persistent suspicion of prostate cancer and at least one series of negative biopsies or in the framework of focal therapy protocols. In patients who had a negative first series of biopsies, the detection rate is 36% with a majority having a history of cancer [82

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Their place has declined considerably since the use of MRI and targeted biopsies.

 
Seminal vesicle biopsies

Indications for seminal vesicle biopsies have decreased due to the performance of MRI in local assessment. They can be performed in case of an MRI target if the result is likely to modify the therapeutic approach.

 
Diagnostic TURP

TURP is not recommended as a diagnostic method for prostate cancer (High level).

 
Complications

Symptomatic urinary tract infections are the primary reason for hospitalisation after prostate biopsy. The frequency is approximately 5%, with 3% febrile infections [83

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Management is based on parenteral dual antibiotic therapy whereby a third-generation cephalosporin is combined with an aminoglycoside. Hospitalisation should be envisaged. Other complications reported after prostate biopsy are listed in Table 8. [84

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Histopathology

 
Minimum clinical data

Samples (biopsies and surgical specimens) should be sent with serum PSA level, MRI results, previous treatments (radiotherapy, focal therapy, hormonal treatment, etc.), as well as

 

for biopsies: the DRE data, the notion of previous biopsies and the results
for prostatectomy samples: biopsy results, presence of surgical artefacts (capsular incisions).

 
Modified Gleason Score

The classification defined by Gleason in 1966 included 5 architectural grades from 1 to 5, the sum of which defined 9 scores from 2 to 10. This system was reviewed at the ISUP (International Society of Urological Pathology) consensus conferences in 2005 and then in 2014 [85

Cliquez ici pour aller à la section Références].

To improve reproducibility and for optimal correlation with current prognostic data, in 2005, it was recommended to discontinue using a score of 2 (1+1) and to avoid scores of 3 and 4. The definition of grade 4, limited in the initial system to fused glands, was extended to small malformed glands with poorly visible light, cribriform lesions (initially classified as grade 3), and glomeruloid lesions.

This classification still had several shortcomings. First of all, almost all prostate cancers that are currently diagnosed have a minimum score of 6, which corresponds to very well-differentiated cancers. This makes it difficult for patients to understand that they have indolent cancer when they have a median score on the Gleason scale. Moreover, strictly speaking, the Gleason score does not differentiate between scores of 7 (mainly 3) and 7 (mainly 4).

Therefore, a new classification was suggested by the ISUP [85

Cliquez ici pour aller à la section Références], with the following prognostic groups (Table 9.):

The prognostic value of this classification in 5 groups was validated retrospectively by multicentric studies [86

Cliquez ici pour aller à la section Références]. It is recommended to use this new classification, by first mentioning in parentheses the corresponding Gleason score. The association of the grades on biopsies and surgical specimens was recently specified [87

Cliquez ici pour aller à la section Références]. It was shown that the cribiform architecture is associated with a poor prognosis in relation to the other forms of grade 4 [88

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Histopathology of biopsies (Table 10., Table 11.)

Many biomarkers have been developed to improve stratification on biopsy material. The tissue tests that are available on the market are summarised in Table 12.. Despite their undeniable potential value, these tests have limitations. Prior to any recommendations for clinical practice, they should be evaluated prospectively within the current context of support by MRI. They are currently undergoing evaluation (AFU biomarker working group)

 
Post-prostatectomy anatomical pathology

Prostate (Table 13., Table 14.)

 
Lymphadenectomy [97]

Management: Pathologists are advised to include either the entire excision product (lymph nodes and adipose tissue) or all macroscopically identifiable lymph nodes.

Pathology results: specify the number of lymph nodes harvested, the number of metastatic lymph nodes, and the maximum diameter of the largest metastasis

 
Post-treatment anatomical pathology (Table 15.)

 
Radiotherapy

Radiotherapy induces changes in tumour and non-tumour tissue, such as cytoplasmic vacuolisation, increased nucleus size, and architectural alterations. These changes may be associated with a decrease in size or the disappearance of nucleoli in cancer cells, making it more difficult to diagnose tumour sites. Radiotherapy, like the other treatments, does not affect p63/p504 immunolabelling, which makes it possible to rectify the diagnosis if necessary. The effects of treatment should be assessed in non-tumour tissue, and theoretically the ISUP grade is only feasible for tumour sites where changes related to radiotherapy are minimal [98

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Since radiotherapy is not likely to artificially lower the ISUP grade, in case it is low (1 or 2) it is perfectly permissible to specify it.

 
Focal therapies

First of all, these treatments induce coagulative necrosis, and then fibrosis sites, but the glandular architecture of the residual tissue remains intact and if the tumour sites persist, it is theoretically possible to establish an ISUP grade [98

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Hormonal treatment

Prolonged administration of 5-alpha reductase inhibitors has been shown not to alter glandular architecture, which makes it possible to establish an ISUP grade [99

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Androgen deprivation treatments or new generation hormone therapies can induce a loss of glandular architecture and an overestimation of the ISUP grade, without modifying p63/p504 immunolabelling. Therefore, almost without exception, it is not recommended to assign an ISUP grade after hormonal therapy [100

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Biopsies of metastases, Liquid biopsies and CTC

Biopsies at metastatic sites are performed under two types of circumstances: in cases of doubt concerning the diagnosis (low PSA levels and/or visceral metastasis) or when additional tumour material is required for molecular analysis as part of testing prior to targeted therapy. In the first case, the tumour is frequently undifferentiated and an immunohistochemical analysis is often required to confirm the prostatic origin and/or to identify neuroendocrine differentiation [101

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The use of fluid biopsies and the detection of circulating tumour cells (CTC), remain in the field of research at present and are not yet performed in clinical practice.

 

Staging

 

Classifications

 
TNM

2016 TNM Classification (Table 16.):

Pathological classification (pTNM) (Table 17.):

D'AMICO (Table 18.)

 
CAPRA

The Capra (Cancer of the Prostate Risk Assessment) Score, developed by the University of San Francisco, is used to predict the risk of recurrence after treatment, development of metastases and specific mortality. This score is based on age, PSA value, tumour stage on DRE, primary and secondary Gleason scores, and the percentage of positive biopsies. Each of the parameters is associated with a value ranging from 0 to 4, the sum (between 0 and 10) of which corresponds to the total score. A Capra score of 0 to 2 corresponds to a low risk; 3 to 5 to an intermediate risk; and more than or equal to 6, to a high risk. The predictive performance could be better than the D'Amico classification [102

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Staging

 
Local

 
Digital rectal examination (DRE)

DRE is recommended along with a total PSA test for the diagnosis of PCA. In some cases, it can detect clinically significant tumours with a non-suspicious PSA level or aggressive cancers with low PSA expression. DRE data, especially for locally advanced tumours (≥ cT3), are associated with an increase in the risk of progression after local treatment. A suspicious DRE is an independent risk factor for mortality in prostate cancer. Through a DRE, the possibilities of ablation for locally advanced stages can be evaluated if surgical management is envisaged [103

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Markers

PSA is correlated with tumour stage, locoregional and distant metastasis. However, there is no direct correlation between the PSA alone and the pT stage. A combination of the total PSA value, the DRE results, and the ISUP biopsy score improves the prediction of pT stage and lymph node spread [104

Cliquez ici pour aller à la section Références]. A suspicious total PSA level is an independent risk factor for mortality in prostate cancer [103

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Biopsy data

The number of positive biopsies correlates with the risk of positive margins, extraprostatic extension and SV involvement [104

Cliquez ici pour aller à la section Références]. There is a distinction within the D'Amico intermediate risk group between tumours with an ISUP grade of 2 with less than 50% positives biopsies (favourable) and tumours with an ISUP grade of 3 and/or more than 50% positive biopsies (unfavourable) [105

Cliquez ici pour aller à la section Références].

In patients with a positive MRI followed by targeted biopsies, use of the imaging and targeted biopsy data improves the prediction of the risk of extraprostatic extension. Through a nomogram that includes MRI data (MRI clinical stage and maximum diameter of the lesion), biological data (PSA levels) and histological data from routine and targeted biopsies, the risk of extracapsular spread and spread to the seminal vesicles can be predicted [106

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Imaging

MRI is the standard test for local staging of PCA. Staging is done at the same time as screening. The results of the meta-analysis by Rooij et al [107

Cliquez ici pour aller à la section Références] showed sensitivity and specificity respectively for the detection of T3a, T3b and any T3 stage of 0.57 (95% CI: 0.49-0.64), 0.91 (95°% CI: 0.88-0.93), 0.58 (95% CI: 0.47-0.68), 0.96 (95% CI: 0.95-0.97), 0.61 (95% CI: 0.54-0.67) and 0.88 (95% CI: 0.85-0.91). MRI does not detect microscopic spreading and its performance increases with the radial measurement of the spread, with a sensitivity ranging from 14 to 100% for < 1 mm and > 3 mm spreads [108

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Multiparametric imaging (perfusion and diffusion sequences) increases the performance of the examination (sensitivity: 89% and specificity: 92%) and inter-observer reproducibility [109

Cliquez ici pour aller à la section Références, 110

Cliquez ici pour aller à la section Références]. The examination is best at 3T with performance ranging from 67 to 93%. Inter-reader variability is high (kappa from 0.41 to 0.68) [109

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Combining MRI with clinical data increases the prediction of extraprostatic extension [111

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 
Lymph node

 
Markers and biopsy data

The number of positive biopsies and the percentage of tumour invasion in the biopsies are independent predictors of lymph node involvement [104

Cliquez ici pour aller à la section Références]. The ISUP biopsy score is also a powerful predictor with an Odds Ratio of 3 for ISUP grades of 5 compared to ISUP grades of 4 (95% CI 1.3-7.6).

Total PSA combined with the clinical stage and the ISUP biopsy score can predict the risk of lymph node spread using the Partin, Briganti, Roach, and Gandaglia tables [104

Cliquez ici pour aller à la section Références,112

Cliquez ici pour aller à la section Références, 113

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 
Imaging

 
CT scan

A CT scan is useless if prostate MRI with lymph node acquisition is available. It remains indicated if MRI is contraindicated [114

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 
MRI

The main semiological criteria are the same as for a CT scan with a sensitivity of 39% and a specificity of 82% [114

Cliquez ici pour aller à la section Références]. The main criteria are size (8 mm for obturator lymph nodes, 10 mm for sublumbar) and shape (round rather than oval). Microscopic invasions are undetectable. Through a nomogram that combines MRI data (MRI clinical stage and maximum diameter of the lesion), biological data (PSA levels) and histological data from routine and targeted biopsies, the risk of lymph node spread can be predicted and can prevent up to 60% of the lymphadenectomies [113

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Positron Emission Tomography (PET/CT)

FDG (18F-Fluoro-Deoxy-Glucose) PET scan: is not indicated for lymph node assessment due to low glucose metabolism in prostate cancer.

Choline PET/CT : choline can be marked either with 18F or 11C: only the 18F-Choline is available in France. The role remains limited in primary staging due to very moderate sensitivity. Analysis of metastatic pelvic lymph nodes shows that the sensitivity and specificity of Choline PET/CT ranges from 42% to 56% and 94% to 99%, respectively [115

Cliquez ici pour aller à la section Références]. There is a risk of false negatives for nodes < 5 mm.

Choline PET/CT coupled with MRI: improves the diagnostic performances of MRI for pelvic lymph nodes by detecting more pathological nodes than MRI alone, compared to histology [116

Cliquez ici pour aller à la section Références, 117

Cliquez ici pour aller à la section Références, 118

Cliquez ici pour aller à la section Références]. There are no validated results in favour of PET/MRI versus PET-CT plus mpMRI alone, neither for diagnosing lesions nor for patient outcomes and survival.

PET scans with PSMA (Prostate Specific Membrane Antigen) ligands labelled with Gallium 68 (68Ga-PSMA-11) or Fluorine 18 (to obtain a markeTable form): 18FDCFPyl-PSMA; 18F-DFCBC-PSMA; 18F-PSMA-1007). PSMA-PET provides the best results for pre-surgical lymph node staging compared to all other imaging techniques.

Retrospective studies show a higher sensitivity than Choline for the detection of lymph node metastases and distant metastases, particularly in patients with low PSA levels [119

Cliquez ici pour aller à la section Références, 120

Cliquez ici pour aller à la section Références]. The lymph node positivity rate for PSMA-PET in pre-therapy is 40% [121

Cliquez ici pour aller à la section Références]. The metastatic lymph node detection sensitivity per patient ranges from 33% to 91 % and the specificity from 67% to 100%, [122

Cliquez ici pour aller à la section Références].

PSMA-PET detects smaller metastases than Choline PET/ CT. The 90% and 50% detection probabilities for choline correspond to a metastasis size of 7.4 mm and 3.3 mm (minor axis) respectively, versus 4.9 mm and 2.3 mm (minor axis) for PSMA [123

Cliquez ici pour aller à la section Références].

In a randomised study (proPSMA) [124

Cliquez ici pour aller à la section Références], the performance of PSMA-PET was compared with that of a CT scan and a bone scintigraphy in the staging of high-risk cancers. PSMA-PET had a 27% higher area under the curve than conventional imaging (92% vs. 65%), which reflects significantly higher sensitivity (85% vs. 38%) and specificity (98% vs. 31%). PSMA-PET detected pelvic lymph node involvement in 20.3% of the cases, whereas this was detected in only 8.6% of the cases with conventional imaging. The oncological impact of using PSMA-PET in this context remains unproven. The same is true for the equivalence of Choline PET/CT in this indication.

 
Lymphadenectomy

In prostate cancer, lymphadenectomy improves lymph node staging in intermediate- and high-risk patients [19

Cliquez ici pour aller à la section Références]. It is considered to be the reference method of lymph node staging. When indicated, it is recommended during radical prostatectomy. Staging lymphadenectomy alone is indicated only if the results alter management. Extemporaneous examination is no longer recommended. The sentinel node technique (removal of the first lymph nodes that drain the prostate) is not easily accessible, and remains under evaluation [125

Cliquez ici pour aller à la section Références, 126

Cliquez ici pour aller à la section Références, 127

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 
Metastatic

 
Biology

Total PSA is correlated with the risk of metastasis, especially above 20 ng/ml [19

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 
Imaging

 
99m Tc-Bone scan

The sensitivity and specificity of scintigraphies have reached more than 90-95% since the appearance of hybrid cameras, which make it possible to perform tomoscintigraphies (SPECT or Single Photon Emission Computed Tomography) coupled with a bone CT scan. The sensitivity of bone scintigraphy mainly depends on the PSA level. It has a high level of metastases detection as of a PSA threshold > 20 ng/ml. It is the reference examination for the diagnosis of bone metastases. It is indicated in patients at high risk by the D'Amico classification and intermediate risk in case of a majority of grade 4. It is not indicated in low-risk patients [19

Cliquez ici pour aller à la section Références]. It is recommended for symptomatic patients regardless of the PSA levels.

 
Whole body MRI

Whole body diffusion-weighted MRI allows a global evaluation of the skeleton and lymph node chains without irradiation or contrast product [128

Cliquez ici pour aller à la section Références]. The performance is superior to scintigraphy coupled with standard radiography for identifying bone metastases and is identical to a CT scan for lymph node evaluation [128

Cliquez ici pour aller à la section Références, 129

Cliquez ici pour aller à la section Références]. A meta-analysis showed that whole body diffusion-weighted MRI was superior to a PET-CT scan for detecting bone lesions but with a lower specificity [130

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 
CT scan

In case of a locally advanced disease or lymph node or bone metastases, the thoraco-abdomino-pelvic CT scan remains useful to detect visceral metastases.[103

Cliquez ici pour aller à la section Références]

 
Positron Emission Tomography with 18F-choline or sodium fluoride

Choline PET/CT detects infra-radiological (intramedullary) bone lesions early and with a higher specificity, especially for low PSA levels < 10 ng/ml. It is more sensitive and above all, more specific than bone scintigraphy and MRI for early detection of bone lesions [131

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Sodium fluoride (FNa) PET is an examination performed with a special bone tracer with sensitivity and specificity equivalent to bone scintigraphy coupled with SPECT. This examination, which is much more expensive, is less specific than Choline PET/CT and does not detect extra-osseous metastases.

 
Positron Emission Tomography with 68Ga-PSMA

Retrospective studies evaluate the performance of PSMA-PET versus bone scintigraphy [132

Cliquez ici pour aller à la section Références, 133

Cliquez ici pour aller à la section Références] or versus low-dose PET [134

Cliquez ici pour aller à la section Références] or Choline PET/CT [135

Cliquez ici pour aller à la section Références]. These studies regroup patients undergoing their first evaluation and in relapse. All results were consistent, and showed an improvement in the detection of distant metastases. Many of these studies did not routinely have histological confirmation. The PSMA-PET tracer capture of bone metastases was more intense than that of choline [135

Cliquez ici pour aller à la section Références], with more lesions observed with PSMA and classification in the oligometastatic stage sometimes modified [135

Cliquez ici pour aller à la section Références].

In the proPSMA study, extra-pelvic lymph nodes were detected by PSMA-PET in 9% of the patients (compared to 4.6% with CT scan) and bone metastases in 10% of the cases, a figure generally similar to that of bone scintigraphy. On the other hand, in the same patient, it often revealed more bone lesions than scintigraphy [124

Cliquez ici pour aller à la section Références].

The initial therapeutic plan was modified, with a shift from a curative to a palliative approach in 7.9% of the cases with the conventional assessment compared to 13.5% of the cases with PSMA-PET. The clinical impact of these therapeutic changes was not evaluated. In particular, there is no mention of whether local treatment was withheld in the presence of distant lesions.

Staging summary (Table 19.)

 

Therapeutic methods

 

Watchful waiting

Watchful waiting (WW) consists of providing follow-up for patients with PCA and palliative treatment only for those who become symptomatic or metastatic. It is intended for patients with PCA that is initially localised and who have a limited life expectancy due to their associated pathologies. It should be distinguished from active surveillance.

In case of multiple pathologies, regardless of the grade of the localised tumour, the risk of dying from a cause other than PCA is much higher than the specific PCA mortality risk in 5 and 10 years, at any age [136

Cliquez ici pour aller à la section Références]. In the SPCAG4 trial, in a population of patients under 75 years of age with a life expectancy of more than 10 years managed by observation or radical prostatectomy, the benefit of prostatectomy in disease-specific survival was observed in patients over 65 years of age at the last update with a median follow-up of 23 years [137

Cliquez ici pour aller à la section Références]. In the PIVOT trial (367 patients who were monitored vs 364 who underwent surgery) the overall survival benefit associated with radical prostatectomy was only observed in the last update for patients with a median follow-up of 18.6 years [138

Cliquez ici pour aller à la section Références]. The expected benefit of local treatment for localised PCA is only envisaged after 10 years of survival and it is considered non-significant in patients with a limited life expectancy (Table 20.).

 

Active surveillance

 
Rationale

In contrast to watchful waiting, active surveillance (AS) is a curative treatment option that shifts the possible timing of treatment while remaining within the window of disease curability. The validity of this approach has been confirmed by several prospective series, some of which now have a long follow-up. The ProtecT group study [139

Cliquez ici pour aller à la section Références, 140

Cliquez ici pour aller à la section Références] is the only study that directly compared surgery, radiotherapy and active surveillance. From 1999 to 2009, 82,429 men had PSA testing as part of a screening program. Prostate cancer was diagnosed in 2,264 patients, and 1,643 patients agreed to be randomly assigned to either surgery, radiotherapy (combined with 3-6 months of HT) or AS. The characteristics of the population were as follows: mean age: 62 years; median PSA: 4.6 ng/ml; ISUP 1: 77%; T1c: 76%, with no difference between the three groups. It should be noted that more than 20% of the patients had an ISUP of 2 or 3 and 2% had an ISUP ≥ 4. There was no difference in disease-specific mortality or overall mortality in 10 years but a significant difference between AS and surgery/radiotherapy for the risk of clinical progression or metastases. The methods of AS were questionable in this trial. There was no difference between the three approaches in terms of overall quality of life, anxiety and depression. The 2020 update reported a disease-specific survival benefit of radical treatment over surveillance (specific mortality of 0.67-0.73% versus 1.85%), but with no significant difference (p = 0.08) [141

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 
Selection criteria

 
Clinical, biological and pathological criteria

The criteria for selecting patients eligible for active surveillance vary from study to study (Table 21.). They are based on clinical examination, total PSA, the ISUP grade and the tumour burden on the biopsies (number of positive biopsies, percentage of invasion per core). PSA density is also used, notably in the European PRIAS trial. The aim of these criteria is to best select the low-risk population without drastically restricting the number of eligible patients. At present, there is no prospective comparison of the different criteria. European recommendations consider as eligible for active surveillance very low-risk prostate cancers as defined by the Johns Hopkins Hospital criteria: PSA density < 10, ISUP 1, 1 to 2 positive biopsies with less than 50% invasion of the cores [142

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Nevertheless, the other (less restrictive) low-risk criteria are relevant because they have demonstrated oncological safety in large studies.

 
MRI

These criteria were evaluated before the era of pre-biopsy MRI. MRI and targeted biopsies should be performed systematically and the results taken into account before inclusion in active surveillance. MRI can improve the pathological evaluation of cancer, particularly when targeted biopsies are used, and it significantly limits the risk of initial prognostic misclassification. The inclusion of MRI and targeted biopsies improves the selection of low-risk patients without restricting the eligible population [143

Cliquez ici pour aller à la section Références, 144

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 
Biomarkers

Biomarkers (PCAA3, kallikreins and PHI) and genomic scores as selection tools do not yet have a place in current clinical practice despite their potential usefulness.

 
Reclassification biopsies

Some AS protocols call for immediate confirmatory biopsies, with a risk of reclassification in 20-30% of the cases. In the era of MRI, immediate confirmatory biopsies should not be systematic if there is adequate initial evaluation (pre-biopsy MRI followed by systematic and targeted biopsies in case of a positive MRI) and if the different criteria for low cancer risk are consistent.

 
Surveillance modalities

The modalities of active surveillance also vary from one series to another. They systematically include regular monitoring of the PSA (every 3 to 6 months, with calculation of the doubling time) and a DRE every 6 to 12 months. The place of MRI in the follow-up of these patients is being evaluated, and could prevent unnecessary biopsies [145

Cliquez ici pour aller à la section Références, 146

Cliquez ici pour aller à la section Références]. MRI should be repeated regularly. MRI progression criteria have been described with a specific Likert scale [147

Cliquez ici pour aller à la section Références]. A progression in the PIRADS score or tumour size (Likert 4) or stage (Likert 5) should justify control biopsies. Lesion stability or a normal MRI (Likert 1-3) could delay control biopsies if other criteria are stable.

The first control biopsies are scheduled at 12 months and must be preceded by an MRI. These biopsies are carried out in a systematic and targeted manner in case of a positive MRI. The frequency of subsequent biopsies should be adapted to the risk profile of each patient. After two years of follow-up, the ASIST study highlighted that targeted control biopsies on MRI lesions significantly reduced the risk of secondary progression and therefore, failure of active surveillance [148

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Saturation biopsies are not indicated [149

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 
Indication for deferred treatment

Worsening of any of the surveillance criteria should prompt consideration of active treatment (Table 21.). By consensus, the criterion for progression is a Gleason score of 4. Isolated increases in PSA or the volume of ISUP grade 1 cancers do not indicate automatic discontinuation of surveillance [150

Cliquez ici pour aller à la section Références].

The rates of secondary treatment differ according to the criteria used to define progression. For example, the Johns Hopkins University team showed that the rate of progression was 9 per 100 patients per year of follow-up when all biopsy parameters and the PSA doubling rate were considered as progression criteria, with only 4 per 100 patients per year of follow-up when only the occurrence of grade 4 was considered [151

Cliquez ici pour aller à la section Références]. The risk of cancer or metastases was evaluated at less than 1% with a median follow-up of 5 years [152

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 
Long-term oncological outcomes

Oncological outcomes (rate of deferred treatment, survival) from the major international series are indicated in Table 22.. The longest median follow-up was 6.4 years (Toronto series) with less than 3% progression to a metastatic disease. The likelihood of a patient remaining under surveillance in 5 years varied between 59% and 67% [153

Cliquez ici pour aller à la section Références, 154

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. The median period before deferred treatment was 1.2 to 3 years. The rate of progression on follow-up biopsies was approximately 25-35%, which is comparable to the unfavourable pathological criteria reported on the prostatectomy specimens of patients who finally underwent surgery [153

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. Comparative matching series suggested that there was no significant difference between specimens from radical prostatectomy performed at diagnosis and those performed after a period of monitoring [163

Cliquez ici pour aller à la section Références, 164

Cliquez ici pour aller à la section Références, 165

Cliquez ici pour aller à la section Références]. The impact of secondary chemoprevention has not been proven [166

Cliquez ici pour aller à la section Références, 167

Cliquez ici pour aller à la section Références]. A prospective randomised trial showed a benefit of daily dutasteride on the rate of biopsy reclassification in 3 years (hazard ratio: 0.62; CI: 0.43-0.89) [168

Cliquez ici pour aller à la section Références]. However, no difference in survival was reported and follow-up was short.

The recommendations for active surveillance are summarized in Table 23.. A summary of the AS protocol suggested by the CCAFU is presented in Figure 2..

 
Figure 2.
Figure 2. 

The active surveillance protocol suggested by the CCAFU.

 

 

Radical prostatectomy (RP) (Table 24.)

 
Rationale

RP is one of the reference treatments for localised PCA that provides the best long-term oncological guarantee. The objective of RP is the removal of the entire prostate and the seminal vesicles, and preserve the structures responsible for continence and erection [169

Cliquez ici pour aller à la section Références]. There is no threshold age for RP, but there is only an overall survival benefit if life expectancy is > 10 years [170

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Age is not an adequate basis for the decision concerning therapy and a global evaluation of co-morbidities by adapted validated scores is essential [170

Cliquez ici pour aller à la section Références, 171

Cliquez ici pour aller à la section Références].

In a randomised trial, RP was the only treatment that showed an improvement in overall survival and disease-specific survival in the treatment of localised PCA compared to conservative treatment [172

Cliquez ici pour aller à la section Références]. After follow-up of more than 20 years, RP reduced all causes of mortality (44% reduction in specific mortality), with the highest advantage noted in the < 65 age group and for subjects with intermediate D'Amico risks. With the updating of the PIVOT study with a median follow-up of more than 18 years, a benefit was also found in favour of surgery versus simple monitoring in terms of overall survival. Above all, this benefit was most pronounced in the sub-groups of young men (< 65 years) in good health (Charlson score = 0) and in the intermediate risk sub-group [138

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 
Indications

The indications are those for curative treatment of localised or locally advanced PCA. Radical prostatectomy can be considered for low-risk tumours, and is indicated for intermediate-risk tumours and can be offered for high-risk tumours with the possibility of a combination with multi-modality treatment [173

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 
Approaches

RP can be performed by open, retropubic (RRP) or the more traditional perineal route. Minimally invasive approaches have been developed: laparoscopy or robot-assisted laparoscopy (RAL). Despite a significant increase in RALRP vs. RRP in Europe and North America, the various analyses show no clear difference in oncological control and recovery of continence or erectile function. They only show an advantage related to blood transfusion and the length of hospital stay in case of minimally invasive surgery [174

Cliquez ici pour aller à la section Références, 175

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Of all the factors, the learning curve and the volume of surgery are the major determinants of improved oncological and functional outcomes [176

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 
Nerve preservation

It can be performed in most patients who wish to preserve erectile function in case of localised PCA [177

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Preservation is not recommended in cases of a high risk of capsular penetration (cT3 or cT2, all biopsies invaded on the same side, ISUP > 2). Through multiparametric MRI and preoperative nomograms, the risk of capsular penetration can be assessed and the surgical procedure adapted [178

Cliquez ici pour aller à la section Références, 179

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Determining the choice of surgical technique is improved by using a scale (stage 1 to 4) of the oncological risk of preservation based on preoperative data and imaging [180

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Neurovascular preservation is an independent factor in the recovery of erectile function.

 
Complications

Complications in RP are infrequent and have decreased with the changes in techniques. The use of different techniques has resulted in variations in the type and overall incidence of complications [181

Cliquez ici pour aller à la section Références]. The most common postoperative complications are erectile dysfunction, long-term incontinence [182

Cliquez ici pour aller à la section Références, 183

Cliquez ici pour aller à la section Références] and anejaculation. Systematic reviews report mean rates of continence at 12 months of 89-100% for patients treated with RALRP and 80-97% for patients treated with RRP. Recently, a non-randomised prospective series reported an incontinence rate of 20% vs 21%, and an erectile dysfunction rate of 75% vs 70% in RRP vs RALRP respectively in 1 year. A Phase III randomised monocentric study that compared RALRP and RRP also showed similar functional results with both techniques in 24 months [184

Cliquez ici pour aller à la section Références, 185

Cliquez ici pour aller à la section Références]. The other complications are predominantly perioperative bleeding, a risk of transfusion, anastomotic leaks, pelvic haematoma and lymphoceles. Intraoperative complications are rare and include rectal, ureteral and vascular wounds. In most cases, medical complications are infectious or thromboembolic [186

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 
Lymphadenectomy (Table 25.)

In PCA, lymphadenectomy includes bilateral excision of the ilio-obturator, internal iliac and external iliac lymph nodes up to the iliac bifurcation [187

Cliquez ici pour aller à la section Références]. This type of lymph node dissection improves the quality of lymph node assessment for intermediate and high-risk patients [188

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Lymphadenectomy is the best way of staging when it is performed extensively. No imaging examination provides this quality.

Concerning the indication, the risk of lymph node involvement can be calculated with predictive tools (Briganti, Gandaglia, MSKCC or Roach's formula). An estimated risk of involvement of more than 5% is an indication for extensive dissection [112

Cliquez ici pour aller à la section Références,189

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Frozen section examination is not recommended. The sentinel lymph node technique remains experimental and is not recommended. The therapeutic role of lymphadenectomy should be validated in prospective studies, but it provides information on lymph node status and therefore on prognosis [190

Cliquez ici pour aller à la section Références, 191

Cliquez ici pour aller à la section Références]. The rate of complications increases in case of extensive dissection (approximately 20%) with a higher proportion of lymphoceles in case of an extra-peritoneal approach [192

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 
Oncological outcomes

The results of the studies that are currently available find no influence of the approach on the oncological outcomes [193

Cliquez ici pour aller à la section Références, 194

Cliquez ici pour aller à la section Références]. The recent update of the PIVOT and SPCAGS-4 studies shows a benefit in overall, disease-specific and metastasis-free survival in favour of surgery versus simple monitoring. In the SPCAGS-4 study [137

Cliquez ici pour aller à la section Références], overall, disease-specific and metastasis-free survival rates were respectively 28.1%, 80.4% and 73.4% in the surgery group and 16.2%, 68.7% and 56.7% in the surveillance group. In the PIVOT study, there was a 12% decrease in the overall risk of death after surgery [138

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 

Radiotherapy (RT) (Table 26.)

 
Brachytherapy

A distinction is made between brachytherapy alone and external beam radiation therapy-brachytherapy combinations.

 
Interstitial brachytherapy alone

Two techniques are currently used:

Interstitial brachytherapy of the prostate consists of the permanent implantation of Iodine pellets, usually Iodine 125 in France (LDR brachytherapy).

High dose rate interstitial brachytherapy with Iridium 192 in monotherapy (HDR brachytherapy) consists of implanting needles in the prostate which are subsequently connected to a source projector.

Brachytherapy is a treatment option for prostate tumours with a low risk on the D'Amico scale, therefore biochemical control at 10 years is approximately 90% [195

Cliquez ici pour aller à la section Références]. A large body of data provides support for offering brachytherapy alone in cancers with a favourable intermediate prognosis (ISUP2) [196

Cliquez ici pour aller à la section Références, 197

Cliquez ici pour aller à la section Références, 198

Cliquez ici pour aller à la section Références]. The oncological outcomes are therefore equivalent to those obtained for tumours with a good prognosis [195

Cliquez ici pour aller à la section Références]. In a prospective phase II study, the biochemical control rate at 5 years was 97.3% [199

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Contraindications related to the technique are: prostate volume > 50-60 ml, the existence of a median lobe, a history of endoscopic prostate resection and pre-existing urinary disorders. Being young should not be a contraindication for brachytherapy as the results in patients less than 60 years of age are the same as those in older patients. Neoadjuvant androgen deprivation is not recommended.

Low dose rate interstitial brachytherapy exposes to immediate and delayed urinary complications. On the other hand, it appears to be one of the best radiotherapy techniques to preserve erectile function [200

Cliquez ici pour aller à la section Références].

HDR brachytherapy in monotherapy cannot be routinely offered due to the low number of patients included and the limited follow-up of these studies [201

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 
Brachytherapy in combination with external beam RT

One method that appears particularly effective for increasing the prostate dose is to administer a brachytherapy boost, either by permanent Iodine-125 implants or by high dose rate brachytherapy. This is of interest for patients with an unfavourable intermediate or high risk [202

Cliquez ici pour aller à la section Références, 203

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Three randomised trials compared external beam radiation therapy with or without brachytherapy booster [204

Cliquez ici pour aller à la section Références]. But two of those trials had an underdosed control arm. Only one randomised trial (ASCENDE-RT) shows that LDR brachytherapy boost improves biochemical control (86% vs 75%, p < 0.001), with no benefit in terms of metastasis-free survival compared to external beam radiation therapy [205

Cliquez ici pour aller à la section Références], and at the cost of increased urinary toxicity [206

Cliquez ici pour aller à la section Références]. For this indication, HDR brachytherapy appears to show similar results to LDR brachytherapy [207

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 
External beam radiation therapy (EBRT)

 
EBRT: technique

RT should be performed by a three-dimensional conformal technique and if possible, with intensity modulated radiation therapy (IMRT). Image-guided RT is required for dose increases above 74 Gy. IMRT makes it possible to reduce delayed toxicity compared to conventional RT at an equivalent dose and to increase the dose delivered to the tumour without significantly increasing toxicity. The terms and conditions of RT are established in the RECORAD procedures guide and in the Siriade delineation reference system, on the SFRO website (www.sfro.org/). Quality assurance plays a major role and requires the commitment of all professionals.

 
Dose escalation

The dose increase (74-80 Gy) achieved by photons, protons or brachytherapy was compared to a conventional dose (65-70 Gy) delivered by conventional fractionation (1.8-2 Gy/ fraction) in the framework of radiotherapy alone. Significant improvement in biochemical control, relapse-free survival, and disease-specific survival was reported, but without improvement in overall survival. The usefulness of increasing the dose has not been demonstrated for combinations with short or long-term HT, although there are indirect arguments in favour of combining both HT and RT at high doses [208

Cliquez ici pour aller à la section Références, 209

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 
Hypofractionation

Hypofractionation consists of delivering doses of more than 2 Gy per fraction, and makes it possible to reduce the number of sessions. A distinction is made between moderate hypofractionation (between 2.5 and 6 Gy/fraction) and extreme hypofractionation (Dose ≥ 6 Gy/fraction).

Moderate hypofractionation has been the subject of several phase III randomised trials to verify the superiority of this approach. The results were negative [210

Cliquez ici pour aller à la section Références, 211

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Équivalence trials [212

Cliquez ici pour aller à la section Références, 213

Cliquez ici pour aller à la section Références, 214

Cliquez ici pour aller à la section Références, 215

Cliquez ici pour aller à la section Références] have been published which show that hypofractionated treatments with doses of approximately 2.5 to 3.5 Gy per fraction allow equivalent biochemical control without any major increase in toxicity [216

Cliquez ici pour aller à la section Références, 217

Cliquez ici pour aller à la section Références]. It should be noted that rectal and urinary toxicity are more frequent, particularly in the RTOG 0415 study where intensity-modulated RT was not required [215

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Hypofractionation is a therapeutic option with a slightly higher risk of toxicity and therefore requires a strict technique that combines intensity modulation with daily control of prostate positioning (image-guided RT). The GETUG has published recommendations on dose constraints for susceptible organs, with the 60 Gy in 20 fractions regime being the most widely accepted [218

Cliquez ici pour aller à la section Références]. This hypofractionation has only been validated for low or intermediate risk cancers without lymph node irradiation.

Extreme hypofractionation (stereotactic RT) has been the subject of few comparative trials. Long-term tolerability, in particular urinary tolerability, appears satisfactory. These studies mainly involved patients in the favourable and intermediate groups. Only one randomised trial is published [219

Cliquez ici pour aller à la section Références]. It compared a dose of 78 Gy in 39 fractions to stereotactic radiotherapy (42.7 Gy in 7 fractions, 3 sessions per week), without associated androgen deprivation. Between 2005 and 2015, 1,054 patients were included, most from the intermediate group (89%). With a median follow-up of 5 years, there was no difference between the two groups regarding any of the endpoints (biochemical and/or clinical control: 84% in both groups). Initially designed as a superiority trial, it was later transformed into an equivalence trial, with a pre-specified 4% limit. The authors concluded that the two irradiation schemes are equivalent.

 
Irradiation volume

The initial volume includes the prostate. It is customary to also include the seminal vesicles (at least the first centimetre) for intermediate and high-risk groups. Irradiation of lymph node areas showed conflicting results with no benefit demonstrated in the two phase III trials that specifically evaluate their importance (GETUG P01; RTOG 94-13). The randomised trials that demonstrate the value of irradiation in high-risk or locally advanced tumours have all included lymph node irradiation.

 
Complications

Toxicity was rigorously evaluated in the recent randomised trials of hypofractionation that included a significant number of patients (> 500 patients per arm). In summary, grade 2 late urinary toxicity was noted in 9-20% of the cases and grade 3 in 1-3% of the cases. In terms of the digestive system, grade 2 late toxicity was reported in 7-12% of the cases and grade 3 in 1-3% of the cases. Evaluating grade 2 toxicities (diagrammatically, leading to minor disorders but requiring medication) remains difficult, which explains the wide ranges observed. An important parameter is function prior to irradiation. This is particularly true for urinary toxicity. Patients with lower urinary tract symptoms prior to irradiation are at a higher risk for urinary toxicity after irradiation [211

Cliquez ici pour aller à la section Références, 212

Cliquez ici pour aller à la section Références,219

Cliquez ici pour aller à la section Références, 220

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 
Contraindications

A history of pelvic irradiation, an active rectal inflammatory disease, and scleroderma are contraindications for external beam RT. Severe obstructive urinary symptoms increase the risk of bladder retention during RT and of subsequent complications. Prostate adenoma can be surgically treated before starting RT (agreement of experts). After surgical treatment, RT should be delayed for 6 to 8 weeks to reduce the risk of urinary complications including urethral stricture. Hip prosthesis (especially bilateral) is not a contraindication for RT but requires an adapted technique and dosimetry.

 
Adjuvant or salvage radiotherapy

The standard dose is 66 Gy. The irradiated volume usually includes the prostate capsule. Irradiation of lymph node chains can be discussed according to the initial tumour characteristics and the extent of the lymphadenectomy. The most frequent complications are urinary and digestive, but the incidence remains limited if the total dose prescribed is 66 Gy and if irradiation is not started until continence is stabilised (after 3 months). Five to 10% grade 3 complications are reported. An increase in the volume of irradiation probably increases the risk of late side effects, especially related to the digestive system. IMRT improves digestive and urinary dosimetric and clinical results.

 
Palliative radiotherapy

External beam RT has an important role in palliative care, particularly when there are symptomatic bone metastases. No difference in analgesic efficacy was found between single fraction RT (8 Gy in 1 fraction) and multifraction RT (30 Gy in 10 fractions), but significantly more repeat treatments in the single fraction arm. Single fraction radiotherapy should be chosen when there is no visible fracture or neurological compression.

 
Quality of life with reference treatments for localised PCA

By evaluating PROs (patient reported outcomes) [200

Cliquez ici pour aller à la section Références,221

Cliquez ici pour aller à la section Références], adverse effects can be analysed according to the stages of the disease and the treatments. At 6 months, radiotherapy (combined with androgen deprivation) affected sexual function, particularly erectile function, only slightly less than prostatectomy. Bowel and urinary disorders increased in the radiotherapy group, with good recovery in the following months. Most urinary, intestinal and sexual disorders were alleviated in 5 years. Prostatectomy was associated with a risk of urinary incontinence compared to other options for men with a favourable or unfavourable PCA risk.

 

HIFU

 
Indications

Considering the high technicity of HIFU, which prevents treatment of extraprostatic forms or those at significant risk of being so, and in the absence of consensus, treatment of high-risk or unfavourable intermediate-risk prostate cancers by this method is not recommended (Low level). The three major total treatment series that have been published show a higher failure rate according to the risk [222

Cliquez ici pour aller à la section Références, 223

Cliquez ici pour aller à la section Références, 224

Cliquez ici pour aller à la section Références].

In addition, cases concerning apex lesions are not to be considered because of the need to maintain a safety margin to avoid incontinence [225

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Prostate volume can be reduced by prior surgical reduction.

 
Technique

HIFU is a non-surgical therapy that has developed for 20 years for selected patients with localised PCA. Two mechanisms predominate in tissue damage, the thermal effect and cavitation. It is performed by endorectal ultrasound and currently includes preoperative MRI.

 
Oncological outcomes

The main series are indicated in Table 27..

A case-control study in 2015 compared HIFU and brachytherapy. Biochemical relapse-free survival was better in the brachytherapy arm, with no difference for metastasis-free, disease-specific and overall survival, but the follow-up remained limited (83 months) and the numbers were low (70 patients in each group) [228

Cliquez ici pour aller à la section Références]. A 2015 review of the literature on 4,000 patients found that biochemical relapse-free survival was worse in one year with HIFU than with radiotherapy, but this difference disappeared in 5 years. This literature review is particularly biased [229

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 
Morbidity

The risk of prostatic-rectal fistula is 0-3%. [222

Cliquez ici pour aller à la section Références, 223

Cliquez ici pour aller à la section Références, 224

Cliquez ici pour aller à la section Références, 226

Cliquez ici pour aller à la section Références, 227

Cliquez ici pour aller à la section Références] The rate of complication increases with the number of sessions. The rate of urinary incontinence varies from 1% to 25% depending on the series, according to the severity and the measurement tool. Lower urinary tract obstruction varies from 10% to 30%. For approximately 20-50% of the patients who had sexual intercourse without the assistance of drugs before treatment this function remains intact (Table 28.).

 

Cryotherapy

 
Indications

Cryotherapy is currently under evaluation and is envisaged as an alternative treatment to reference treatments for localised PCA. Patients who are potential candidates have prostates less than 40 ml in volume, a tumour at the localised stage, PSA less than 20 ng/ml and an ISUP grade ≤ 2 [231

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Cryotherapy is mainly offered in salvage radiotherapy.

 
Technique

The method is based on freezing (−40° ) the tissue, which results in protein denaturing, rupture of the cell membranes by ice crystals, and vascular micro-thromboses with apoptosis. Cryotherapy needles are introduced by perineal route under transrectal ultrasound guidance.

 
Oncological outcomes

In 2008, in a retrospective study of 370 patients with 14.9% at low risk, 37.7% at intermediate risk, and 47.4% at high risk, Cohen et al reported biochemical relapse-free survival in 10 years, according to the Phoenix criteria, of 80.6%, 74.2%, and 45.5% depending on the risk group. [232

Cliquez ici pour aller à la section Références]

In 2015, based on a retrospective study of the Cryo On-Line Database with 2,242 hormone-naive patients comprised of 21.1% at low risk, 36.7% at intermediate risk, and 42.2% at high risk, Elshafei et al showed a 5-year biochemical relapse-free survival (Phoenix) of 82.6%, 71.1%, and 57.8% respectively [233

Cliquez ici pour aller à la section Références]. In 2009, in a retrospective study based on the Cryo On-Line Database, Levy et al reported results from 2,427 patients. The failure rate (Phoenix) was 29.6%, 38% and 74.8%, respectively, according to the risk. [234

Cliquez ici pour aller à la section Références]

In Ramsay's literature review of almost 4,000 cryotherapies, the results on 1-year clinical relapse-free survival were poorer compared to radiotherapy or surgery [229

Cliquez ici pour aller à la section Références].

The development of this technique is essentially North American. The main studies are from a single registry and although the number of patients treated is up to several thousand, lack of follow-up and the type of studies mean that this treatment is not offered as an alternative but only when the recommended options are not possible. In a recent Cochrane review, the level of evidence remained too low in terms of both oncological and functional outcomes to change the current recommendations [235

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 
Morbidity

The rate of complications has decreased significantly with technical improvements. The rate of urinary incontinence varies from 1% to 8% depending on the severity and the measurement tool. Obstruction varies from 4% to 10%. The risk of sexual impotence is 30% to 100%. The risk of prostatic-rectal fistula is 0 to 1% [236

Cliquez ici pour aller à la section Références, 237

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 

Laser

 
Technique

There are two laser techniques: VTP (Vascular-targeted photodynamic therapy) which uses a photosensitizer (wavelength of 753 nm), and FLA (Focal Laser Ablation) with an interstitial LASER without photosensitizer (wavelength between 900 and 1,000 nm).

 
VTP LASER

 
Oncological outcomes

The literature review by Kleinclauss F et al [238

Cliquez ici pour aller à la section Références] which identifies approximately 400 patients treated in phase II-III, shows approximately 50-70% negative control biopsies and utilisation mainly in focal therapy.

 
Morbidity

The complications described are essentially an obstructive syndrome in approximately 30% of the cases, which is usually temporary, a 10% rate of acute urine retention, 16% erectile dysfunction and no prostatic-rectal fistula. An unfavourable opinion was issued by CNEDIMTS (the French Medical Device and Health Technology Evaluation Committee) in September 2019

CNEDIMTS5973_TOOKAD_03_septembre_2019_(5973)_avis.pdf

 
Focal Laser Ablation (FLA)

Very little data is available. A summary according to the DELPHI method confirms the feasibility, low toxicity and preferential use in focal therapy [239

Cliquez ici pour aller à la section Références]. It should only be performed in the context of clinical research.

 

Electroporation

 
Technique

Electroporation consists of sending an electric current through the prostate, which causes cell death without heat by opening membrane pores. This is performed by transperineal route under endorectal ultrasound guidance. [240

Cliquez ici pour aller à la section Références]

 
Oncological outcomes and morbidity

Some published series with very limited populations find a recurrence rate of 0-33%, approximately 0-10% incontinence and 0-20% erectile dysfunction. The technique is used in whole-gland treatment or preferably in focal therapy [241

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 

Radiofrequency and microwaves

 
Technique

Radiofrequency uses electromagnetic fields in the frequency range of the electromagnetic spectrum from 300 kHz to 300 MHz (below microwave frequency), a technique already used in the past in prostate adenoma or in ablative treatment of kidney cancer. Microwaves also act by radio waves and cause ablative heating of tissues.

 
Oncological outcomes and morbidity

There is not enough data to cite results.

 

Focal therapy (Table 29.)

 
Indications

Focal therapy is still a recent concept in the treatment of PCA. The data for sound endpoints are not yet adequately developed to establish recommendations except for protocols or clinical studies.

This concept is based on

 

the lethality of the index tumour [242, 243], although there is some debate [243],
the difficulties of inclusion and follow-up in active surveillance
the improvements in MRI quality
targeted biopsies with image fusion that improve localisation of the index tumour [244].

Eligibility criteria vary from one team to another and the evaluation criteria are not clearly defined. In the various trials in progress, life expectancy should be more than 10 years (without minimum age), the PSA that is usually used is less than 15, the ISUP is 1 or 2 and the TNM T1-T2, N0 and M0 [245

Cliquez ici pour aller à la section Références]. A consensus meeting highlights the essential role of MRI in patient selection [246

Cliquez ici pour aller à la section Références].

The number, size and location of lesions vary. The index lesion must be treated. The method chosen depends on the experience of the centre and the localisation of the index lesion. Some localisations at the apex, for example, seem to contraindicate certain methods (HIFU in particular). Patients who have already had focal therapy can be retreated [247

Cliquez ici pour aller à la section Références, 248

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Hemi-ablation is an interesting option [249

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 
Technique

The physical methods used are basically HIFU, cryotherapy and VTP laser (a randomised study). The other techniques are more anecdotal with respect to published results.

 
Oncological outcomes

The follow-up is insufficient and the evaluation criteria lack robustness. Three techniques should be examined:

HIFU:

 

One prospective study concerned 111 low- and intermediate-risk patients treated by hemi-ablation with HIFU [250]. The follow-up was 30.4 months. Apex lesions were an exclusion criterion. Control biopsies between 6 and 12 months were negative in 67% of the cases, positive in the untreated lobe in 19% of the cases, in the treated lobe 12% and in both lobes 2%. 12 salvage radical treatments (prostatectomy or radiotherapy) and 11 unilateral or whole-gland HIFU repeat treatments were performed.
The second concerns 625 patients (28% ISUP grade of 1, 55% ISUP 2, 14% ISUP 3 and 2% > ISUP 3 or 32% D'Amico high risk). Median follow-up was 56 months. Relapse-free survival (no local salvage treatment, no systemic treatment, no metastasis or cancer-related death) was 99%, 92%, and 88% at 1, 3, and 5 years, respectively. The results were poorer for the ISUP > 3 group. Of the patients who responded to the questionnaires, 98% did not wear protective undergarment. There was an obstructive syndrome in 9.6%, erectile dysfunction in 12.8% and 1 fistula [251, 252].

Cryotherapy:

The main publication is the one by Ward et al [253

Cliquez ici pour aller à la section Références] with 1,160 patients (75% low risk). Of the patients (14%) with follow-up biopsies, 26% had a relapse. 98.4% were without protective undergarment, 58.1% maintained erectile function and there was 1 fistula. The analysis of the literature shows significant heterogeneity among the basic retrospective series.

VTP Laser:

A randomised study of 413 patients compared VTP laser to active surveillance [254

Cliquez ici pour aller à la section Références]. The subjects included were at low and low intermediate risk and follow-up was 24 months. The rate of negative biopsies at 24 months was 49% vs 14% (AS) and progression was observed in 28% vs 58%, in favour of focal therapy. Radical treatment was required in 6% vs 29%.

Electroporation, radiofrequency, ablative laser, brachytherapy: the results reported concern small series and it is difficult to draw a conclusion.

Post-focal therapy surgery was feasible with morbidity comparable to patients who had undergone de novo surgery, but in this series 52% pT3a or b was noted [255

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Monitoring after focal therapy

Follow-up is based on biopsies, in the majority of cases at 6 and 12 months, PSA (difficult interpretation) and MRI [245

Cliquez ici pour aller à la section Références]. This could be offered very early (in a few days) according to some practitioners, and the changes observed depend on the type of focal therapy used beforehand [256

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Lack of long-term oncological findings and consensus on patient selection, treatment and monitoring methods make it impossible to classify focal therapy as a validated reference treatment. Patients should be informed of these notions and that focal therapy is not without morbidity.

Focal therapy should be considered as a technique that is under evaluation

 

Androgen deprivation therapy (ADT)

 
Objectives and modalities of ADT

The objective of ADT is to reduce the effects of androgens by three mechanisms: suppression of their secretion and suppression of their synthesis, both of which lead to castration (decrease in circulating androgens) and inhibition of the androgen receptor (which increases circulating androgens). The extent of androgen deprivation is assessed by measuring serum testosterone levels, which partially reflects tissue impregnation, in particular prostate tissue, with androgens. The limit of detection for testosterone when ADT was performed by orchidectomy was 50 ng/ml, whereas current techniques have established that the median value is 15 ng/ dl [268

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Based on expert advice, an optimal limit was set at 20 ng/ml [269

Cliquez ici pour aller à la section Références]. ADT is used in two distinct situations: first, as a curative measure in combination with radiotherapy for high-risk and locally advanced PCA, and second, as a palliative measure for PCA with lymph node or metastatic spread.

The methods available to achieve androgen deprivation are summarized in Table 30..

 
Prevention of the side effects of ADT

Regardless of the indication for ADT, the patient's quality of life is an essential criterion for performing ADT, particularly as a palliative means. The aim of supportive care is to improve or maintain the quality of life of patients. The goal is to prevent the side effects of ADT. In general, supportive care is beneficial to the quality of life of the patient and their caregivers [276

Cliquez ici pour aller à la section Références, 277

Cliquez ici pour aller à la section Références, 278

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The side effects of ADT are listed in Table 31., which details the diagnostic and therapeutic management modalities. The main characteristic of these side effects is their early occurrence (within 3 to 6 months) and the particular severity of sarcopenia which is at the maximum in the first 6 months of treatment. Both of these characteristics require specific assessment of each patient, and care should be based on the outcome of this assessment (Table 32.). The aim of the follow-up must be the oncological control of PCA, but also the preservation of the patient's quality of life (High level). Follow-up modalities for adapting supportive care are presented in Table 32..

 
New generation hormone-therapy (NGHT)

NGHTs have caused a significant change in practice by showing a high benefit in terms of overall survival, symptom improvement, quality of life and generally good clinical and biological tolerability. In any event, ADT must be maintained. The pre-prescription laboratory work up for NGHT should include PSA, serum testosterone, CBC, renal function tests (creatinine, FDG), blood electrolytes, LFTs with alkaline phosphatase, LDH, and serum albumin.

 
Abiraterone acetate

Abiraterone acetate (AA) acts as a selective inhibitor of androgen synthesis by irreversibly blocking CYP 17. It is prescribed at a dose of 1,000 mg per day in between meals in combination with prednisone (5 to 10 mg per day according to the indication). The main clinical side effects are HTN and peripheral oedema. It requires fortnightly monitoring of LFTs initially because of the risk of cytolysis (1%) in the first two months, and of the blood electrolytes because of the possibility of hypokalaemia.

 
Enzalutamide

Enzalutamide is the first agent in a new class of androgen receptor (AR) inhibitors with a novel mechanism of action. Once attached to the AR, it prevents its translocation and attachment to DNA. It also reduces the recruitment of transcriptional co-activators. Its affinity for ARs is superior to first generation antiandrogens. It is prescribed at a dose of 160 mg per day in a single dose between meals. The main side effect is asthenia. There is a < 1% risk of seizure.

 
Apalutamide

It is an antiandrogen with a structure similar to that of enzalutamide. It is prescribed at a dose of 240 mg per day. It causes skin rashes in 23% of the cases.

 
Darolutamide

It is prescribed at a dose of 200 mg × 2 per day. It does not cross the blood-brain barrier, so there is no risk of seizure.

 

Chemotherapy (Table 33.)

 

 

Bone-targeting drugs

When not specifically prevented, bone metastasis complications occur in one out of every two patients within 24 months of the diagnosis of mCRPC. These complications cause very significant alterations in quality of life.

 
Bisphosphonates

Bisphosphonates inhibit bone resorption related to osteoclast activity and have a clinical effect on skeletal complications and pain. Tolerability is usually good, apart from the risk of osteonecrosis of the jaw, which is rare.

Zoledronic acid (4 mg in a slow IV injection every 4 weeks) has been shown to be effective in preventing mCRPC bone metastases complications [288

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Zoledronic acid (slow IV injection every 3 to 4 weeks) has demonstrated efficacy only in mCRPC and not in the castration-sensitive phase [289

Cliquez ici pour aller à la section Références]. There is renal toxicity related to the diathesis (diabetes), dehydration, and the duration of infusion. The dose should be adjusted according to age and creatinine clearance (to be monitored).

 
Anti-RANKL antibodies

Denosumab (anti-RANKL antibody) has shown superior efficacy to zoledronate in preventing bone problems in mCRPC [290

Cliquez ici pour aller à la section Références]. It is injected subcutaneously and presents no renal toxicity. The risk of osteonecrosis of the jaw is comparable to that of zoledronic acid. It can lead to hypocalcaemia, which requires bone and calcium monitoring.

 
Precautions for the use of bisphosphonates and anti-RANKL antibodies

Denosumab and zoledronic acid require an initial dental check-up because of the risk of osteonecrosis of the jaw. Tooth extractions, corticosteroid therapy, and the length of exposure to treatment contribute to this complication. Prevention is based on a check-up with panoramic dental x-rays, prior dental extractions and strict dental hygiene.

The risk is approximately 1% for two years of treatment (recommended duration). It increases with the duration of exposure and reaches 4% for 40 months in the study on bone metastasis prevention.

As is the case for zoledronic acid, it is recommended that denosumab be prescribed for 24 months when metastatic bone CRPC has been diagnosed. Reliable data for longer periods are not available, but this is not a maximum duration of use. The risk-benefit ratio should be assessed for each patient.

Denosumab and zoledronic acid require an initial dental check-up (risk of osteonecrosis of the jaw). The risk is approximately 1% for two years of treatment (recommended duration). It increases to 4% for 40 months in the study on bone metastasis prevention.

 
Radium 223 dichloride

Radium 223 dichloride (223RACl2 or Xofigo®) is an element very close to calcium that binds preferentially to bone. It is an alpha emitter with a half-life of 11.4 days. Alpha particles have a high linear energy transfer and induce significant damage to tumour DNA. On the other hand, they have a very short range in matter (50 μm). Therefore, their bone marrow toxicity is very low. A randomised study on castration-resistant prostate cancer (AlsymPCaa) compared 223RACl2 with the best supportive care. A benefit in overall survival was noted (median survival: 14 vs 11.2 months) [291

Cliquez ici pour aller à la section Références, 292

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. Side effects are very limited, especially haematological (thrombocytopenia: 4%). If the product becomes available in France, it could be offered for mCRPC before or after docetaxel.

 
Internal radiotherapy vectorised by PSMA ligands and the theranostic approach

PSMA (Prostate Specific Membrane Antigen) ligands can be combined with a β- or α-emitting isotope and have a therapeutic effect in that case, as these particles are highly energetic and have a short mean range in biological tissue. The combined use of a therapeutic PSMA ligand and the same ligand for diagnostic purposes constitutes a theranostic approach, with PET imaging to identify and quantify the presence of the target, monitor the progression over time and adapt the dose if necessary (personalized dosimetry).

The most widely used isotope for therapeutic applications is Lutetium-177 (177Lu, β-emitter). The second most commonly used isotope is Actinium-225 (225Ac, α-emitter) [294

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The treatment modalities consist of slow intravenous injection of the radiopharmaceutical agent. The number of treatment cycles is 3 or 4, at 6 to 8-week intervals [295

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The main side effects are grade 3-4 haematotoxicity (particularly thrombocytopenia) in 10 to 13% of the cases and grade 1-2 xerostomia in up to 85% of the cases [297

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Cliquez ici pour aller à la section Références] with 177Lu-PSMA. With 225Ac-PSMA, haematological side effects are less frequent [299

Cliquez ici pour aller à la section Références].

Most studies on the clinical impact of 177Lu-PSMA have involved patients with progressive metastatic castration-resistant cancer (mCRPC) who have received at least one prior treatment. The studies report therapeutic efficacy with a biochemical response rate (PSA decrease by at least 50%) of 40% and 57% respectively [297

Cliquez ici pour aller à la section Références, 298

Cliquez ici pour aller à la section Références,300

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 

Immunotherapy

 
Vaccination (sipuleucel-T)

Sipuleucel-T is an active immune therapy that consists of infusing peripheral blood mononuclear cells, activated in vitro by a fusion protein (PA2024). Three samples of circulating blood cells are harvested from the patient to recover immune cells, particularly antigen presenting cells (APCAs). These cells are cultured in vitro and activated by the protein PA2024, then reinjected 3 days after the last sampling. In a randomised, placebo-controlled study [301

Cliquez ici pour aller à la section Références] which included 512 patients with mCRPC, this resulted in a significant increase in survival time (4.1 months) in both chemotherapy- and non-chemotherapy-treated patients. These were mostly patients with an ISUP grade ≤ 2 and predominant bone disease, which are forms with a rather good prognosis. This treatment is not currently available in Europe.

 
Anti-CTLA4 antibody

Ipilimumab (anti-CTLA4 antibody) was evaluated in a Phase III study [302

Cliquez ici pour aller à la section Références] in 799 patients with mCRPC after 8 Gy of bone irradiation to stimulate the immune response. There was an insignificant improvement in overall survival.

 
Anti-PD1 antibody

Many phase III trials are under way to evaluate anti-PD1 antibody in combination with a new generation hormone therapy (enzalutamide), docetaxel or olaparib.

 

PARP Inhibitors

PARP (poly(ADP) ribose polymerase) is a family of nuclear proteins involved in the repair of single-strand DNA breaks. Cancers with deficits in the homologous recombination involved in the repair of DNA double-strand breaks are highly sensitive to PARP inhibitors. PARP inhibitors are used in patients with BRCA1 and BRCA2 germline mutations and metastatic ovarian or breast cancer. The leading PARP inhibitor is olaparib [14

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Other PARP inhibitors are being developed (niraparib, talazoparib, rucaparib, etc.). They are taken orally. They are responsible for haematological and gastrointestinal side effects (nausea, diarrhoea).

 

Therapeutic indications

 

Localised low-risk PCA (Table 34.)

Management takes into account associated multiple pathologies that influence the probability of survival, the information given to the patient, and their preferences. This information includes presenting the benefits and risks of each treatment. It takes into account the age at diagnosis (INSEE data in 2020: life expectancy of 79.7 years for men), functional disorders, competing morbidity factors, various contraindications and patient preferences. Low-risk progressive cancers are usually managed with active surveillance or curative treatment (radical prostatectomy, external beam radiation therapy or interstitial brachytherapy) with the same long-term oncological outcomes [140

Cliquez ici pour aller à la section Références]. HIFU and cryotherapy are currently being evaluated, particularly in the context of focal therapies.

 

Localised intermediate-risk PCA (Table 35.)

The intermediate risk group is a heterogeneous group with very different prognoses. Patients in the intermediate group with a single intermediate risk factor, ISUP 2 and less than 50% positive biopsies were shown to have an excellent prognosis whether treated by surgery or radiotherapy [105

Cliquez ici pour aller à la section Références]. The prognosis for patients with a favourable intermediate risk is close to the prognosis for a low risk, while those with an unfavourable risk have a prognosis close to the prognosis for a high risk [303

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 
Active surveillance

Major AS series have a limited number of patients with intermediate-risk PCA [304

Cliquez ici pour aller à la section Références]. In the main series, the risk of metastasis in this group compared to patients with a good prognosis was 3 times higher [305

Cliquez ici pour aller à la section Références]. In the ProtecT trial, more than 20% of the patients were at intermediate or high risk [141

Cliquez ici pour aller à la section Références]. While no difference was observed in the 10-year disease-specific survival, there was an increase in the risk of clinical progression or metastasis in the surveillance group. AS in the intermediate-risk patient group should be limited to patients who are selected and informed of the long-term risks. Among the selection criteria, the majority of the consensus groups agreed on a low percentage of grade 4 (< 10%), a limited number of positive biopsies, and a PSA < 10 ng/ml. MRI data also guide decisions concerning therapy, although strict selection and monitoring criteria cannot be defined at present [150

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HIFU, cryotherapy and focal therapy

Studies on HIFU, cryotherapy and focal therapy in intermediate-risk PCA, regardless of the energy used, are observational studies with limited follow-up. No conclusion on long-term oncological efficacy can be based on these studies. Therefore, these techniques can only be offered to patients who are not eligible for surgery or radiotherapy, or in the framework of a study.

 
Surgical treatment

Radical prostatectomy is one of the reference treatments for localised intermediate risk PCA, according to the D'Amico classification and the CAPRA score [306

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Randomised trials show a significant reduction in overall mortality and disease-specific mortality in the RP vs the surveillance group. In the SPCAGS-4 study [137

Cliquez ici pour aller à la section Références] with a 29-year follow-up, the risk of death from PCA was 19.6% after prostatectomy and 31.3% in case of watchful waiting. The main risk factors for disease-specific death were positive margins, extracapsular spread and most of all an ISUP grade ≥ 3. The rates for overall, disease-specific and metastasis-free survival were 28.1%, 80.4% and 73.4% respectively. In the PIVOT study, a 12% decrease in the overall risk of death was noted [138

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In terms of surgical technique, NVB preservation can be achieved depending on preoperative erectile function, in the absence of capsular penetration on the MRI.

The risk of lymph node involvement varies from 4 to 20% in this group [112

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Extensive lymphadenectomy should be performed in case of a risk of positivity > 5% by nomogram evaluation [307

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Less invasive approaches could be suggested for intermediate-risk patients [105

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Radiotherapy

RT is one of the reference treatments for prostate cancer patients in the intermediate group. The PROTECT trial, with more than 20% of the patients presenting an intermediate stage on diagnosis, confirms the equivalence between surgery and irradiation at 10 years in terms of disease-specific survival.

A short-term (6 months) ADT combined with prostate irradiation of 70 Gy improves the overall survival of patients in the intermediate group compared to the conventional 70 Gy dose radiotherapy alone.

In the Boston randomised trial [308

Cliquez ici pour aller à la section Références], overall survival at 5 years was significantly better with the RT-HT combination (88% vs 78%; p = 0.04). This benefit was noted only in patients without associated moderate or severe multiple pathologies.

The RTOG 94-08 study [309

Cliquez ici pour aller à la section Références] showed an overall survival benefit at 10 years for the combination treatment (62% vs. 57%; p = 0.03), with disease-specific mortality rates at 10 years of 8% and 4% respectively. The benefit was basically pronounced in intermediate-risk patients with an improvement in overall survival at 10 years (from 54% to 61%) and a reduction in disease-specific mortality (from 10% to 3%, p < 0.01).

The EORTC 22991 study [208

Cliquez ici pour aller à la section Références] included 819 patients who benefited from either RT alone (70, 74 or 78 Gy) or RT combined with 6 months of HT. There was a benefit in clinical relapse-free survival and a significant reduction in the occurrence of metastases, but no benefit for overall survival. The higher the radiation dose, the greater was the benefit of this HT.

GETUG 14 is a prospective dose escalation trial that randomised 375 patients with an intermediate prognosis into two arms: a neoadjuvant ADT (2 months) + prostate irradiation (2 months) arm and a prostate irradiation arm. The irradiation dose was 80 Gy. Preliminary results with a median follow-up of 37 months confirmed the value of a short-term ADT with a significant benefit for biological and clinical relapse-free survival at 5 years. [310

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It is important to differentiate the two subgroups already described within the intermediate risk group: unfavourable intermediate risk patients could benefit from combined ADT while favourable intermediate risk patients could be treated with RT alone with a minimum dose of 76 Gy. The benefit of the dose increase appears useful even in case of ADT [208

Cliquez ici pour aller à la section Références]. The indication for this ADT should take into account the associated cardiovascular co-morbidities.

A combination of external beam radiotherapy and brachytherapy could be superior to external beam radiotherapy alone [205

Cliquez ici pour aller à la section Références]. This should be confirmed by further prospective trials. Low dose rate brachytherapy alone can be offered to patients in the intermediate group if they have only one poor prognostic factor: PSA ≤ 15 ng/ml or ISUP < 3. In that case, it is essential to have a good quality MRI that shows no extraprostatic extension.

 

Localised high-risk PCA (Table 36.)

The group with high-risk tumours is heterogeneous. Based on the number of unfavourable factors (PSA > 20 ng/ml; clinical stage T3-T4; ISUP ≥ 4), disease-specific survival after surgery and RT varies from 80 to 95% [311

Cliquez ici pour aller à la section Références, 312

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 
RT and long-term ADT

If the local treatment is RT, it is imperative to combine it with an ADT for locally advanced tumours (T3-T4). Hormone therapy with radiotherapy is superior to RT alone for local control, biochemical control, the development of metastases and overall survival at 10 years - EORTC: 40 vs 58% (p = 0.0004); RTOG 85-31: 38 vs 47% (p = 0.0043) [313

Cliquez ici pour aller à la section Références, 314

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Hormone therapy with radiotherapy is superior to HT alone in biochemical control, metastasis-free survival and overall survival [315

Cliquez ici pour aller à la section Références, 316

Cliquez ici pour aller à la section Références]. A local treatment must be added to optimize the management of these locally advanced tumours without distant metastases.

Long-term ADT (2 or 3 years) is superior to short-term ADT (4 or 6 months) for biochemical relapse-free survival, clinical relapse-free survival, and metastasis-free survival. A benefit in overall survival was observed for the subgroup of patients with an ISUP grade ≥ 4 in the RTOG study. For patients in the high-risk group, long-term ADT (2 years) improves metastasis-free survival and overall survival compared to 4 months of ADT even with radiation doses ≥ 76 Gy [209

Cliquez ici pour aller à la section Références,317

Cliquez ici pour aller à la section Références].

One trial [318

Cliquez ici pour aller à la section Références] compared 18 months of use versus 36 months and found no significant difference for any of the endpoints assessed. However, this was a superiority trial and not an equivalence trial. It has not yet been demonstrated that 18 months of use is equivalent to 3 years of use. For patients with a single high-risk factor or with associated multiple pathologies (especially cardiovascular related), ADT can be discontinued at 18 months. Eighteen months is the minimum duration to be considered in high-risk forms.

In the randomised trials, pelvic irradiation was routine with a dose of 70 Gy delivered to the prostate, but the actual benefit of pelvic irradiation remains debatable.

 
Surgical treatment

RP can be performed in selected patients with high-risk prostate cancer who are at a negative stage. In case of unfavourable pathological factors, it should be considered as part of a multimodality treatment. The patient should be informed of this possibility preoperatively.

The presentation of high-risk tumours has changed. Currently, the majority of patients are at high risk due to a high ISUP grade or extraprostatic extension on MRI, rather than a PSA value ≥ 20 ng/ml or the clinical stage (cT3). High-risk tumours account for 20-25% of the newly diagnosed PCAs depending on the definition used. Oncological findings of RP for high-risk diseases are heterogeneous and difficult to interpret because of the multiple definitions used and variable combinations with adjuvant or salvage therapy. The pT2 rate is high (35-44%) in recent series. Disease-specific survival at 10 years varies from 85 to 98%. There are no randomised studies that compare RP with radiotherapy and radiotherapy + hormonal therapy. Several comparative retrospective series and a meta-analysis have suggested that RP might be equivalent to radiotherapy + hormonal therapy, and would provide a disease-specific survival benefit compared to radiotherapy [193

Cliquez ici pour aller à la section Références,319

Cliquez ici pour aller à la section Références, 320

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Conversely, an equivalence and even superiority of the RT/brachytherapy/hormonal therapy combination over surgery has been demonstrated in other more recent series [202

Cliquez ici pour aller à la section Références, 203

Cliquez ici pour aller à la section Références]. But these studies are burdened by many biases, so no conclusions can be drawn. A randomised trial (SGPCA-15) is under way.

Technically, extensive lymphadenectomy and comprehensive ablation of the prostate should be performed. The objective of surgery is an excision within healthy margins.

 
The place of chemotherapy

It has been mainly evaluated in combination with radiotherapy + hormonal therapy.

 

The GETUG12 trial [321] compared a long-term (3-year) ADT alone or in combination with 4 cycles of docetaxel/ estramustine. Patients could undergo surgery, but only 5% of the patients had a radical prostatectomy. With 8 years of follow-up, biochemical relapse-free survival was better in the chemotherapy group (62 vs 50%, p = 0.017) but no benefit for metastasis-free survival or overall survival was indicated.
The STAMPEDE trial [289] is a randomised, multi-arm, multi-stage trial that included metastatic patients who were also at high-risk. At least two of the following characteristics were required: cT3-T4, ISUP grade ≥ 4 and PSA ≥ 40 ng/ml. In the adjuvant docetaxel arm, in the non-metastatic subgroup (1,145 patients, of whom 62% received radiation), chemotherapy improved biochemical relapse-free survival (HR: 0.6; p = 0.0002), without improving the other parameters.
The NRG/RTOG0521 trial [322] evaluated an adjunctive treatment with docetaxel in combination with long-term ADT (2 years) and irradiation (72.0 to 75.6 Gy). In 563 high-risk patients, docetaxel improved overall survival (at 6 years, 86.0% vs 80.6%; with a unilateral log-rank test, p = 0.034). However, there were more intercurrent deaths in the arm without docetaxel (36 vs. 21) with no benefit for disease-specific survival. Biochemical relapse-free survival was similar in both arms, and there was a slight improvement in the rate of metastases at 6 years (14% vs. 9.1%; p = 0.044), which suggests a simple delay in the onset of metastasis. A definitive conclusion cannot be drawn on the usefulness of adjuvant docetaxel based on these various methodological considerations.

Chemotherapy seems to improve biochemical relapse-free survival in high-risk forms without impact on other parameters for the moment. Therefore, it is not routinely indicated.

 
Isolated ADT

ADT alone is inferior to radiotherapy + hormonal therapy on biological control, metastasis-free survival and overall survival in patients without associated severe multiple pathology [315

Cliquez ici pour aller à la section Références,323

Cliquez ici pour aller à la section Références, 324

Cliquez ici pour aller à la section Références].

HT as monotherapy should only be offered as a last resort in patients with severe multiple pathology (level of evidence 2) who are not eligible for radiotherapy.

 
cN1

Up until now, the treatment of cN1 patients considered to be metastatic has been ADT.

Several recent series have shown the benefit of local treatment in this situation [325

Cliquez ici pour aller à la section Références]: RP or RP+ADT [326

Cliquez ici pour aller à la section Références] and RT+ADT [327

Cliquez ici pour aller à la section Références]. This benefit of adding local treatment has been evaluated in various retrospective studies, summarized in a systematic review [325

Cliquez ici pour aller à la section Références]. These studies show a benefit of combining an ADT with a local treatment (RT or RP) in overall survival and in disease-specific survival with the HR ranging from 0.30 to 0.70 depending on the studies. This is particularly the case in the STAMPEDE study [327

Cliquez ici pour aller à la section Références]. For non-metastatic patients, including cN1 and M0 patients, it was left to the clinician to decide whether or not to offer prostate irradiation with or without pelvic irradiation. The two groups were comparable. Relapse-free survival at 2 years was 89% in the irradiated group versus 64% without irradiation (HR: 0.35, IC: 0.19-0.65). This is a retrospective analysis, but in a prospective study. The benefit of RP in cN1 patients was then evaluated in another retrospective study that confirmed the survival benefit for patients who had undergone surgery [328

Cliquez ici pour aller à la section Références]. The type of local treatment (RP versus RT) did not appear to influence oncological outcomes.

Based on these studies, local treatment is recommended in patients with cN1 disease at the time of diagnosis. This is particularly the case if lymph node involvement is only detected on the PET scan. If lymph node involvement is suspected during surgery, RP should be continued. Extensive lymphadenectomy remains the reference treatment in this situation.

Systemic treatment intensification has not been specifically evaluated in the cN1 patient population. The STAMPEDE study evaluated the addition of docetaxel and abiraterone, but in a non-metastatic sub-population, including both cN0 and cN1 patients [289

Cliquez ici pour aller à la section Références,329

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Abiraterone acetate was associated with non-significant improvement in overall survival in these cN0/1M0 patients with survival data that are still preliminary. Adding docetaxel and/or zoledronic acid provided no overall survival benefit in these non-metastatic patients treated with ADT.

Recommendations

Local treatment by surgery or radiotherapy + hormonal therapy is indicated in case of cN1M0 cancer. Augmentation of systemic treatment with chemotherapy or NGHT is not indicated for cN1M0 cancer.

 

Follow-up, adjuvant and salvage treatments after local treatment

 
Monitoring modalities, definition and assessment of biochemical relapse (BR) after local treatment

 
Monitoring modalities after local treatment

Monitoring after local treatment is intended to verify the absence of relapse and to assess the tolerability of treatment. In the event of a relapse, it makes it possible to discuss the merits of a second line of treatment.

PSA and DRE are the first-line tests. An initial total PSA test is recommended within 3 months after the procedure. If PSA undetectable, subsequent checks are recommended every 6 months for 3 to 5 years, then every year [330

Cliquez ici pour aller à la section Références]. After RP, PSA becomes undetectable in 6 weeks since the half-life is 3.15 days [331

Cliquez ici pour aller à la section Références].

There is no indication for systematic imaging after RP or RT, unless there is a biochemical or clinical relapse after local treatment.

 
Definition of biochemical failure after local treatment (Table 37.)

Biochemical failure is defined either by relapse (BCR) or by the persistence of a detectable PSA after the procedure.

 
Staging when BCR occurs after local treatment (Table 38.)

Time to relapse and PSADT after local treatment are predictive of the relapse site (local or metastatic) and prognostic of survival and response to complementary therapies. A PSADT < 10 months is correlated to a high risk of metastatic relapse and mortality in 10 years [333

Cliquez ici pour aller à la section Références]. The post-PT anatomical, pathological and biological characteristics in favour of local recurrence are: an ISUP grade < 3, PSA elevation after > 12 months, and PSADT > 10 months. In the other cases, metastatic relapse is the most likely type of relapse.

After surgery, PET/CT (18F-Choline or 68Ga-PSMA) is the reference examination. However, it is not essential in case of low PSA with low velocity if salvage radiotherapy is considered. The place of pelvic MRI in this indication is not validated.

After radiotherapy, prostate MRI is the reference examination for the detection of local recurrence if the patient is a candidate for salvage therapy. For this indication PI-RADS is not applicable, a suspicion score (LIKERT 1 to 5) must be given in case of a suspicious lesion in order to adapt the biopsy protocol (Standard ± targeted biopsies). [334

Cliquez ici pour aller à la section Références] PET (18F-Choline or 68Ga-PSMA) is the gold standard for the detection of lymph node and metastatic relapse.

PET (18F-Choline or 68Ga-PSMA)

The trial (NCT021311649) compared the performances of MRI, choline PET and PSMA-PET in biochemical relapse after RP in patients with a negative CT and scintigraphy and who were candidates for salvage RT [335

Cliquez ici pour aller à la section Références, 336

Cliquez ici pour aller à la section Références]. The detection rate of pelvic relapse was 28% for pelvic MRI, 32% for choline PET and 42% for PSMA-PET. Pelvic MRI and PSMA-PET were better for viewing relapse in the capsule (21.5% and 19% respectively) versus choline PET (13%) (p non-significant). Extracapsular pelvic sites were better detected by choline PET (19%) or PSMA-PET (32%) than by MRI (8%) p < 0.004). Choline PET altered management for 46% of the patients, while MRI altered management for 24%, and PSMA-PET led to 23% more changes than choline PET. The response rate to radiation therapy of the capsule was higher in patients with negative images or only one positive site in the capsule compared to patients with pelvic sites outside the capsule: 70% versus 50% on MRI (p = 0.45), 73% versus 33% on PET-choline (P < 0.02) and 88% versus 14% on PSMA-TEP (P < 0.005). Therefore, choline- or PSMA-PET, which has a high detection rate of relapse sites outside the capsule, has a greater influence on the management and response to radiotherapy of the capsule.

Choline PET/CT should be reserved for BCR with PSA > 1 ng/ml [337

Cliquez ici pour aller à la section Références]. In case of PSA < 2 ng/ml, a short PSA doubling time improves the sensitivity of Choline PET/CT.

The meta-analyses by Evangelista et al [122

Cliquez ici pour aller à la section Références] and Tan et al [338

Cliquez ici pour aller à la section Références] show the high performance of PSMA ligands in detecting biochemical relapse according to PSA levels. They detect the site of relapse in approximately 50% of the cases when the PSA level is < 0.5 ng/ml, while Choline PET/CT detects these sites in ≤ 20% of the cases and this rate reaches 94% in PSMA-PET when the PSA is ≤ 2 ng/ml.

18F-Fuciclovine is a recent radiotracer approved by the FDA which has also obtained a French MA in biochemical relapse. This radiotracer has shown no superiority over the PSMA [339

Cliquez ici pour aller à la section Références].

In the NCT02899312 trial an interim analysis was carried out on the performance of a fluorine-labelled PSMA radioligand, 18F-DCFPyl-PSMA. It confirmed the safety of this ligand and the high rate of detection of relapse sites (60% if PSA < 0.5 ng/ml and 78% if PSA < 1 ng/ml) responsible for a change in the intention-to-treat in 2/3 patients [340

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 
Adjuvant treatments after RP (Table 39.)

 
RT

The randomised prospective trials SWOG 8794 [341

Cliquez ici pour aller à la section Références], EORTC 22911 [342

Cliquez ici pour aller à la section Références] and ARO 96-02 - AP 09/95 [343

Cliquez ici pour aller à la section Références] evaluated the utility of adjuvant RT in RP and concluded that it has an efficacy in pT3 or pTxR1 tumours that provides a benefit of approximately 20% in biochemical progression-free survival. Only SWOG 8794 showed an improvement at 15 years in metastasis-free survival (46% vs 38%) and overall survival (47% vs 37%) for pT3N0M0 tumours [341

Cliquez ici pour aller à la section Références]. This trial included a significant number (53%) of patients with detectable PSA after surgery. Adjuvant RT was well tolerated and was accompanied by grade 3-4 urinary toxicity in less than 3.5% of the cases, especially since continence was recovered (expert agreement). The control arm of these trials without radiotherapy was left free. It is unknown whether salvage radiotherapy was performed early or even at all. Therefore, the place of immediate adjuvant RT compared to early salvage radiotherapy in case of biochemical relapse remains to be defined.

Three recent trials have compared adjuvant RT (PSA undetectable after PT) to salvage RT in case of biochemical relapse: the English trial RADICALS-RT, the French trial GETUG-AFU 17 and the Australian trial RAVES.

The RADICALS-RT trial included 1,396 patients at high risk for relapse (positive margins: 67% or pT3: 77% or ISUP 3-5: 93%). BCR was defined by a PSA level ≥ 0.1 ng/ml. In the GETUG-AFU 17 trial, most of the 424 patients were pT3 R1. Finally, of the 333 patients included in the RAVES study, 67% had positive margins, 77% pT3 and 95% ISUP grade ≥ 2.

A meta-analysis of individual data from these three trials was conducted (ARTISTICS) [344

Cliquez ici pour aller à la section Références], which provided a high level of evidence due to the number of patients included.

It showed no benefit from adjuvant radiotherapy, and even a superior result for salvage RT (OR 1.12). In these trials, nearly 60% of the patients could be spared adjuvant RT. The complication rate was much lower in the salvage RT arm (not performed in many patients).

In conclusion, there is no longer any indication for adjuvant radiotherapy. But patients at high risk for biochemical relapse after surgery should be monitored very regularly. Early salvage radiotherapy should be offered as soon as BCR occurs (PSA ≥ 0.1 ng/ml in the RADICALS-RT trial).

 
ADT

Neoadjuvant ADT is not recommended. A meta-analysis showed no improvement in overall or disease-specific survival, even though the rate of positive surgical margins and capsular penetration was lower [345

Cliquez ici pour aller à la section Références]. In the absence of lymph node involvement, no studies have shown the benefit of adjuvant ADT.

 
pN1

Only one landmark study demonstrated a statistically significant improvement in overall and disease-specific survival with adjuvant HT in patients with lymph node involvement [346

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Some recent retrospective data show an excellent prognosis for patients with only one or two involved lymph nodes during extensive lymphadenectomy [347

Cliquez ici pour aller à la section Références, 348

Cliquez ici pour aller à la section Références]. They could simply be monitored without the need for adjuvant HT.

For pN1 patients, adjuvant RT in combination with ADT is still under discussion. A large retrospective study [349

Cliquez ici pour aller à la section Références] of 1,107 patients with extensive lymphadenectomy showed a decrease in disease-specific mortality with adjuvant RT for two subgroups: patients with 1 or 2 positive lymph nodes, an ISUP grade ≥ 2 and pT3 or R1, and those with 3-4 positive lymph nodes. The results of a meta-analysis showed that a combination of HT with adjuvant RT improves overall survival (HR 0.74) and disease-specific survival significantly (HR 0.40) [350

Cliquez ici pour aller à la section Références]. The identification of risk factors for progression may help to stratify risks and individualize treatment for this heterogeneous group of patients and warrants further research in randomised prospective studies.

 
PSA detectable after RP

PSA should be undetectable 6 weeks after RP. PSA that is detectable after surgery is rare (approximately 5% of the cases) [351

Cliquez ici pour aller à la section Références, 352

Cliquez ici pour aller à la section Références, 353

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Rarely, and only in case low PSA persists without progression, this detectability can be interpreted as the persistence of healthy prostate tissue [354

Cliquez ici pour aller à la section Références]. In the majority of cases, this detectability is indicative of residual disease that is either distant or local. The rate of progression in patients, regardless of the treatment for relapse that is implemented, exceeds 70%. The decision concerning the type of salvage treatment should be made on the basis of pathological parameters (lymph node status, margins, ISUP grade, pT stage), postoperative biological parameters (immediate postoperative PSA rate and velocity), and metabolic imaging results [355

Cliquez ici pour aller à la section Références]. In light of the SWOG 8794 trial in which the majority of patients had detectable PSA, additional radiotherapy should be considered. The AFU-GETUG 22 phase II study will help in the decision of whether it is worthwhile to add a hormonal therapy to radiotherapy in the event of PSA that is detectable after RP.

 
Treatment of BCR after RP (Table 40.)

The prognosis for BCR after surgery appears to be very heterogeneous. Some patients will never progress to a spread of the disease and others will rapidly develop metastases. The main prognostic factors are the PSA doubling time and the interval between surgery and BCR [356

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After RP, the treatment options for local recurrence are: radiation therapy with or without hormonal therapy, continuous or intermittent hormonal therapy, and monitoring.

 
RT

In the presence of a biochemical relapse after RP, salvage radiotherapy of the prostate capsule can be offered. The criteria in favour of local recurrence are the presence of positive margins on the surgical specimen, a period between surgery and biochemical relapse > 12 months, PSADT > 10 months without lymph node or seminal vesicle involvement and an ISUP grade ≤ 2 or an MRI image suggestive of relapse [357

Cliquez ici pour aller à la section Références].

There are no randomised studies that have demonstrated any benefit of salvage radiotherapy in clinical or overall relapse-free survival. The following were compared in a randomised trial in case of postoperative biochemical relapse (PSA between 0.4 and 1 ng/ml) [358

Cliquez ici pour aller à la section Références]: hormonal therapy with bicalutamide; followed by salvage radiotherapy (66 Gy) in case of progression in LH-RH analogues; followed by the same hormonal therapy in case of failure. The primary endpoint was time to resistance to bicalutamide. The trial was positive: the time to resistance to bicalutamide was 8.6 years in the radiotherapy arm versus 5.6 years in the hormone therapy arm alone (p = 0.001; unilateral test). There was no benefit in clinical relapse-free survival or in overall survival. This is the only prospective trial that evaluates salvage radiotherapy. It showed an efficacy of salvage radiotherapy, but the endpoint remains debatable. Retrospective studies are at variance with each other. A general review shows that 3 of the 4 studies with the required robustness demonstrate a benefit in overall survival in favour of salvage radiotherapy [356

Cliquez ici pour aller à la section Références].

The delivered dose is usually approximately 66 Gy in conventional fractionation. Hypofractionation is not yet validated in this context, and it is a possible source of more frequent urinary complications. A randomised trial is ongoing that compares 64 Gy to 70 Gy. Higher urinary toxicity is reported in the 70 Gy arm [359

Cliquez ici pour aller à la section Références]. The value of irradiating the lymph node areas is still under discussion [360

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 
RT + ADT

Adding hormonal therapy is an option. Two recent randomised trials have evaluated the usefulness.

 

The GETUG-AFU-16 trial [361] compared prostate capsule irradiation alone (66 Gy) or in combination with and ADT by LH-RH agonists (goserelin, 6 months). Metastasis-free survival at 120 months was 75% in patients in the RT plus goserelin group versus 69% in patients in the radiotherapy alone group (HR 0.73, p = 0.0339). All the subgroups analysed benefited from hormonal therapy.[362]
The RTOG 9601 trial [363] randomised patients to prostatic capsule irradiation (64.8 Gy) alone or in combination with an ADT, bicalutamide, for 2 years. A benefit was demonstrated in overall survival at 10 years (82 vs. 78%; p = 0.04). A complementary analysis [364] showed that this benefit was found only in patients with a PSA level ≥ 0.6 ng/ml at the time of irradiation. Below this value, not only did bicalutamide given for 2 years not improve survival, but it doubled the risk of death from other causes, notably cardiac or neurological.

As a result of these two trials HT combined with irradiation can be offered to patients with high-risk forms (short PSA-DT, high Gleason score, PSA level ≥ 0.7 ng/ml).

Conclusion: BCR support after RP
Treatment should be adapted to the severity criteria. Some patients could simply be monitored (late relapses after surgery, with a long PSA doubling time and an ISUP grade of 1 or 2 on the surgical specimen).
Salvage RT is the only treatment with a curative intent in this context. If RT is offered, this should be done early, as soon as the PSA level exceeds 0.2 ng/ml or even 0.1 ng/ml [365]. It appears particularly useful in case of positive margins, T3a or in case of local recurrence visible on imaging. It should be combined with an ADT if the PSA level before RT is high, with a short doubling time and an ISUP grade ≥ 3 on the surgical specimen.

 
Treatment of local recurrence after radiotherapy

After RT or brachytherapy, in patients in good general health who are potentially eligible for a second local treatment, it is important to perform an assessment which includes a choline- or PSMA-PET scan, then, if this reveals no distant lesions (lymph node or metastatic), a prostate MRI.

If an isolated local recurrence is suspected on imaging, histological confirmation is required.

Biopsies may be performed routinely or in a targeted manner. Biopsies should be performed at least 2 years after irradiation. The post-irradiation ISUP grade is often artificially increased and has no real prognostic value.

 
Salvage RP

Salvage RP is the traditional reference technique because it is the oldest with significant follow-up. It leads to a higher risk of morbidity than RP without prior irradiation.

Patient selection and information is essential: absence of associated multiple pathologies, information on the risks of side effects, local recurrence confirmed by prostate biopsy, tumour potentially curable before radiotherapy or brachytherapy (< cT3b, preoperative PSA < 10-15 ng/ml, biopsy Gleason score < 8, cN0), PSA doubling time > 12 months and biochemical relapse at least 2 years after radiotherapy or at least 3 years after brachytherapy and the absence of any major urinary or continence disorder.

Biochemical relapse-free survival with salvage RT at 5 and 10 years varies from 47-83% and 28-53% respectively, and DSS and OS at 10 years from 70-83% and 54-89% respectively. The ISUP grade and the PSA value before salvage RP are the 2 strongest predictors of DSS and BRFS [366

Cliquez ici pour aller à la section Références].

The rate of urinary incontinence ranges from 21% to 91%, rectal wounds from 2% to 9% and anastomotic stenosis 11% to 41%.

Salvage RP can be offered to patients with local recurrence after RT or brachytherapy, in case of localised disease with a low level of aggressiveness, with an increase in functional risk compared to first-line treatment.

 
Salvage brachytherapy

Brachytherapy can be performed after external beam radiotherapy. Published data are few and mostly retrospective, with 5-year biochemical relapse-free survival rates of 40-75% [367

Cliquez ici pour aller à la section Références]. The patient should be made aware of potential toxicity, and in particular, urinary toxicity (more than 10% grade 3). There is no consensual agreement on the precise modalities of implantation and dose constraints. Implantation may cover only a part of the gland, which helps to reduce toxicity, but the effectiveness is yet to be demonstrated [368

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Salvage stereotactic radiotherapy

Some series on stereotactic radiotherapy have been reported with very preliminary results, and variable modalities [367

Cliquez ici pour aller à la section Références]. A prospective study is under way to evaluate this modality more precisely (GETUG 31) [369

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 
Salvage HIFU

One of the largest series with 290 patients for whom radiation therapy had failed (50% hormone therapy before HIFU) reported disease-specific and metastasis-free survival of 80% at 7 years. Progression-free survival was 45%, 31% and 21% at 5 years respectively, according to the initial risk group. A dedicated configuration should be used to reduce morbidity [370

Cliquez ici pour aller à la section Références, 371

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 
Salvage cryotherapy

Biochemical relapse-free survival at 5 years was 50 to 70% in the various studies, with a probability of a durable response over time in 50% of the patients. The contribution of third-generation technology has improved functional results: incontinence (8-12%), retention and subvesical obstruction (4-7%), pelvic pain and rectourethral fistula (1-3.4%) [372

Cliquez ici pour aller à la section Références, 373

Cliquez ici pour aller à la section Références, 374

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Salvage cryotherapy is indicated in patients with few co-morbidities, life expectancy > 10 years, localised pre-treatment disease, PSA < 10 ng/ml and slow doubling time to relapse. Few studies evaluate this treatment.

 
Salvage ADT

In contrast to other treatments, the aim of ADT is not to cure but rather to delay an unfavourable progression of the disease. In the absence of identified metastasis, the benefit of early ADT has not been clearly demonstrated. The TROG 03.06 trial [375

Cliquez ici pour aller à la section Références] compared immediate ADT to delayed initiation in 293 patients in biochemical relapse after local treatment or who were ineligible for local treatment. There seems to be a survival benefit, at the limit of significance, in favour of early ADT (at 5 years, 86.4% vs 91.2%, p = 0.047). However, the difference is no longer significant when only patients in biochemical relapse are considered. A review of the literature concluded that the current benefit of early HT in this situation (non-metastatic BR) remains uncertain and it cannot be systematically recommended [376

Cliquez ici pour aller à la section Références].

Patients who benefit the most from ADT are those with a strong suspicion of metastatic relapse. In the absence of metastases, an ADT may be offered to patients with a short doubling time (≤ 12 months).

ADT can be continuous or intermittent. One trial showed that intermittent ADT is not inferior to continuous ADT in OS and DSS with an advantage noted in some quality of life areas [377

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 
Follow-up of the other local treatments

 
Post HIFU

There is no strict definition of biochemical relapse after HIFU. Two definitions are found in the literature: nadir + 2 (Phoenix) or nadir + 1.2 (Stuttgart). Relapse is generally defined by several criteria: biological, clinical, radiological and biopsy criteria. The place of MRI is to be specified [378

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Salvage modalities can be a repeat treatment by HIFU, RT ± ADT or RP [222

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 
Post cryotherapy

There are several definitions of biochemical relapse. An approach similar to HIFU to evoke relapse seems logical. There is no consensus on salvage modalities.

 
Post focal treatment

The 2014 International Consensus Conference recommends a biopsy in 12 months, with negative results as a criterion for success [248

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Multiparametric MRI is the reference examination. It is systematically scheduled for treatment evaluation, detection of recurrence, performing targeted biopsies and planning salvage treatment. For this indication PI-RADS is not applicable and a suspicion score (LIKERT 1 to 5) must be assigned in case of a suspicious lesion. [379

Cliquez ici pour aller à la section Références, 380

Cliquez ici pour aller à la section Références, 381

Cliquez ici pour aller à la section Références]. The management of relapse is not defined, and no recommendations can be made.

 
Treatment of lymph node recurrence

 
Local treatment

 
Indications

Targeted treatment of pelvic lymph node recurrence after primary prostate treatment can be considered in patients in good general health with an adequate life expectancy. The reference examination to ensure that there are no distant sites is the choline- or PSMA-PET. In the event of biochemical relapse after surgery, Choline PET/CT provides a sensitivity and specificity ranging from 40% to 65% and 90% to 100%, respectively [19

Cliquez ici pour aller à la section Références]. The sensitivity of PSMA-PET for lymph node involvement appears to be greater than that of Choline PET/CT [382

Cliquez ici pour aller à la section Références, 383

Cliquez ici pour aller à la section Références]. No prospective study has yet been published on the oncological value of this targeted treatment of recurrence. A systematic review of the literature identified 20 retrospective series, including more than 700 patients, which evaluated salvage lympha-denectomy (12 studies) and pelvic radiotherapy (8 studies) [384

Cliquez ici pour aller à la section Références]. The toxicity of these treatments is acceptable and the complication rate is low.

 
Salvage pelvic radiotherapy

The type of pelvic radiotherapy varies among studies (conformal, IMRT, stereotactic), as well as fractionation regimens. Suspicious lymph node areas are treated and this is combined with full pelvic irradiation, in the majority of cases at a lower dose. The PSA response rate varies from 13% to 75% and disease-specific survival at 3 years is 93% [384

Cliquez ici pour aller à la section Références]. The toxicity of salvage pelvic irradiation is low (4.4% grade 3 urinary toxicity) [385

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Extensive lymph node irradiation, rather than focusing on the nodes visible on PET, appears to be more effective [386

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 
Salvage lymphadenectomy

Lymphadenectomy should not be limited to imaging data because other pelvic lymph nodes that do not bind on the PET scan are positive in one-third of the cases. The common, internal and external iliac areas should be removed. It is extended in case of pre-sacral adenopathies. Extension to the retroperitoneum above the iliac bifurcation is discussed because of the potential increase in morbidity. The series reports an average of 6 positive lymph nodes (1-10) out of an average total of 20 lymph nodes removed. Complete PSA response rates (PSA < 0.2 ng/ml at 2 months) range from 13% to 73%, with a 5-year progression-free survival of less than 25%. Disease-specific survival at 8 years is estimated at 81% [387

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Prognostic factors include the ISUP grade, the time between initial surgery and recurrence, the use of hormonal therapy for recurrence, the extent of nodal involvement visible on PET, and PSA levels. A risk calculator has been developed to improve the identification of candidates for salvage lymphadenectomy [388

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 
Oncological outcomes

After targeted treatment of lymph node recurrence (surgery or radiotherapy), recurrence-free survival is approximately 50%, after medium-term follow-up. This treatment may delay the use of HT [384

Cliquez ici pour aller à la section Références]. No overall or disease-specific survival benefit data are available at present. Approximately two-thirds of the patients received concomitant adjuvant HT, resulting in an overestimation of the oncological benefit of targeted treatment of recurrence. The high degree of heterogeneity of the studies in terms of endpoints, patient selection, definition of progression and adjuvant therapies, as well as the absence of prospective studies with long-term follow-up, limit the level of evidence for such an approach for now. The best oncologic outcomes are achieved in patients with a complete PSA response, low metastatic lymph node count, no extra-pelvic lymph node involvement and pre-lymphadenectomy PSA < 4 ng/ml. The benefit of a combination of lymphadenectomy and pelvic RT has been suggested, showing an improvement in the 5-year relapse-free survival rate (26°% to 71°%) [389

Cliquez ici pour aller à la section Références].

French and European prospective control studies have started or are in the process of being started and will allow us to define this strategy of targeted lymph node treatment in the best possible way (GETUG P07 study - OLIGOPELVIS, TOREN European study).

 
Systemic treatment

ADT is the reference palliative treatment, based on studies on ADT in biochemical relapse and in metastatic disease. However, no specific study on isolated lymph node recurrence has been published. ADT should be considered if there is no indication for targeted treatment of lymph node recurrence. The time of initiation is along the same lines as that indicated for the treatment of pauci-metastatic disease.

 

Hormone sensitive PCA

 
Hormone-sensitive PCA is heterogeneous

Metastatic PCA is a heterogeneous disease for which several prognostic factors have been identified. In clinical trials [390

Cliquez ici pour aller à la section Références, 391

Cliquez ici pour aller à la section Références], they are the number and location of bone metastases, the ISUP grade of the primary tumour and the presence of visceral metastases that are most often used to stratify patients. Depending on the study, patients are stratified according to tumour volume or the risk of progression (Table 41.). However, the definitions of these different studies appear to be well correlated, with the majority of patients with a « high tumour volume » corresponding to « high risk » patients [392

Cliquez ici pour aller à la section Références]. These definitions were obtained with a conventional imaging work-up. The widespread use of PET scans in staging may increase the number of patients with metastatic disease but with a very low tumour load. Patients with a conventional work-up without abnormalities but metastatic only on choline- or PSMA-PET should be considered to have a low tumour volume. On the other hand, it is difficult to classify patients with a positive choline/PSMA-PET scan without a conventional work-up. This remains the reference for quantifying tumour disease.

In the low tumour volume group, some identify the oligometastatic stage, when there are only a few bone metastases (≤ 5) [393

Cliquez ici pour aller à la section Références, 394

Cliquez ici pour aller à la section Références]. This clinical description could be the expression of a particular biological situation, where the tumour cells might have acquired only a part of the dissemination genes [395

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Metastatic lymph node disease is equated with low tumour volume [393

Cliquez ici pour aller à la section Références].

A distinction should be made between patients with metastatic disease from the outset (synchronous) and those who relapse after local treatment (metachronous). Retrospective studies show a better prognosis for metachronous patients [396

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Under ADT, oligoprogression can also be defined [394

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 
ADT (Table 43.)

Hormonal treatment of PCA in case of locally advanced or metastatic disease, aims to reduce circulating testosterone below an empirically established threshold of 50 ng/dl. This is usually achieved through the use of LH-RH agonists or antagonists.

Complete androgen blockade (CAB): CAB combines an LHRH agonist and a first-generation antiandrogen. The largest study and meta-analyses conclude that there is a modest survival benefit (less than 5%) that does not appear before 5 years of treatment, with an alteration in quality of life related to the use of the antiandrogen [397

Cliquez ici pour aller à la section Références].

Immediate treatment on diagnosis or delayed treatment at the onset of symptoms: for symptomatic patients, immediate treatment is indicated. For asymptomatic patients, there is a lack of good quality scientific data. A meta-analysis of four historical studies (prior to PSA use) compared immediate and delayed hormone therapy at symptom onset [398

Cliquez ici pour aller à la section Références]. While immediate treatment did not prove to be a benefit in overall survival, it delayed progression and complications. Therefore, the consensus was that treatment should be initiated immediately in all metastatic patients. Symptomatic patients should receive an initial treatment that ensures the fastest efficacy: orchidectomy or LHRH antagonist (degarelix or relugolix).

Prevention of flares (androgen flare): The androgen spike observed after the first LHRH agonist injection is exceptionally symptomatic (possibly in patients with a large tumour mass). This symptomatic exacerbation could be partially prevented by an antiandrogen prescribed from the day of injection of the LHRH analogue (for a standard duration of 15 days). Only cyproterone acetate has been studied in this situation and no quality data are available for bicalutamide. Prevention of androgen flares is optional and should only be considered in patients with a high tumour mass treated with LHRH agonists.

LHRH antagonist or agonist: LHRH antagonists allow faster castration than LHRH agonists and do not expose to testosterone flare. No difference in oncological efficacy was reported between the two therapeutic classes. A meta-analysis of prospective studies on degarelix, an LHRH antagonist [399

Cliquez ici pour aller à la section Références], appears to show a decrease in cardiovascular events compared to agonists, particularly in patients with a history of vascular disease. In contrast, neither of the two registry studies [400

Cliquez ici pour aller à la section Références, 401

Cliquez ici pour aller à la section Références] showed any difference between agonists and antagonists for this complication. More recently, a randomised phase II study [402

Cliquez ici pour aller à la section Références] directly comparing an antagonist and an agonist in 80 patients with a history of vascular disease revealed no difference in the primary endpoint which was endothelial dysfunction. On the other hand, more cardiovascular events were observed in patients treated with agonists (20% vs. 3%, p = 0.013). A phase III study is under way to validate these data.

A phase III study evaluated the efficacy of an oral LHRH antagonist, relugolix, at a dose of 120 mg per day [274

Cliquez ici pour aller à la section Références]. This treatment was compared to quarterly injections of leuprolide for 48 weeks. The main criterion was efficacy, estimated by the rate of castration. A total of 622 patients were included. Effective castration (< 50 ng/dl) was achieved in 96.7% of the patients on relugolix versus 88.8% of the patients on leuprolide (p < 0.001). Castration was achieved more rapidly under relugolix (56% versus 0% on day 4) among 184 assessable patients and a return to normal serum testosterone levels was also faster on discontinuation of this treatment. In addition, the incidence of serious cardiovascular side effects was significantly lower under relugolix (2.9% versus 6.2%).

Treatment with antiandrogens in monotherapy: Non-steroidal antiandrogens were evaluated in a meta-analysis including 8 studies that compared them to castration, 3 of which were in exclusively metastatic populations. Overall survival and clinical progression-free survival were lower and there were more interruptions due to side effects in the antiandrogen group [275

Cliquez ici pour aller à la section Références]. There is no indication for first generation antiandrogen monotherapy in metastatic patients.

Intermittent androgen deprivation (IAD): IAD is intermittent administration of an LHRH agonist or antagonist, and has been the subject of several trials indicated in Table 42.. IAD does not delay resistance to castration and has not been shown to be equivalent or safe compared to continuous treatment in metastatic patients [403

Cliquez ici pour aller à la section Références, 404

Cliquez ici pour aller à la section Références, 405

Cliquez ici pour aller à la section Références]. The only trial that showed non-inferiority of intermittent versus continuous treatment concerned patients in biochemical relapse after radiotherapy [377

Cliquez ici pour aller à la section Références].

Only two studies have shown that IAD reduces hot flashes for one and sexual dysfunctions and physical capacities for the other. No meta-analysis has reported a benefit [377

Cliquez ici pour aller à la section Références,406

Cliquez ici pour aller à la section Références].

IAD administration should meet three criteria. First, initiation with an LHRH analogue combined with bicalutamide (50 mg/d). Second, selection of only those patients with an optimal response at 6-9 months, based on a total PSA at least less than 4 ng/ml (ideally < 0.2 ng/ml). Third, continuation of treatment based on the onset of symptoms or an increase in PSA above an empirically determined threshold (4 to 20 ng/ml depending on the study and clinical situation) [377

Cliquez ici pour aller à la section Références,403

Cliquez ici pour aller à la section Références,404

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Monitoring should be regular, quarterly or biannual. The treatment can be administered in this way until castration resistance is detected when no data on the IAD is available.

 
Hormone-sensitive PCA: treatments combined with ADT

ADT in monotherapy was the standard treatment for these patients until a combination therapy with NGHT or chemotherapy came into use and now appears to be indicated in most cases. Maintenance of ADT throughout the metastatic disease remains essential.

 

Chemotherapy

Three studies (Table 44.)[391

Cliquez ici pour aller à la section Références,[412

Cliquez ici pour aller à la section Références, 413

Cliquez ici pour aller à la section Références, 414

Cliquez ici pour aller à la section Références, 415

Cliquez ici pour aller à la section Références] evaluated the combination of ADT with chemotherapy by docetaxel. All three trials had the same primary endpoint: overall survival. Only GETUG-AFU 15 [413

Cliquez ici pour aller à la section Références], the first of these trials, composed exclusively of M1 patients, did not demonstrate a significant benefit in overall survival. On the other hand, the two other studies and the meta-analysis of the three trials concluded in favour of a combination of an ADT with docetaxel. 414

Cliquez ici pour aller à la section Références, 415

Cliquez ici pour aller à la section Références, 416

Cliquez ici pour aller à la section Références]. A combination of ADT and docetaxel improves overall survival in first-line treatment of metastatic prostate cancer. However, it is essential to take into consideration certain characteristics of the trials. Patients with a small tumour volume did not benefit from the addition of docetaxel in the analysis of the subgroup of the CHAARTED study [415

Cliquez ici pour aller à la section Références]. The meta-analysis of CHAARTED and GETUG-AFU 15 concluded that the results were identica [417

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Conversely, the retrospective analysis of the STAMPEDE study found a comparable benefit in all patient groups, both high and low-volume [412

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Patients with secondary meta-static disease after local treatment were under-represented in all three studies, so it is not possible to draw any conclusions in this population.

 

Abiraterone acetate

Two studies have evaluated a combination of ADT with abiraterone acetate for hormone-sensitive metastatic prostate cancer. (Table 45.)

The phase III study LATITUDE [390

Cliquez ici pour aller à la section Références] included 1,199 patients with high-risk prostate cancer, metastatic from the outset (on bone scintigraphy with technetium, CT scan or MRI) and hormone-sensitive and randomised them between ADT combined with a placebo (n = 602) and ADT combined with abiraterone acetate (1,000 mg/day) and prednisone (5 mg/day) (n = 597).

High-risk patients were defined by at least 2 of the following 3 criteria: ISUP grade ≥ 4, the presence of more than 2 lesions on bone scan, the presence of at least one measurable visceral lesion. Patients were stratified according to the presence or absence of visceral metastasis and their general health (PS 0.1 vs. 2).

The majority of patients in both arms had an ISUP grade ≥ 4 (97% and 98% respectively). With a median follow-up of 51.8 months, patients treated with the combination of ADT plus abiraterone acetate had an overall survival benefit of 16.8 months compared to the placebo group (51.3 months vs. 36.5 months; HR:0.66, p < 0.0001). All secondary endpoints were significantly improved by the combination with abiraterone acetate: time to PSA progression, progression of painful symptoms, time to a new bone event, initiation of chemotherapy or other specific treatment.

STAMPEDE [329

Cliquez ici pour aller à la section Références] is a multi-stage, multi-step trial. Comparison of the ADT plus abiraterone acetate arm with the ADT alone arm reinforces the LATITUDE results. The population (1,917 patients) was very heterogeneous including M+, N+ patients and with locally advanced tumours (with at least two of the three severity criteria: stage T3/T4, ISUP grade ≥ 4, PSA level ≥ 40 ng/ml). Patients in relapse after radical surgery or radiotherapy with high risk factors (PSA > 4 ng/ml with a doubling time of less than 6 months, PSA > 20 ng/ml, lymph node or metastatic recurrence, or androgen deprivation for less than one year with a free interval of more than one year) were also included. A total of 52% were metastatic. Prostate radiotherapy was desired for M0 patients. Three-quarters of the patients had an ISUP grade ≥ 4. A total of 96% and 93% of the patients were hormone-sensitive. The main endpoint was overall survival. With a median follow-up of 40 months, there were significantly fewer deaths in the ADT plus abiraterone arm: 184 deaths vs. 262 (HR = 0.63, 95% CI = 0.52-0.76, p < 0.001). The hazard ratio was 0.61 in metastatic patients.

The intermediate primary endpoint was failure-free survival (defined by radiographic, clinical or biological progression or death). There were significantly fewer failures in the ADT + abiraterone arm: 248 vs. 535 events (HR = 0.29; 95% CI, 0.25-0.34; P < 0.001). The hazard ratio was 0.31 in metastatic patients.

In the arms with and without abiraterone acetate, grade 3-5 hypertension at rates of 5% and 1%, hypokalaemia rates of 1% and 0.003%, lower limb oedema rates of 1% and 0%, and transaminase elevation rates of 7% and 1% respectively, were observed.

 

New generation antiandrogens

Enzalutamide and apalutamide were also evaluated in this situation. (Table 46.)

ENZAMET [418

Cliquez ici pour aller à la section Références] is a phase III randomised study that compared an ADT combined with either enzalutamide or a first-generation antiandrogen (bicalutamide). The primary endpoint was overall survival. Patients could have received prior local treatment and therefore have metachronous metastases. Chemotherapy with docetaxel was also allowed. Enzalutamide was prescribed concomitantly with chemotherapy. A total of 1,125 men with a median age of 69 years were randomised. After a median follow-up of 34 months, a significant improvement in overall survival was noted in the enzalutamide arm (at 3 years; 80% vs 72%, HR: 0.67, p = 0.002). This benefit was found in patients with a low or high tumour volume and in patients with secondary metastasis or metastasis as of the initial diagnosis. It is important to note that in the 178 patients (16% of the population) previously treated with docetaxel, no improvement in survival was observed and more toxicity was reported. Discontinuation due to adverse events was more common in the enzalutamide group.

ARCHES [419

Cliquez ici pour aller à la section Références], a phase III randomised study that compared an ADT associated with either enzalutamide or placebo in 1,150 patients with a median age of 70 years. Patients were stratified according to tumour volume and prior administration of docetaxel. The study was positive on the primary endpoint of radiographic progression-free survival (HR: 0.39; p = 0.001), regardless of tumour volume or docetaxel exposure.

TITAN [420

Cliquez ici pour aller à la section Références] is a phase III, double-blind, randomised study that compared an ADT with either apalutamide or placebo. Patients could have received local treatment or docetaxel. The main co-endpoints were radiographic progression-free survival and overall survival. After a median follow-up of 22.7 months, the first interim analysis revealed a significant benefit in radiographic progression for the apalutamide group (HR: 0.48; p < 0.001) and an overall survival at 24 months for apalutamide of 82.4% versus 73.5% for the placebo (HR 0.67, p = 0.005). There was no survival benefit in patients previously treated with docetaxel. Grade 3 side effects were found in 42.2% of the patients on ADT plus apalutamide. A skin rash was observed in 27.1% of these patients. Apalutamide did not deteriorate quality of life, (particularly on fatigue scores) [421

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 

Bone-targeting drugs

The importance of preventing the complications of bone metastases by bone resorption inhibitors was demonstrated in the castration resistant phase, but never in the castration sensitive phase [289

Cliquez ici pour aller à la section Références]. They are recommended at the hormone-sensitive stage, only in the management of osteoporosis on rheumatological advice.

 

Local treatment

 
Surgery

Very little prospective data is currently available. Therefore, surgery cannot be recommended in this situation, except in clinical trials.

 
Prostate radiotherapy

Two randomised trials evaluated the impact of prostate radiotherapy on overall survival in patients with metastatic disease from the initial diagnosis.

The HORRAD trial [422

Cliquez ici pour aller à la section Références] included all patients with metastatic disease from the initial diagnosis, regardless of the clinical features. All the patients received an ADT, and half the population received prostate irradiation (70 Gy in 35 fractions). In 10 years, 446 patients were included; most had more than 5 metastases (65%) and 75% had an ISUP grade ≥ 4. With a median follow-up of 47 months, no significant difference in median survival was identified between the two arms (45 months in the RT group and 43 months in the control group). In the subgroup analysis, the hazard ratio was 0.68 in favour of the radiotherapy arm for patients with less than 5 metastases, but it remains non-significant.

The STAMPEDE trial [423

Cliquez ici pour aller à la section Références] randomised patients with metastatic disease on the initial diagnosis into groups treated with ADT with or without prostate irradiation. There were two endpoints: an efficacy endpoint, represented by overall survival, and an activity endpoint, represented by relapse-free survival, including PSA progression. It should be emphasized that staging consisted of a bone scintigraphy and a thoracic abdominopelvic scan. The stratification criteria were management site, age, lymph node involvement, general health status, and use of non-steroidal anti-inflammatory drugs. Radiotherapy could be delivered according to two regimens, 36 Gy in 6 fractions or 55 Gy in 20 fractions of 2.75 Gy, a slightly lower dose level than currently recommended. Only the prostate was irradiated. Metastatic load, as defined by CHAARTED, was evaluated on a centralised imaging review. An analysis according to the irradiation modalities and most of all according to the tumour load was pre-specified in the protocol. Between 2013 and 2016, 2,061 patients were included, of which 819 (40%) had a small tumour volume. With a median follow-up of 37 months, no significant difference in overall survival was identified between the two arms (at 3 years; 65% vs 62%, HR: 0.92, p = 0.266), but there was a significant improvement in progression-free survival (32% vs 23%; HR: 0.76, p < 0.0001). On the other hand, only patients with a low tumour burden had a significant benefit in overall survival at 3 years (81% vs 73%; HR: 0.68, p = 0.007). This trial with a significant number of patients makes it possible to recommend prostate irradiation in case of metastatic disease on the initial diagnosis, with a small tumour volume, defined on bone scintigraphy and CT scan.

 
Local treatment of metastases

In case of oligometastatic disease, each metastasis can be treated by surgery, interventional radiology or stereotactic radiotherapy. There is little prospective data that evaluates this strategy.

The STOMP trial [424

Cliquez ici pour aller à la section Références] included 62 patients with biochemical recurrence (PSA > 50 ng/ml) in the form of an oligometastatic disease (less than 3 metastases detected on a Choline PET/CT scan) after local treatment. Patients were randomised between simple monitoring and local treatment of all the metastases. Treatment of all the metastases delayed the initiation of hormonal treatment by an average of 8 months, a non-significant difference. For all other parameters, there was no difference between the two groups.

The SABR-COMET trial [425

Cliquez ici pour aller à la section Références] is a phase II trial that randomised 99 patients with oligometastatic disease (1 to 5 metastases) of different origins, mainly breast, lung and colorectal and 16 patients with prostate cancer, to systemic treatment alone or combined with stereotactic irradiation. A benefit in progression-free survival and overall survival was observed for irradiated patients, but the predominance of prostate cancers in the irradiation group (14 vs 2) might explain the differences observed.

The ORIOLE study [426

Cliquez ici pour aller à la section Références] randomised 54 patients with less than 3 asymptomatic metastases on conventional imaging (CT scan, MRI and bone scintigraphy) between stereotactic radiotherapy of metastases and observation (2:1 randomisation). All the subjects had relapsed after local treatment. Progression was defined as a composite endpoint: biological (PSA nadir + 2 ng/ml), radiological, clinical, initiation of ADT, or death. Stereotactic RT significantly decreased the proportion of patients who were progressive at 6 months (19 vs 61%; p = 0.005). Progression-free survival was 5.6 months in the observation arm and was not achieved with a median follow-up of 18 months (p = 0.002). The study also aimed to identify factors related to the effectiveness of stereotactic RT. Therefore, all irradiated patients were also treated with PSMA-PET, which revealed additional metastases in 16 of the 36 patients in the RT group. The proportion of patients with progressive disease at 6 months was 1/19: 5% when there were no additional lesions found on PSMA-PET compared to 6/16: 38% when there were additional lesions (p = 0.03). Nuclear imaging would improve patient selection for stereotactic RT.

Overall, these phase II trials do not allow a clear conclusion to be drawn concerning the efficacy of local treatment of metastases, even for metachronous metastases. No recommendation can be made.

 

Therapeutic indications (Table 47.)

ADT remains the standard treatment for metastatic prostate cancer. The use of a complete androgen blockade does not provide any benefit. Continuous treatment is recommended at this stage of the disease.

The treatment of patients with metastatic disease on the initial diagnosis (synchronous) who are hormone-sensitive has evolved considerably in recent years. Therapeutic intensification, by combining an ADT with either docetaxel in case of large volume tumour, or with NGHT regardless of the tumour volume, improves overall survival.

In the large volume tumour/high-risk population, more precise indications for docetaxel vs NGHT are still required. The overall survival benefit provided by abiraterone acetate in the LATITUDE [427

Cliquez ici pour aller à la section Références] and STAMPEDE [329

Cliquez ici pour aller à la section Références] trials is perfectly comparable to that provided by docetaxel in the CHAARTED and STAMPEDE studies [412

Cliquez ici pour aller à la section Références,415

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Recently, enzalutamide and apalutamide have shown similar results in this population. These oncological findings should be weighed against the administration modalities and toxicity profiles of docetaxel and NGHT. In light of the results of the ENZAMET test, a combination of docetaxel + enzalutamide seems to provide no benefit, whereas it increases toxicity. The GETUG 21 (PEACE 1) trial will provide information on the combination of docetaxel and abiraterone acetate. The major benefit in overall survival associated with good tolerability positions the combination of castration and NGHT as a new standard of treatment in prostate cancer that is metastatic from the outset.

In the low volume tumour population, NGHT showed a benefit in overall survival, the benefit of docetaxel is more questionable (based on data from CHAARTED and GETUG 15) [413

Cliquez ici pour aller à la section Références,415

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Therefore, a combination of ADT and NGHT should be considered as a new standard of care in this population.

In the context of metachronous metastatic progression (secondary to curative prostate treatment) the level of evidence is currently insufficient to make strong recommendations. However, combinations of an ADT with enzalutamide or apalutamide have been shown to improve radiografic progression-free survival and can be offered for this indication.

For synchronous metastatic prostate cancer with low volume tumour, prostate irradiation is recommended. However, in case of an oligometastatic presentation, there are no sufficiently robust data to recommend targeted treatment of metastases.

 

Castration-resistance (CRPC)

Definition (Table 48.)

 

Non-metastatic castration-resistant patients (nmCRPC)

The SPARTAN, PROSPER and ARAMIS trials demonstrated the benefit of combining NGHT treatment with a simple androgen blockade in terms of metastasis-free and overall survival for high-risk non-metastatic castration-resistant patients (scintigraphy and CT scan) (defined by a PSA doubling time ≤ 10 months).

The SPARTAN trial [429

Cliquez ici pour aller à la section Références], a randomised phase III trial with 1,207 patients, showed a benefit of treatment with a combination of ADT + Apalutamide compared to a simple androgen blockade. The benefit in metastasis-free and overall survival was 24 months and 14 months respectively in the Apalutamide arm (hazard ratio for overall survival 0.78; 95% CI 0.64-0.96; p = 0.0161).

The PROSPER trial [430

Cliquez ici pour aller à la section Références, 431

Cliquez ici pour aller à la section Références], a randomised phase III trial with 1,401 patients, showed a benefit of treatment with a combination of ADT + Enzalutamide compared to a simple androgen blockade. The benefit in metastasis-free and overall survival was 22 months and 11 months respectively in the Enzalutamide arm (hazard ratio for overall survival 0.73; 95% CI 0.61-0.89; p = 0.001).

The ARAMIS trial [432

Cliquez ici pour aller à la section Références], a randomised phase III trial with 1,509 patients, showed a benefit for the combination of ADT + Darolutamide compared to a simple androgen blockade. The metastasis-free survival benefit was 18.4 months in favour of the Darolutamide arm. Overall survival at 36 months was 83% vs 77% in favour of the Darolutamide arm (hazard ratio for overall survival 0.69; 95% HR = 0.78; 95% CI 0.53-0.88); p = 0.003).

Recommendations for nmCRPC

In patients with a high-risk of biochemical relapse (defined as a PSA doubling time less than or equal to 10 months) after local treatment and without apparent metastases (scintigraphy and CT scan), treated by androgen deprivation and in whom castration resistance (nmCRPC) occurs, it is recommended to add apalutamide, enzalutamide, or darolutamide to androgen deprivation. (High level)

 

Metastatic castration-resistant patients (mCRPC)

 
Should a repeat biopsy be done?

In case of failure in the use of the histological material of the primary tumour, biopsies of the prostate (non-irradiated) or metastases can be examined for genomic alterations. Other modalities to identify genomic alterations are being investigated, including liquid biopsies which can be used to identify DNA and RNA alterations in a blood sample [433

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 
Treatment assessment in mCRPC

In the therapeutic trials, the two endpoints were survival without radiographic progression and overall survival, which remains the « gold standard ».

PSA is a response marker: in the TAX 327 trial (docetaxel) [434

Cliquez ici pour aller à la section Références] and also in the AFFIRM trial [435

Cliquez ici pour aller à la section Références] (enzalutamide) a decrease in PSA > 30% was shown to be a predictor (« surrogate marker ») of survival. There is no consensus on the extent and duration of the decrease in PSA. But a correlation between a decrease in PSA and progression-free survival was not found in all the trials (SIPULEUCEL T).

In the trials concerning mCRPC, radiographic progression was assessed by regular thoraco-abdomino-pelvic CT scan and bone scan. The value of monitoring by PET imaging has not been demonstrated.

Monitoring recommendations

Except for clinical trials: clinical and biological evaluation (PSA) by appointments every 3 months. The frequency of imaging examinations (thoraco-abdomino-pelvic CT scan and bone scan) depends on the clinical context (personalised monitoring), but in castration resistance at least one annual radiological check-up is advisable (High level).
 
1st line treatment (Table 50.)

The current situation has changed, due to the use of docetaxel or NGHT, from the hormone sensitive phase or the nmCRPC phase.

- If the initial treatment was only an ADT at the hormone sensitive stage, several molecules have shown an improvement in overall survival in the metastatic CRPC stage. (Table 49.)

Abiraterone acetate: after docetaxel [436

Cliquez ici pour aller à la section Références] and before docetaxel [437

Cliquez ici pour aller à la section Références].

Enzalutamide: after docetaxel [435

Cliquez ici pour aller à la section Références] and before docetaxel [438

Cliquez ici pour aller à la section Références].

At the castration resistance stage, hormonal changes with the addition of bicalutamide should not delay initiation of a NGHT. The TERRAIN trial compared the efficacy of a complete androgen blockade with the addition of bicalutamide, versus early initiation of enzalutamide [439

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Progression-free survival was significantly improved in the enzalutamide arm (median 15.7 versus 5.8 months, HR 0.44) with a benefit in quality of life [440

Cliquez ici pour aller à la section Références]. The STRIVE trial also included patients with non-metastatic castration-resistant prostate cancer (35%) [441

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Enzalutamide improved all endpoints compared to bicalutamide: biological progression-free survival, complete PSA response rate, progression-free survival or death, and radiographic progression-free survival.

Chemotherapy has a recognised place in mCRPC, with mitoxantrone and docetaxel having demonstrated some efficacy in controlled trials. Docetaxel 75 mg/m2 every 3 weeks combined with 10 mg/d of prednisone is the standard treatment for mCRPC. It leads to an improvement in survival [434

Cliquez ici pour aller à la section Références]. The ideal time to initiate chemotherapy remains controversial. While the indication is not debatable in symptomatic metastatic forms, there is no evidence to justify early initiation in asymptomatic patients. A weekly or bimonthly regimen can be considered in patients unable to receive an optimal regimen due to advanced age, general health status or associated diseases. Geriatric evaluation is recommended in elderly patients with co-morbidities.

Cabazitaxel is not currently recommended as a 1st line treatment: in the two phase III trials, FIRSTANA [442

Cliquez ici pour aller à la section Références] and PROSELICA [443

Cliquez ici pour aller à la section Références], cabazitaxel 20 mg/m2 showed no superiority over docetaxel in overall survival.

Among the criteria that guide the choice between NGHT and chemotherapy are a number of factors such as performance status and age, the presence of visceral metastases, whether or not metastases are symptomatic, the highly undifferentiated neuroendocrine nature of the tumour, and the duration of the response to initial hormonal therapy.

In patients with neuroendocrine differentiation, or in the presence of rapid tachyphylaxis after initial hormone therapy (less than one year), chemotherapy is the choice for patients who are eligible.

- If the initial treatment at the hormone sensitive stage was a combination of an ADT and a NGHT

Due to cross-resistance between NGHTs, chemotherapy with docetaxel is recommended (Table 51.)

- If initial treatment at the hormone sensitive stage was a combination of an ADT and docetaxel

Due to the low efficacy of docetaxel as a salvage treatment, it is recommended to use an NGHT [449

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 
2nd line treatment and subsequent lines (Table 50.)

For second line treatment, the cross resistances between NGHTs should also be taken into account.

After failure of docetaxel, cabazitaxel is the standard treatment in second-line chemotherapy. It showed an improvement in overall survival compared to mitoxantrone in the TROPIC phase III trial [450

Cliquez ici pour aller à la section Références].

The CARD trial [451

Cliquez ici pour aller à la section Références] showed that cabazitaxel was the reference treatment after rapid progression (< 12 months) on NGHT before or after docetaxel. Overall survival and radiographic progression-free survival were superior in the cabazitaxel arm compared to the abiraterone or enzalutamide arm. The risk of death was also reduced by 36% with cabazitaxel.

In mCRPC patients, genomic abnormalities of DNA repair (BRCA2 and ATM mutation, etc.) are found in 25% of the cases. These abnormalities can be treated by targeted therapy with PARP inhibitors (Olaparib) in the framework of therapeutic trials [452

Cliquez ici pour aller à la section Références, 453

Cliquez ici pour aller à la section Références]. The PROFOUND trial is a Phase III trial that compares olaparib with NGHT in patients with mCRPC which has progressed after NGHT and with alterations in genes directly or indirectly involved with homologous recombination.

In cohort A (BRCA1 and 2, ATM) with olaparib there was a significant improvement of the median rPFS (7.39 months vs 3.55 months, HR = 0.34, 95% CI: 0.25-0.47). The 12-month rPFS rates were 28.1% and 9.4% respectively. There was also a significant increase in the response rate of 33.3% vs. 2.3% (OR = 20.86, CI 95: 4.18-379.18, p < 0.0001). Overall survival data are preliminary but show a trend towards prolongation with olaparib in cohort A (median OS of 18.5 months versus 15.1 months, HR = 0.64). [14

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After a 3rd line treatment with chemotherapy or NGHT, treatment with Lutetium PSMA leads to a decrease in PSA of more than 50% with good tolerability. [454

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Bone-targeting drug

In castration-resistant PCA with bone metastases, it is recommended to prevent the development of bone complications related to bone metastases by prescribing antiresorptive therapy. Denosumab is superior to zoledronic acid for this indication. Treatment is initiated at the diagnosis of mCRPC for a minimum of 24 months.

 

PCA in elderly subjects

Elderly patients with PCA should be managed in conjunction with geriatricians throughout the course of care.

Evaluation: the G8 score should be used to detect patient frailty and concomitant screening for cognitive impairment should be performed using the mini-Cog test [455

Cliquez ici pour aller à la section Références], but routine screening for cognitive impairment does not appear to be relevant. Patients with a G8 score of less than 14 or who the clinician considers vulnerable should undergo geriatric assessment (GA) [456

Cliquez ici pour aller à la section Références].

Diagnosis: there is no specific diagnostic modality for the elderly. The likelihood of an aggressive form of PCA being diagnosed increases with age [457

Cliquez ici pour aller à la section Références]. However, regardless of the age of the patient, for an ISUP grade of 4-5, the specific risk of death is very high within 10 years and even 5 years after diagnosis [458

Cliquez ici pour aller à la section Références, 459

Cliquez ici pour aller à la section Références].

Treatment: PCA-specific mortality, like for cancers in general, increases with age on diagnosis [460

Cliquez ici pour aller à la section Références, 461

Cliquez ici pour aller à la section Références]. For high-risk cancers, the risk of death is still mainly based on specific deaths for about 5 to 10 years in case of low co-morbidity, more than 5 years in case of intermediate co-morbidity, and 3 to 5 years in case of high co-morbidity [462

Cliquez ici pour aller à la section Références]. This specific « excess mortality » in elderly patients can be explained by the combination of a diagnosis with a poorer prognosis and « under-treatment » [457

Cliquez ici pour aller à la section Références,463

Cliquez ici pour aller à la section Références, 464

Cliquez ici pour aller à la section Références].

Only retrospective and observational studies are available on PCA in elderly patients, which is as much localised as metastatic, castration-sensitive and castration-resistant. No randomised prospective studies have been published. While the effectiveness of treatments appears to remain constant with the increase in patients' age, the complications related to all treatments increase with patients'age (Table 52.).

 

Génétique

La mise en évidence d'anomalies génétiques dans le cancer de la prostate (CaP) regroupe deux problématiques cliniques distinctes : d'une part, l'identification de formes héréditaires de la maladie (recherche de mutations germinales), d'autre part, l'identification de mutations somatiques (présentes dans la tumeur seulement) prédictives de la réponse à certaines thérapies ciblées dans les cancers métastatiques.

Le cancer de la prostate est le cancer pour lequel le poids de l'hérédité est prépondérant, les antécédents familiaux représentant le facteur de risque le plus puissant. Il existe deux types de prédispositions génétiques au CaP : l'hérédité monogénique, rare (5 % des cas), et l'hérédité polygénique, prédominante (95 % des cas).

Les CaP héréditaires répondent à des critères, devant être recherchés systématiquement : nombre de cas de cancers de la prostate ou du sein dans la famille, leur répartition dans une branche familiale et leur âge de survenue (Tableau 1.). Les gènes en cause dans l'hérédité monogénique les plus souvent décrits sont les gènes de réparation de l'ADN (notamment BRCA1, BRCA2, ATM ) et le gène HOXB13 [1

Cliquez ici pour aller à la section Références, 2

Cliquez ici pour aller à la section Références]. La caractéristique des cancers héréditaires monogéniques est un âge de survenue précoce, et une forte agressivité lors de mutations de BRCA2 et de HOXB13 [3

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Les mutations de BRCA2 seraient associées à un risque de CaP de 2,64 (IC 95 % : 2,03-3,47), de forme agressive, avec une diminution des survies spécifique et globale [4

Cliquez ici pour aller à la section Références, 5

Cliquez ici pour aller à la section Références]. En cas de mutation de BRCA1, le risque de présenter un CaP semble significativement augmenté (RR = 1,35 ; IC 95 % : 1,03-1,76), mais sans risque spécifique d'agressivité [4

Cliquez ici pour aller à la section Références].

L'hérédité polygénique est plus délicate à analyser. Plus de 150 variants génétiques ont été associés à une augmentation du risque de CaP dans des populations d'origines ethniques diverses [6

Cliquez ici pour aller à la section Références, 7

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 

Identifier les critères d'adressage en oncogénétique

L'identification précoce d'une forme héréditaire de CaP est indispensable. La démarche comporte deux temps : premièrement, le repérage des formes suspectes par l'urologue, deuxièmement, la consultation d'oncogénétique qui pourra donner lieu à un test génétique de confirmation. Le repérage d'une forme suspecte est axé sur la recherche de formes associées à des mutations de gènes de la réparation de l'ADN [8

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Des mutations germinales des gènes de réparation de l'ADN ont été décrites dans 11,8 % des patients ayant un CaP d'emblée métastatique quelles que soient les histoires familiales des patients [9

Cliquez ici pour aller à la section Références].

Ainsi, 3 situations doivent impérativement conduire à proposer une consultation d'oncogénétique :

1 - une forme héréditaire de CaP (Tableau 1.) ;

2 - une forme précoce de CaP (avant 50 ans) ;

3 - une forme associée aux cancers du sein ou de l'ovaire (Tableau 2.).

Recommandations

Une consultation d'oncogénétique doit être proposée aux patients devant :
-
une forme héréditaire de cancer de la prostate ;
-
une forme précoce de cancer de la prostate avant 50 ans ;
-
une forme associée aux cancers du sein ou de l'ovaire.
GRADE Fort

 

Gestion des patients mutés

 
Patients mutés ayant un CaP diagnostiqué

Il n'y a pas de prise en charge spécifique actuellement validée pour les patients ayant un CaP héréditaire. Il semble cependant que les patients porteurs d'une mutation de BRCA2 soient des candidats à haut risque de reclassification s'ils sont mis en surveillance active [10

Cliquez ici pour aller à la section Références]. L'indication d'une mise en surveillance active de ces patients ayant un risque spécifiquement élevé de formes agressives doit être mûrement pesée. Une surveillance très rapprochée est recommandée pour ces patients (grade fort).

 
Patients mutés n'ayant de CaP diagnostiqué

Les hommes de familles de cancers du sein et de l'ovaire doivent se voir proposer un génotypage. Certains s'avèrent porteurs d'une mutation dans les gènes BRCA1 ou BRCA2. L'étude IMPACT a évalué le dépistage du CaP dans ce groupe de patients [11

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Les patients de 40 à 69 ans se sont vu proposer de façon annuelle un toucher rectal et un dosage d'antigène spécifique de la prostate (Prostate-SpecificAntigen [PSA]). Les biopsies systématiques (sans imagerie par résonance magnétique [IRM] préalable) étaient indiquées devant un toucher rectal suspect ou un PSA supérieur à 3 ng/ml. Les patients avec une mutation de BRCA2 ont eu une incidence de CaP significativement supérieure à celle des patients sans mutation (19,4 contre 12 cas par 1 000 patients/année). Le taux de cancers cliniquement significatifs (groupes de D'Amico intermédiaire et haut risque et cT3-4) était significativement supérieur chez les patients avec mutation de BRCA2 par rapport aux patients sans mutation (77 % vs 40 %). Les résultats de cette étude n'étaient pas concluants pour les patients porteurs d'une mutation de BRCA1. Un dépistage annuel par toucher rectal et PSA total semble donc particulièrement performant chez les patients ayant une mutation de BRCA2 pour identifier les cancers de la prostate cliniquement significatifs. Nous ne disposons pas actuellement de donnée sur les conséquences d'un tel dépistage ciblé en survie spécifique, en survie globale, ni en qualité de vie. Cependant, les hommes porteurs d'une mutation BRCA1 doivent être informés de leur surrisque spécifique de présenter un CaP. Les hommes porteurs d'une mutation de BRCA2 doivent être informés de leur surrisque spécifique de présenter un CaP et une forme de mauvais pronostic. Les modalités de ce dépistage sont résumées dans le Tableau 3..

Recommandation

Un dépistage du cancer de la prostate doit être effectué chez les hommes ayant une mutation des gènes BRCA2 ou HOXB13, ayant été informés de façon loyale et ayant donné leur accord pour la procédure afin de s'assurer qu'elle correspond à leurs attentes (grade fort).

 

Génétique des formes métastatiques

Le CaP métastatique présente des altérations génomiques complexes, parfois prédictives de l'efficacité de certaines thérapies ciblées. Il apparaît nécessaire de stratifier ces patients en fonction de leur profil génomique. Des mutations somatiques des gènes de réparation de l'ADN sont observées dans plus de 20 % des CaP métastatiques, la majorité d'entre elles concernant BRCA2 et ATM [12

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Ces mutations au sein du tissu tumoral sont fréquemment associées à des mutations germinales [13

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Un nombre croissant d'études suggèrent que des mutations (somatiques ou germinales) des gènes de réparation de l'ADN (BRCA1 , BRCA2 , ATL , PALB2 , FANCA , RADD , CHEK2 , CDK12 ) puissent être prédictives de l'efficacité des inhibiteurs de l'enzyme poly-ADP ribose polymérase (PARP) [14

Cliquez ici pour aller à la section Références].

Environ 3 à 5 % des CaP localement avancés T4 ou N1 ou M1a présentent une instabilité microsatellite (microsatellite instability [MSI]) en rapport avec des mutations somatiques des gènes de réparation des mésappariements (MSH2, MSH6). La moitié des patients avec une MSI semblent répondre favorablement à un traitement par anti-PD-1/PD-L1 [15

Cliquez ici pour aller à la section Références]. En l'absence d'autre traitement de référence, une immunothérapie pourrait être discutée pour ces patients. Néanmoins, les conditions pratiques de recherche de mutations somatiques des gènes de réparation de l'ADN restent à être précisées. Certaines d'entre elles ont fait l'objet d'un avis d'une conférence de consensus EAU 2019 [16

Cliquez ici pour aller à la section Références]. En France, les conditions du testing des patients avant prescription d'inhibiteurs de PARP font actuellement l'objet d'un groupe de travail sous l'égide de l'Institut national du cancer (INCa).

 

Épidémiologie, facteurs de risque, prévention

 

Épidémiologie

Le CaP est le plus fréquent des cancers en France : 16 % des cas incidents de l'ensemble des cancers et 28 % des cas chez l'homme. Le nombre de nouveaux cas observés en 2015 s'élevait à 50 484 cas (Estimations nationales de l'incidence et de la mortalité par cancer en France métropolitaine entre 1990 et 2018 - Étude à partir des registres des cancers du réseau Francim - disponible sur le site de l'INCa). Après une forte augmentation de l'incidence entre 1990 (21 000 cas - 47,2/100 000 hommes/année) et 2005 (66 000 cas - 130,7/100 000) du fait de l'usage large du PSA et de l'amélioration des moyens diagnostiques, on a observé une baisse très nette de celle-ci depuis cette date (2015 : 81,5/100 000). Cette diminution d'incidence s'est fait sentir initialement sur les classes d'âge les plus élevées. L'âge moyen au diagnostic est actuellement de 68 ans. Toute projection d'incidence est hasardeuse étant donné les fluctuations à court terme. Elles sont essentiellement liées aux évolutions récentes et rapides des pratiques médicales (diminution du nombre de dosages de PSA et du nombre de biopsies). L'estimation pour l'année 2018 varie de 45 388 à 52 509 nouveaux cas 2335082.

Le CaP se situe au troisième rang des décès par cancer chez l'homme (8 512 décès estimés en 2015 - incidence : 8,9/100 000). Le taux de mortalité augmente avec l'âge. Le taux de mortalité standardisé en Europe attendu en 2020 est de 9,95 [17

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Plus de trois quarts des décès surviennent après 75 ans, avec un âge médian de 83 ans. L'évolution de la mortalité est très différente de celle de l'incidence puisqu'on observe sa baisse régulière depuis la fin des années 1990 (de 18/100 000 en 1990 à 8,9/100 000 en 2015). Cette baisse est particulièrement observée chez les sujets jeunes. Elle est attribuée à deux facteurs principaux. Premièrement, la pratique d'une détection précoce permettant de diagnostiquer les cancers dans leur fenêtre de curabilité [18

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Deuxièmement, à l'amélioration de la prise en charge thérapeutique, notamment des formes métastatiques [19

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 

Facteurs de risque

Aux Antilles françaises, l'incidence du CaP et sa mortalité sont deux fois plus élevées par rapport à la France métropolitaine (respectivement 173/100000 pour l'incidence et 23/100000 pour la mortalité selon le rapport publié par Santé publique France en 2019). C'est le cancer le plus fréquent tout sexe confondu, en lien avec l'origine ethnique d'ascendance africaine pour 90 % de la population, et une pollution environnementale au chlordécone (qui augmenterait le risque de survenue et de récidive après prostatectomie totale) [20

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Cliquez ici pour aller à la section Références].

En plus de l'âge de l'ethnie et des facteurs génétiques, il existe des facteurs putatifs :

Le syndrome métabolique, en particulier ses deux composants que sont la HTA et le périmètre abdominal sont associés à un risque plus élevé de CaP [22

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. L'obésité est associée à un risque plus faible de cancer à faible risque, mais à un risque plus élevé de cancer à haut risque. Cela semble plus en rapport avec des éléments environnementaux que génétiques [24

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Cliquez ici pour aller à la section Références].

Le risque de CaP lié à une thérapie androgénique a été questionné. Les cliniciens souhaitant traiter leurs patients hypogonadiques avec un CaP localisé par thérapie androgénique doivent les informer du manque de preuves concernant la sécurité d'un traitement à long terme pour le risque de progression du CaP. Cependant, chez les patients sans CaP connu, les preuves semblent suffisantes pour penser que la thérapie androgénique n'augmente pas le risque de découverte ultérieure de CaP [26

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Prévention

Les essais de prévention du CaP ont essentiellement consisté en des tentatives de chimio-prévention. La chimio-prévention du CaP par le sélénium, la vitamine E ou l'aspirine n'est pas recommandée. L'incidence du CaP est probablement plus élevée en cas de prise de vitamine E [27

Cliquez ici pour aller à la section Références]. La diminution d'incidence du CaP obtenue par l'usage de finastéride ou de dutastéride (inhibiteurs de la 5-alpha réductase : I5AR) ne porte que sur les cancers détectés par biopsies réalisées systématiquement et non selon les règles actuelles qui guident le diagnostic précoce. Deux études ont récemment montré que les I5AR diminueraient l'incidence du CaP même après arrêt du traitement sans modifier le diagnostic du CaP de haut risque [28

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Cliquez ici pour aller à la section Références].

Nous ne disposons pas actuellement de données suffisantes sur l'intérêt à long terme de ces molécules utilisées en chimio-prévention [30

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Cliquez ici pour aller à la section Références].

Aucune modalité de prévention du CaP ne peut être recommandée actuellement (grade fort).

 

Dépistage et détection précoce

Le dépistage du CaP consiste à rechercher la maladie de façon systématique dans une population asymptomatique. Son évaluation se fonde sur l'analyse de l'état de santé de l'ensemble de cette population avec pour objectif la réduction de la mortalité spécifique et le maintien, ou l'amélioration, de la qualité de vie de la population dépistée, éventuellement ajustée aux coûts de la démarche. Il s'agit d'une mesure de santé publique réalisant la synthèse de données scientifiques et de priorités de politique de santé publique dans un territoire donné.

La détection précoce du CaP consiste à rechercher la maladie chez un patient asymptomatique considéré individuellement. Son évaluation se fonde sur l'analyse de l'état de santé de cet individu avec un objectif spécifique individuel. Il s'agit d'une pratique médicale réalisant la synthèse de données scientifiques et des objectifs de santé propres à ce patient, issue d'un colloque singulier entre un médecin et ce patient.

 

Dépistage

Aucune étude n'a établi selon les critères de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) le bénéfice du dépistage du CaP pour l'état de santé de la population. La qualité des études portant sur le dépistage du CaP est très discutable et leur méta-analyse ne peut être validée du fait de leur hétérogénéité et de leurs faiblesses [32

Cliquez ici pour aller à la section Références, 33

Cliquez ici pour aller à la section Références, 34

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Parmi les essais randomisés de dépistage, l'ERSPC est l'étude la plus solide, représentative d'une application clinique sur la population européenne. Elle a prouvé qu'un dépistage organisé, pratiqué de 50 à 69 ans par un dosage du PSA total (proposition biopsie si PSA ≥ 3 ng/ml), apporte un gain de survie spécifique de 21 % à 16 ans [35

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Avec l'augmentation du suivi de l'étude, on observe non seulement une diminution persistante de la mortalité, mais, surtout, une diminution du nombre de patients à dépister (570) et à traiter (18) pour obtenir ce résultat.

Nous restons dépourvus de données interprétables sur les conséquences du dépistage sur la qualité de vie des patients [36

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Cliquez ici pour aller à la section Références, 38

Cliquez ici pour aller à la section Références].

Dans la population générale, le bénéfice d'un dépistage n'a pas été strictement prouvé. Il n'est pas recommandé. Chez les hommes porteurs d'une mutation de BRCA2 ou HOXB13, un dépistage est recommandé [11

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Cf. chapitre génétique.

 

Détection précoce (Tableau 4.)

Du fait d'une mortalité élevée, de modalités diagnostiques disponibles et de thérapeutiques curatives validées, nous recommandons une détection précoce des CaP à haut risque.

 
À qui proposer une détection précoce ?

Ce bénéfice semble restreint aux hommes ayant une survie prolongée de 10 ans [39

Cliquez ici pour aller à la section Références]. La difficulté majeure consiste à estimer cette survie individuellement par la combinaison de l'âge chronologique, des morbidités compétitives et surtout de l'état fonctionnel [40

Cliquez ici pour aller à la section Références].

Il est nécessaire d'informer les patients des bénéfices, mais aussi des incertitudes et des effets néfastes potentiels de la démarche. Il faut s'assurer que la démarche de détection précoce et ses conséquences éventuelles correspondent aux attentes du patient.

La détection doit s'envisager chez des hommes chez lesquels l'incidence de la maladie est significativement élevée, c'est-à-dire les hommes âgés de 50 ans, voire 40 ans, a fortiori s'ils ont des antécédents familiaux de CaP ou sont d'origine africaine ou afro-caribéenne [41

Cliquez ici pour aller à la section Références, 42

Cliquez ici pour aller à la section Références].

Recommandation

Une détection précoce du CaP doit être effectuée chez les hommes ayant une survie estimée au minimum à 10 ans, ayant été informés de façon loyale et ayant donné leur accord pour la procédure afin de s'assurer qu'elle correspond à leurs attentes. L'information doit porter à la fois sur la détection, le diagnostic, mais aussi sur les modalités thérapeutiques du CaP, intégrant la surveillance active et les éventuelles séquelles des prises en charge (grade fort).

 
Quels moyens utiliser pour réaliser une détection précoce ?

Ils reposent sur le toucher rectal et le PSA total (cf. chapitre diagnostic).

Recommandation

La détection précoce du CaP repose sur la recherche d'antécédents familiaux et de l'ethnie, sur le toucher rectal et sur le dosage du PSA total (grade fort).

 
Quand et à quelle fréquence réaliser une détection précoce ?

L'initiation de la procédure se fait, de façon consensuelle, à 50 ans pour la population générale [35

Cliquez ici pour aller à la section Références]. En cas d'origine africaine ou afro-caribéenne, l'initiation peut se faire à 40-45 ans [41

Cliquez ici pour aller à la section Références, 42

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Pour les hommes ayant des antécédents familiaux de CaP, on recommande habituellement une initiation à 40 ou 45 ans, mais on peut discuter une détection plus précoce, 10 ans avant le cas le plus jeune diagnostiqué dans la famille [42

Cliquez ici pour aller à la section Références].

Le conseil d'interrompre la procédure est guidé par l'estimation d'une survie inférieure à 10 ans pour la population générale, sachant qu'il n'y a pas de données solides au-delà de 70 ans [39

Cliquez ici pour aller à la section Références].

L'établissement de la fréquence de détection dans la population générale peut reposer sur les données de l'étude ERSPC, c'est-à-dire tous les 2 à 4 ans [43

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Il n'y a pas d'argument en faveur d'une détection annuelle. On peut discuter une adaptation individuelle de cette fréquence en fonction de la valeur du PSA total [44

Cliquez ici pour aller à la section Références, 45

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. L'analyse a posteriori de la population incluse dans l'étude PLCO a retrouvé que 52 % des patients avaient un PSA initial inférieur à 1 ng/ml [47

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Seuls 2,5 % de ces patients ont eu un diagnostic de CaP et 1,4 % un diagnostic de CaP cliniquement significatif. Une étude a été effectuée à partir d'une cohorte suédoise de 3 809 hommes suivis 25 ans [48

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Deux modèles ont été utilisés pour prédire le risque de CaP selon la valeur du PSA total à 45 et à 60 ans. Les valeurs de référence reposent sur un dosage de PSA tous les 2 ans avec des biopsies en cas de valeur supérieure à 4 ng/ml. Chez les hommes dont le PSA total était inférieur à 1 ng/ml à 45 ans et qui n'auraient réalisé un nouveau dosage que 8 ans plus tard, 47 % de tests auraient été évités, 0,9 à 2,1 % de diagnostics de cancers non significatifs auraient été évités, mais 3,1 à 3,8 % de décès spécifiques supplémentaires seraient survenus. Chez les hommes dont le PSA total était inférieur à 1 ng/ml à 60 ans et qui n'auraient plus eu de dosage ultérieur, 12,8 à 16 % de tests auraient été évités, 5 à 24 % de diagnostics de cancers non significatifs auraient été évités, mais 5 à 13 % de décès spécifiques supplémentaires seraient survenus. On constate à la fois l'intérêt et les limites d'une telle adaptation individuelle.

Au total, l'âge d'initiation, de fin de la détection, et de sa fréquence dépend à la fois du profil de risque du patient et de sa propre tolérance au risque.

Recommandation

La détection précoce du CaP doit être initiée à 50 ans, voire à 40 ou 45 ans, selon le profil de risque du patient. Elle sera interrompue lorsque la survie du patient sera estimée inférieure à 10 ans. La fréquence de détection doit être de 2 à 4 ans, mais elle doit être adaptée au profil de risque du patient. C'est la tolérance au risque de chaque patient qui doit déterminer l'attitude qui lui est appropriée (grade fort).
La fréquence de détection chez les patients dont le PSA à 45 ans ou à 60 ans est inférieur à 1 ng/ml pourrait être discutée (Grade faible).

 

Diagnostic

 

TR

Le TR est recommandé préalablement à la prescription du dosage du PSA total [49

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Un TR suspect est une indication de biopsies prostatiques quelle que soit la valeur du PSA.

 

Biomarqueurs (Tableau 5.)

 
PSA et dérivés du PSA

Le PSA est caractéristique de l'épithélium prostatique et non du CaP. Le risque de CaP augmente avec la valeur du PSA total. Le PSA libre n'a que d'exceptionnelles indications, celles-ci sont réservées aux patients n'ayant pas encore de diagnostic de CaP. Son apport est faible, il permet d'affiner l'indication de biopsies de la prostate dans des cas spécifiques. La densité du PSA peut aider à poser l'indication d'une première série de biopsies de la prostate. La cinétique du PSA est utile au suivi des patients après traitement.

 
Quelle place des biomarqueurs avant l'IRM ?

Un grand nombre d'études évaluant les biomarqueurs ont été réalisées dans un parcours diagnostique n'incluant pas l'IRM et ne permettent pas de les positionner dans la stratégie actuelle diagnostique. Quelques études, rares et de faible valeur méthodologique, ont comparé les valeurs diagnostiques de biomarqueurs (index PHI, PCA3, Select MDX, nomogrammes) à l'IRM.

Au total, seuls le PSA et les variables cliniques intégrées dans les nomogrammes semblent permettre de prédire une IRM négative mais le faible niveau de preuve de ces études ne permet pas, actuellement, de se passer de l'IRM. (Groupe de travail de l'AFU sur les biomarqueurs du CaP, en cours de publication.)

 
Nomogrammes et calculateurs de risque

Différents calculateurs de risque ont été proposés ces dernières années (PCPT, ERSPC, 4Kscore, S3M…). Ces calculateurs permettent de déterminer le risque individuel de CaP et sont pour la plupart disponibles en ligne. Ces calculateurs de risque incluent des marqueurs cliniques et biologiques standards ainsi que pour certains de nouveaux biomarqueurs. Ils pourraient être utiles dans la décision de réalisation des biopsies en les combinant notamment aux résultats de l'imagerie [50

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Le choix du calculateur et son utilisation restent cependant à la discrétion du praticien car aucun n'a fait la preuve de sa supériorité.

 

Imagerie

 
Echographie

L'échographie est peu sensible et peu spécifique pour la détection du CaP. Elle n'a aucune place pour la détection et le bilan d'extension [51

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Elle est utilisée pour l'évaluation du volume prostatique, l'évaluation du résidu postmictionnel et pour le guidage des biopsies. L'échographie de contraste avec injection de microbulles et l'élastographie permettraient de sensibiliser les prélèvements et d'augmenter la rentabilité de l'échographie, mais ces techniques sont en cours d'évaluation et ne sont pas recommandées en routine [52

Cliquez ici pour aller à la section Références, 53

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Les données concernant l'échographie ultrasensible ou à haute résolution, système à haute fréquence (29 MHz), ne sont pas encore matures. Cette échographie ne peut pas remplacer l'IRM, mais pourrait être un système intéressant pour effectuer des biopsies sous contrôle direct de la lésion [54

Cliquez ici pour aller à la section Références, 55

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 
IRM

 
Technique

L'IRM prostatique peut être effectuée à 1,5T ou à 3T. Elle doit être multiparamétrique (séquences morphologiques T2W, séquences fonctionnelles de perfusion [DCE] et de diffusion [DWI] [à haute valeur de b ≥ 1400]) [51

Cliquez ici pour aller à la section Références,56

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Compte tenu de la faible valeur ajoutée de l'injection de produit de contraste, les protocoles sans injection de produit de contraste (biparamétriques) sont à l'étude, uniquement dans le cadre d'une détection [56

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Ils ne sont pas encore recommandés en routine.

 
Interprétation

Le compte-rendu doit être détaillé avec :

 

la mesure du volume prostatique ;
la description de chacune des zones suspectes (ou cibles) identifiée et analysée avec la dernière version du score Prostate Imaging Reporting and Data System (PI-RADS) disponible ;
le bilan d'extension locorégionale ;
un schéma standardisé reprenant les cibles avec leur localisation et leur score de suspicion et idéalement une planche résumée [56].

 
Performance de l'IRM pour la détection du CaP en fonction du grade ISUP

 
ISUP ≥ 2

Dans la revue Cochrane, qui compare la performance de l'IRM prostatique aux biopsies de saturation (n ≥ 20 carottes biopsiques) dans une population de patients naïve de toute biopsie ou dans le cadre d'une deuxième série de biopsies, la sensibilité et la spécificité de l'IRM étaient respectivement de 0,91 (IC 95 % : 0,83-0,95) et de 0,37 (IC 95 % : 0,29-0,46) pour la détection d'un cancer ISUP grade ≥ 2 [57

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Pour la détection d'un cancer ISUP grade ≥ 3, la sensibilité et la spécificité étaient de 0,95 (IC 95 % : 0,87-0,99) et de 0,35 (IC 95 % : 0,26-0,46) respectivement.

 
ISUP 1

Les cancers de petit volume < 1 cm3 et bien différenciés ISUP 1 sont plus difficiles à détecter [58

Cliquez ici pour aller à la section Références, 59

Cliquez ici pour aller à la section Références, 60

Cliquez ici pour aller à la section Références].

Comparativement aux biopsies de saturation, la sensibilité et la spécificité de l'IRM pour la détection des ISUP 1 sont de 0,70 (IC 95 % : 0,59-0,80) et de 0,27 (IC 95 % : 0,19-0,37).

 
Performance des biopsies ciblées par l'IRM comparativement aux biopsies systématiques pour la détection d'un cancer ISUP grade > 2

La comparaison des données de 25 études de la récente méta-analyse Cochrane a montré un ratio de détection entre les biopsies ciblées et les biopsies systématiques en faveur des biopsies ciblées : 1,12 (IC 95 % : 1,02-1,23) pour ISUP grade > 2 et 1,20 (IC 95 % : 1,06-1,36) pour ISUP grade > 3.

Trois études multicentriques ont évalué la performance de l'IRM prostatique dans une population de patients naïve de toute biopsie.

L'étude PRÉCISION a comparé un bras avec biopsies standards (SBx) sans IRM (n = 248) et un bras IRM, avec biopsies ciblées si IRM positive (PI-RADS > 3) et sans biopsie en cas d'IRM négative (n = 252) [61

Cliquez ici pour aller à la section Références, 62

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Le taux de détection des cancers du groupe ISUP grade ≥ 2 était significativement plus élevé dans le bras avec IRM (95/252, 38 % vs 64/246, 26 %, p = 0,005). Le nombre de patients avec un cancer cliniquement non significatif était significativement plus faible dans le groupe IRM (n = 23 (9 %) vs n = 55 (22 %) p < 0,001). Cette étude valide la stratégie IRM avant biopsie pour la recherche d'un cancer significatif.

L'étude MRI-FIRST est une étude prospective multi-centrique incluant 251 patients. Tous les patients inclus bénéficiaient d'une IRM et de biopsies systématiques en cas d'IRM négative et de biopsies systématiques et ciblées en cas d'IRM positive (PI-RADS ≥ 3) [63

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Les biopsies ciblées détectaient davantage de cancer ISUP grade > 2 que les biopsies systématiques, mais la différence n'était pas significative (32,3 % vs 29,9 %, p = 0,38; ratio de détection : 1,08). Le taux de détection des cancers ISUP grade > 3 était, lui, significativement supérieur avec les biopsies ciblées (19,9 % vs 15,1 %, p = 0,0095 ; détection ratio : 1,32). Le taux de détection des CaP significatifs était supérieur avec une approche combinée (biopsies systématiques associées à des biopsies ciblées).

L'étude 4 M incluait 626 patients naïfs de biopsie. Tous les patients avaient des biopsies systématiques et ceux avec des IRM positives (définies par un score PI-RADS ≥ 3, 4, 5) bénéficiaient de biopsies ciblées sous IRM. Le ratio de détection des biopsies ciblées vs systématiques pour la détection d'un cancer ISUP grade > 2 était de 1,09 [64

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 
Indication de l'IRM avant biopsies

L'IRM permet d'augmenter l'identification de CaP significatifs et de guider des biopsies prostatiques sur ces lésions. Elle est indiquée par le spécialiste avant toute première série de biopsies prostatiques (Figure 1.).

 
Figure 1.
Figure 1. 

Stratégie IRM avant biopsies pour la recherche d'un cancer significatif.

Elle pourra être discutée après les biopsies en cas de suspicion de CaP d'emblée métastatique.

Si une première série de biopsies négatives a été réalisée sans IRM préalable et qu'il persiste une suspicion de CaP, une IRM doit être réalisée avant une nouvelle série de biopsies prostatiques. Dans un contexte de biopsies initiales ou répétées, une IRM normale (PI-RADS 1-2) ne permet pas d'écarter formellement l'existence de cancers significatifs. La densité du PSA (PSAd < 0,15) permet d'identifier un groupe de très faible risque. (Groupe de travail AFU biomarqueurs.)

Avant une première série de biopsies : les biopsies guidées par l'IRM augmentent le taux de détection des cancers cliniquement significatifs ISUP grade ≥ 2. La différence avec les biopsies systématiques n'est pas significative mais reste cependant en faveur des biopsies guidées (grade fort).
En cas d'IRM positive, définie par un PI-RADS ≥ 3, des biopsies ciblées associées à des biopsies systématiques sont recommandées (grade fort).
En cas d'IRM normale, devant une suspicion de cancer, les biopsies systématiques restent indiquées. Cependant la possibilité de surseoir aux biopsies en fonction du niveau de risque (PSAd < 0,15) doit être discutée avec le patient (Grade faible).
Avant une deuxième série de biopsies : les biopsies guidées par l'IRM augmentent de façon significative le taux de détection des cancers cliniquement significatifs ISUP grade > 2 (grade fort).
 

Biopsies (Tableau 6.)

 
Précaution prébiopsies

Cette étape a un double objectif : informer le patient et diminuer le risque de complications. L'information du patient doit être préalable à la réalisation des biopsies et doit préciser l'objectif, les modalités de réalisation et les complications éventuelles des biopsies. La recherche de facteurs de risque de complications allergiques (latex, Lidocaïne®, antiseptiques, antibiotiques), hémorragiques (troubles innés ou acquis de la coagulation par prise d'anticoagulants ou d'antiagrégants plaquettaires) ou infectieuses (antécédents de prostatites, infection symptomatique de l'appareil urinaire ou génital, facteurs de risque de résistance aux quinolones) repose sur l'interrogatoire. Il est recommandé d'éliminer, par un interrogatoire ciblé, une possible infection urinaire. En dehors d'une situation clinique pouvant faire évoquer une infection urinaire masculine, devant faire préférer le report des biopsies, il n'est pas recommandé de réaliser un examen cytobactériologique des urines (ECBU) avant biopsies de la prostate par voie endorectale (avis d'experts) [65

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 
Gestion du risque hémorragique

L'interrogatoire ciblé est l'outil à privilégier pour évaluer le risque hémorragique avant un geste invasif. La performance des tests biologiques actuels est médiocre pour évaluer le risque hémorragique sous aspirine, clopidogrel ou prasugrel. Un bilan d'hémostase systématique pour déterminer le risque hémorragique d'un patient sous aspirine, clopidogrel ou pra-sugrel n'est pas utile. Il est recommandé d'informer le patient du risque thrombotique et hémorragique et de lui expliquer la stratégie thérapeutique envisagée. La présentation par le patient d'un document précisant sa pathologie coronaire, le type de stents dont il est porteur, et les traitements prescrits facilite l'évaluation et lui permet de participer à la décision. En raison de l'absence de démonstration de son efficacité, la transfusion prophylactique systématique de concentrés plaquettaires n'est pas recommandée.

L'aspirine à faible dose au long cours n'est pas une contre-indication à la réalisation des biopsies (niveau de preuve 2) et peut être maintenue. La réalisation de biopsies prostatiques n'est pas recommandée sous clopidogrel ou prasugrel (grade fort). En cas de nécessité d'arrêt des antiagrégants plaquettaires (AAP), aucun relais par antiinflammatoires non stéroïdiens (AINS) ou héparines de bas poids moléculaire (HBPM) n'est recommandé.

Le risque hémorragique lié au traitement anticoagulant par antivitamine K peut être considéré comme élevé.

Concernant la gestion des anticoagulants oraux directs (AOD), les biopsies prostatiques sont considérées à risque hémorragique intermédiaire. Il est proposé une dernière prise à J-3 pour le rivaroxaban, l'apixaban et l'edoxaban ; une dernière prise de dabigatran à J-4 si la clairance de la créatinine est supérieure à 50 ml/min, à J-5 si la clai-rance est comprise entre 30 et 50 ml/min. Il n'y a plus de place pour les relais anticoagulants ni pour la mesure des concentrations d'AOD sauf situations exceptionnelles. La reprise de l'anticoagulation à dose curative doit être envisagée dès que l'hémostase le permet (24-72 heures), et à dose prophylactique 6 heures après en cas de nécessité de thromboprophylaxie veineuse [66

Cliquez ici pour aller à la section Références].

antiagregants-plaquettaires-prise-en-compte-des-risques-thrombotique-et-hemorragique-en-cas-de-geste-endoscopique-chez-le-coronarien

 
Antibioprophylaxie

Une antibioprophylaxie est recommandée avant la réalisation de biopsies prostatiques. Les fluoroquinolones systémiques sont recommandées en une prise unique par voie orale, 1 à 2 heures avant la réalisation de l'acte [67

Cliquez ici pour aller à la section Références]. En cas d'allergie, d'intolérance ou de résistance aux quinolones, l'option alternative est la ceftriaxone. Compte tenu de l'absence de comparaison à grande échelle entre l'antibioprophylaxie probabiliste et celle adaptée à l'écouvillonnage rectal, sa réalisation n'est pas recommandée en routine [68

Cliquez ici pour aller à la section Références]. L'antibioprophylaxie de l'endocardite n'est plus systématique en cas d'intervention urologique [69

Cliquez ici pour aller à la section Références].

Il n'y a pas d'indication à traiter systématiquement par antibiotiques plusieurs jours un patient ayant une biopsie de prostate [70

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Cette recommandation concerne les biopsies de la prostate réalisées par voie endorectale, la voie périnéale nécessitera des recommandations spécifiques.

 
Anesthésie

Une anesthésie locale par bloc périprostatique de lidocaïne à 1 % est recommandée (grade fort) [19

Cliquez ici pour aller à la section Références]. La voie endo-rectale échoguidée avec l'utilisation d'une aiguille 22 G est la technique de choix. L'instillation intrarectale de gel anesthésiant est moins efficace que le bloc périprostatique. L'analgésie au mélange équimolaire oxygène protoxyde d'azote (MEOPA) est possible, avec un personnel soignant formé et une salle équipée, dans un environnement médicalisé. Une anesthésie générale ou locorégionale peut être réalisée dans certains cas particuliers : intolérance physique ou psychologique à l'acte, sténose anale, antécédents de chirurgie ou de pathologie anorectale, voie d'abord périnéale.

 
Voie transpérinéale vs transrectale

L'intérêt des biopsies transpérinéales (BTP) comme nouvel abord pour la réalisation des biopsies prostatiques s'accentue. La cartographie systématique permet de diminuer le nombre de biopsies tout en conservant la même rentabilité dans le diagnostic de cancer significatif [71

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Les BTP peuvent être réalisées sous anesthésie locale après injection de bupivacaïne en sous-cutané et en périprostatique, suivie du bloc prostatique classique. La diminution du nombre de biopsies grâce à une meilleure cartographie permet de diminuer l'inconfort [72

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Les BTP évitent la flore rectale et le risque infectieux est diminué. Dans une méta-analyse récente, le risque de fièvre est diminué par deux après BTP vs biopsies transrectales [73

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 
Schéma biopsique

 
Biopsies initiales : ciblées vs systématiques

Le schéma standard recommandé correspond à 12 prélèvements. Pour chaque lobe, les prélèvements sont réalisés aux niveaux médial et latéral : à la base, au milieu et à l'apex.

En cas d'IRM positive, définie par un PI-RADS ≥ 3, des biopsies ciblées sont associées à des biopsies systématiques. En cas d'IRM normale, l'indication des biopsies prostatiques peut être rediscutée avec le patient après évaluation du risque individuel de CaP à partir des données cliniques, biologiques et de calculateurs de risque. Le nombre minimal de deux biopsies ciblées par lésion est mis en avant. L'augmentation du nombre de biopsies ciblées par lésion pourrait améliorer la détection de cancer significatif et la prédiction du grade, surtout en cas de lésion cible de petite taille et de score PI-RADS 3. Dans ces situations, trois ou quatre biopsies ciblées par lésion peuvent être nécessaires pour réduire le risque d'erreur de ciblage [74

Cliquez ici pour aller à la section Références, 75

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Cliquez ici pour aller à la section Références].

L'échographie est l'examen de référence pour la réalisation des biopsies ciblées sur les lésions suspectes détectées à l'IRM, soit par un guidage visuel (repérage cognitif), soit par des techniques de fusion d'images IRM-échographie [77

Cliquez ici pour aller à la section Références, 78

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. Les biopsies ciblées sous IRM sont techniquement plus difficiles et coûteuses. Elles nécessitent une IRM interventionnelle dédiée, un matériel spécifique, et ne sauraient pour le moment être proposées en routine [80

Cliquez ici pour aller à la section Références, 81

Cliquez ici pour aller à la section Références].

En cas de stade métastatique avec cancer localement avancé et étendu à l'ensemble de la glande, deux prélèvements dans chaque lobe suffisent (accord professionnel).

 
Deuxième série de biopsies

En cas de suspicion persistante de CaP après une première série de biopsies négatives, une deuxième série de biopsies prostatiques peut être indiquée. Les biomarqueurs et les nomogrammes permettent d'évaluer le risque et d'affiner les indications de biopsies répétées. Les indications d'une deuxième série de biopsies en fonction des résultats de la première série sont synthétisées dans le Tableau 7.. Il n'y a pas de consensus quant au meilleur délai entre les séries de biopsies. Avant une deuxième série de biopsies, les biopsies guidées par l'IRM augmentent de façon significative le taux de détection des cancers cliniquement significatifs ISUP grade ≥ 2.

 
Biopsies de saturation

Elles ne sont pas recommandées. La plupart des études publiées ont inclus des patients ayant une suspicion persistante d'un CaP et au moins une série de biopsies négatives ou dans le cadre de protocoles de thérapie focale. Chez les patients ayant eu une première série de biopsies négatives, le taux de détection est de 36 % avec une majorité de cancers antérieurs [82

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Leur place a considérablement diminué depuis l'utilisation de l'IRM et des biopsies ciblées.

 
Biopsies des vésicules séminales

Les indications de biopsies des vésicules séminales sont réduites du fait de la performance de l'IRM pour le bilan local. Elles peuvent être réalisées en cas de cible IRM si le résultat est susceptible de modifier l'attitude thérapeutique.

 
RTUP à visée diagnostique

La résection transurétrale de la prostate (RTUP) n'est pas recommandée comme méthode diagnostique pour le CaP (grade fort).

 
Complications

Les infections urinaires symptomatiques constituent le premier motif d'hospitalisation après biopsies prostatiques. Leur fréquence est d'environ 5 %, avec 3 % d'infections fébriles [83

Cliquez ici pour aller à la section Références]. La prise en charge repose sur une biantibio-thérapie par voie parentérale associant une céphalosporine de troisième génération et un aminoside. Une hospitalisation doit être envisagée. Les autres complications rapportées après biopsies prostatiques sont répertoriées dans le Tableau 8. [84

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 

Anatomopathologie

 
Données cliniques minimales

Les prélèvements (biopsies et pièces opératoires) doivent être adressés avec le taux de PSA sérique, les résultats de l'IRM, les traitements antérieurs (radiothérapie, traitement focal, traitement hormonal), ainsi que

 

pour les biopsies : les données du TR, la notion de biopsies antérieures et leurs résultats ;
pour les pièces de prostatectomies : les résultats des biopsies, la présence d'artefacts chirurgicaux (incisions capsulaires).

 
Score de Gleason modifié

La classification définie par Gleason en 1966 comportait 5 grades architecturaux allant de 1 à 5, dont la somme définissait 9 scores de 2 à 10. Ce système a été revu lors des conférences de consensus de l'International Society of Urological Pathology (ISUP), en 2005 puis en 2014 [85

Cliquez ici pour aller à la section Références].

Pour une meilleure reproductibilité et une corrélation optimale avec les données pronostiques actuelles, il a été recommandé en 2005 de ne plus utiliser de score 2 (1 + 1) et d'éviter les scores 3 et 4. La définition du grade 4, limité dans le système initial aux glandes fusionnées, a été étendue aux petites glandes mal formées à lumière difficilement visible, aux lésions cribriformes (initialement classées grade 3), et aux lésions gloméruloïdes.

Plusieurs défauts persistaient dans cette classification. Tout d'abord, la presque totalité des CaP diagnostiqués actuellement ont un score minimal de 6, correspondant à des cancers très bien différenciés. Il est de ce fait difficile pour les patients de comprendre qu'ils ont un cancer indolent, alors que leur score se situe dans la médiane de l'échelle de Gleason. De plus, le score de Gleason stricto sensu ne fait pas de différence entre les scores 7 (3 majoritaires) et 7 (4 majoritaires).

Une nouvelle classification a donc été proposée par l'ISUP [85

Cliquez ici pour aller à la section Références], avec les groupes pronostiques suivants (Tableau 9.).

La valeur pronostique de cette classification en 5 groupes a été validée rétrospectivement par des études multi-institutionnelles [86

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Il est recommandé d'utiliser cette nouvelle classification, en mentionnant dans un premier temps entre parenthèses le score de Gleason correspondant. L'association des grades sur biopsies et pièce opératoire a été récemment précisée [87

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Il a été montré que l'architecture cribriforme est associée à un pronostic péjoratif par rapport aux autres formes de grade 4 [88

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 
Anatomopathologie des biopsies (Tableau 10., Tableau 11.)

De nombreux biomarqueurs ont été développés pour affiner la stratification sur matériel biopsique. Les tests tissulaires disponibles commercialement sont résumés dans le Tableau 12.. Malgré un intérêt potentiel indéniable, ces tests présentent des limitations. Avant toute recommandation en pratique clinique, il est nécessaire de les évaluer prospectivement, dans le contexte actuel de l'apport de l'IRM. Leur évaluation est en cours (groupe de travail AFU biomarqueurs).

 
Anatomopathologie après prostatectomie

Prostate (Tableau 13., Tableau 14.)

 
Curage ganglionnaire

Prise en charge : il est recommandé pour les pathologistes d'inclure en totalité soit l'ensemble du produit de curage (ganglions et tissu adipeux), soit la totalité des ganglions identifiables macroscopiquement [97

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Résultats anatomopathologiques : préciser le nombre de ganglions prélevés, le nombre de ganglions métastatiques, et le diamètre maximal de la métastase la plus volumineuse

 
Anatomie Pathologique après traitement (Tableau 15.)

 
Radiothérapie

La radiothérapie induit des modifications dans le tissu tumoral et non tumoral, à type de vacuolisation cytoplasmique, d'augmentation de la taille des noyaux, et d'altérations architecturales. Ces modifications peuvent être associées à une diminution de taille ou une disparition des nucléoles dans les cellules cancéreuses, avec une difficulté supplémentaire pour diagnostiquer les foyers tumoraux. La radiothérapie, comme les autres traitements, n'affecte pas l'immunomarquage p63/p504, ce qui permet de redresser le diagnostic si besoin. Les effets du traitement doivent être évalués dans le tissu non tumoral, et théoriquement le score ISUP n'est réalisable sur les foyers tumoraux que lorsque les modifications liées à la radiothérapie sont minimes [98

Cliquez ici pour aller à la section Références]. La radiothérapie n'étant pas susceptible de faire baisser artificiellement le score ISUP, il est tout à fait licite en cas de score ISUP faible (1 ou 2) de le préciser.

 
Thérapies focales

Ces traitements induisent tout d'abord une nécrose de coagulation, puis des foyers de fibrose, mais l'architecture glandulaire du tissu résiduel reste intacte, et en cas de persistance de foyers tumoraux, il est théoriquement possible d'établir un score ISUP [98

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 
Traitement hormonal

Il a été montré que l'administration prolongée d'inhibiteurs de la 5-alpha réductase ne modifie pas l'architecture glandulaire, permettant l'établissement d'un score ISUP [99

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Les traitements par suppression androgénique ou les hormonothérapies de nouvelle génération sont susceptibles d'induire une perte d'architecture glandulaire et une surévaluation du score ISUP, sans modifier l'immunomarquage p63/p504. De ce fait, il n'est pas recommandé, sauf exception, d'assigner un score ISUP après hormonothérapie [100

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 
Biopsies des métastases, biopsies liquides et CTC

Les biopsies sur les sites métastatiques sont effectuées dans deux types de circonstances : soit en cas de doute diagnostique (taux de PSA bas et/ou métastase viscérale), soit quand il est nécessaire d'obtenir du matériel tumoral supplémentaire pour analyse moléculaire dans le cadre de tests avant thérapie ciblée. Dans le premier cas, la tumeur est fréquemment indifférenciée, et une analyse immunohistochimique est souvent nécessaire pour confirmer l'origine prostatique et/ou rechercher une différenciation neuroendocrine [101

Cliquez ici pour aller à la section Références].

Le recours aux biopsies liquides et la mise en évidence de cellules tumorales circulantes (CTC) restent actuellement du domaine de la recherche, et ne sont pas encore effectués en pratique clinique.

 

Stadification

 

Classifications

 
TNM

Classification TNM 2016 (Tableau 16.)

Classification pathologique (pTNM) (Tableau 17.)

D'Amico (Tableau 18.)

 
CAPRA

Le score Cancer of the Prostate Risk Assessment (CAPRA), développé par l'université de San Francisco, est utilisé pour prédire le risque de récidive après traitement, de développement de métastases et de mortalité spécifique. Ce score est basé sur l'âge, la valeur de PSA, le stade de la tumeur au toucher rectal, les grades primaires et secondaires de Gleason, et le pourcentage de biopsies positives. À chacun de ces paramètres est associée une valeur allant de 0 à 4, dont la somme, comprise entre 0 et 10, correspond au score total. Un score de CAPRA entre 0 et 2 correspond à un risque faible ; entre 3 et 5, à un risque intermédiaire ; supérieur ou égal à 6, à un risque élevé. Ses performances prédictives pourraient être supérieures à celles de la classification de D'Amico [102

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 

Staging

 
Local

 
TR

Le TR est recommandé en association avec le dosage du PSA total pour le diagnostic du CaP. Il permet de détecter, dans certains cas, des tumeurs cliniquement significatives avec un taux de PSA non suspect ou des cancers agressifs exprimant peu le PSA. Les données du TR surtout pour les tumeurs localement avancées (≥cT3) sont associées à un risque évolutif majoré après traitement local. Un TR suspect est un facteur de risque indépendant de mortalité par cancer de la prostate. Le TR permet d'évaluer les possibilités d'exérèse dans les stades localement avancés si une prise en charge chirurgicale est envisagée [103

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 
Marqueurs

Le PSA est corrélé au stade tumoral, à l'extension locorégionale et à distance. Cependant, il n'existe pas de corrélation directe entre le PSA seul et le stade pT. La combinaison de la valeur du PSA total, du résultat du TR et du score de ISUP biopsique améliore la prédiction du stade pT et de l'extension ganglionnaire [104

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Un taux de PSA total suspect est un facteur de risque indépendant de mortalité par cancer de la prostate [103

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 
Données biopsiques

Le nombre de biopsies positives est corrélé au risque de marges positives, d'extension extraprostatique et d'atteinte des VS [104

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Une distinction existe au sein du groupe de risque intermédiaire de D'Amico entre les tumeurs de score ISUP 2 avec moins de 50 % de biopsies positives (favorables) et les tumeurs de score ISUP 3 et/ou plus de 50 % de biopsies positives (défavorables) [105

Cliquez ici pour aller à la section Références].

Chez les patients ayant une IRM positive suivie de biopsies ciblées, la prise en compte des données d'imagerie et du ciblage biopsique améliore la prédiction du risque d'extension extraprostatique. Un nomogramme intégrant les données de l'IRM (stade clinique IRM et diamètre maximum de la lésion), les données biologiques (taux de PSA) et les données histologiques des biopsies systématiques et ciblées permet de prédire le risque d'extension extracapsulaire et aux vésicules séminales [106

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 
Imagerie

L'IRM est l'examen de référence pour le bilan d'extension local du CaP. Le bilan d'extension se fait dans le même temps que la détection. Les résultats de la méta-analyse de de Rooij et al. montraient une sensibilité et une spécificité respectivement pour la détection des stades T3a, T3b et tout stade T3 de 0,57 (IC 95 % : 0,49-0,64) et 0,91 (IC 95 % : 0,88-0,93), 0,58 (IC 95 % : 0,47-0,68) et 0,96 (IC 95 % : 0,95-0,97), et 0,61 (IC 95 % : 0,54-0,67) et 0,88 (IC 95 % : 0,85-0,91 ) [107

Cliquez ici pour aller à la section Références]. L'IRM ne détecte pas les extensions microscopiques et sa performance augmente avec la mesure radiaire de l'extension avec une sensibilité allant de 14 à 100 % pour les extensions de < 1 mm et > 3 mm [108

Cliquez ici pour aller à la section Références]. L'imagerie multiparamétrique (séquences de perfusion et de diffusion) augmente la performance de l'examen (sensibilité : 89 % et spécificité : 92 %) et la reproductibilité inter-observateur [109

Cliquez ici pour aller à la section Références, 110

Cliquez ici pour aller à la section Références]. La performance de l'examen est meilleure à 3T avec une performance qui varie de 67 à 93 %. La variabilité inter-lecteur est forte (Kappa de 0,41 à 0,68) [109

Cliquez ici pour aller à la section Références]. L'association de l'IRM aux données cliniques permet d'augmenter la prédiction d'une extension extraprostatique [111

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 
Ganglionnaire

 
Marqueurs et données biopsiques

Le nombre de biopsies positives et le pourcentage d'envahissement tumoral des biopsies sont des facteurs prédictifs indépendants d'envahissement ganglionnaire [104

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Le score ISUP sur les biopsies est également un facteur prédictif puissant avec un Odds Ratio (OR) de 3 pour les scores ISUP 5 comparativement aux scores ISUP 4 (IC 95 % : 1,3-7,6).

Le taux de PSA total combiné au stade clinique et au score ISUP sur les biopsies permet de prédire le risque d'extension ganglionnaire en utilisant les tables de Partin, Briganti, Roach et Gandaglia [104

Cliquez ici pour aller à la section Références,112

Cliquez ici pour aller à la section Références, 113

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 
Imagerie

 
Scanner

Le scanner est inutile, si une IRM prostatique avec acquisition ganglionnaire est disponible. Il reste indiqué en cas de contre-indication à l'IRM [114

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 
IRM

Les critères sémiologiques principaux sont les mêmes qu'en tomodensitométrie avec une sensibilité de 39 % et une spécificité de 82 % [114

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Ces critères principaux sont la taille (8 mm pour les ganglions obturateurs, 10 mm en lombo-aortique) et la forme (arrondie plutôt qu'ovalaire). Les envahissements microscopiques sont indétectables. Un nomogramme associant les données de l'IRM (stade clinique IRM et diamètre maximum de la lésion), les données biologiques (taux de PSA) et les données histologiques des biopsies systématiques et ciblées permet de prédire le risque d'extension ganglionnaire et pourrait éviter jusqu'à 60 % des curages ganglionnaires [113

Cliquez ici pour aller à la section Références].

Tomographie par émission de positons (TEP-scan) La TEP au FDG (18F-Fluoro-Déoxy-Glucose) : n'a pas d'indication dans le bilan ganglionnaire en raison du faible métabolisme du glucose dans le cancer de la prostate.

La TEP-choline : la choline peut être marquée soit avec la 18F, soit avec la 11C : seule la 18F-choline est disponible en France. Son rôle reste limité dans la stadification primaire du fait de sa sensibilité très modérée. L'analyse des ganglions métastatiques pelviens montre que la sensibilité et la spécificité de la TEP-Choline varient de 42 à 56 % et de 94 à 99 %, respectivement [115

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Il existe un risque de faux négatifs pour des ganglions < 5 mm.

La TEP-Choline couplée à l'IRM : améliore les performances diagnostiques de l'IRM au niveau des ganglions pelviens, en détectant plus de ganglions pathologiques que l'IRM seule, comparée à l'histologie [116

Cliquez ici pour aller à la section Références, 117

Cliquez ici pour aller à la section Références, 118

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Il n'y a pas de résultat validé favorisant la TEP/IRM vs la TEP-CT plus mpIRM seule, aussi bien sur le diagnostic des lésions que sur le devenir et la survie des patients.

La TEP aux ligands duProstate Specific Membran Antigen (PSMA) marquée au Gallium 68 (68Ga-PSMA-11) ou au Fluor 18 (permettant d'obtenir une forme commercialisable : 18FDCFPyl-PSMA ; 18F-DFCBC-PSMA ; 18F-PSMA-1007). C'est la TEP-PSMA qui donne les résultats les plus performants pour le staging ganglionnaire préchirurgical par rapport à toutes les autres techniques d'imagerie.

Les études rétrospectives réalisées montrent une meilleure sensibilité que la choline pour la détection des métastases ganglionnaires et à distance, notamment chez les patients ayant un faible taux de PSA [119

Cliquez ici pour aller à la section Références, 120

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Le taux de positivité ganglionnaire de la TEP-PSMA en préthérapeutique est de 40 % [121

Cliquez ici pour aller à la section Références]. La sensibilité de détection des ganglions métastatiques par patient varie de 33 à 91 % et la spécificité de 67 à 100 % [122

Cliquez ici pour aller à la section Références].

La TEP-PSMA détecte des métastases plus petites que la TEP-choline. Les probabilités de détection de 90 % et 50 % pour la choline correspondent à une taille de métastases de 7,4 mm et 3,3 mm (petit axe) respectivement, vs 4,9 mm et 2,3 mm (petit axe) pour le PSMA [123

Cliquez ici pour aller à la section Références].

Dans une étude randomisée (proPSMA), la performance de la TEP-PSMA a été comparée à celle du couple TDM et scintigraphie osseuse dans le bilan d'extension des cancers à haut risque [124

Cliquez ici pour aller à la section Références]. La TEP-PSMA avait une aire sous la courbe de 27 % supérieure au bilan d'imagerie conventionnelle (92 % vs 65 %), ce qui reflétait une sensibilité (85 % vs 38 %) et une spécificité (98 % vs 31 %) significativement supérieures. La TEP-PSMA détectait dans 20,3 % des cas une atteinte ganglionnaire pelvienne, alors qu'elle n'était détectée que dans 8,6 % des cas avec l'imagerie conventionnelle. L'impact oncologique de l'utilisation de la TEP-PSMA dans ce cadre reste non prouvé. L'équivalence de la TEP-choline dans cette indication n'est pas prouvée.

 
Curage ganglionnaire

Le curage ganglionnaire du cancer de la prostate améliore la stadification ganglionnaire des patients à risques intermédiaire et élevé [19

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Il est considéré comme la méthode de stadification ganglionnaire de référence. Quand il est indiqué, il est recommandé de le réaliser au cours de la prostatectomie totale. Le curage ganglionnaire de stadification seul n'est indiqué que si le résultat modifie la prise en charge. L'examen extemporané n'est plus recommandé. La technique du ganglion sentinelle (prélèvement des premiers relais ganglionnaires drainant la prostate) est difficilement accessible, et reste en évaluation [125

Cliquez ici pour aller à la section Références, 126

Cliquez ici pour aller à la section Références, 127

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 
Métastatique

 
Biologie

Le PSA total est corrélé au risque métastatique, notamment au-delà de 20 ng/ml [19

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 
Imagerie

Tomoscintigraphie osseuse aux phosphonates marqués au 99mTc

Les sensibilité et spécificité de la scintigraphie atteignent plus de 90-95 % depuis l'apparition des caméras hybrides, qui permettent de réaliser une tomoscintigraphie (SPECT ou Single Photon Emission Computed Tomography ) couplée à un scanner osseux. La sensibilité de la scintigraphie osseuse dépend principalement du taux de PSA. Elle détecte des métastases de façon significative à partir d'un seuil de PSA > 20 ng/ml. Elle est l'examen de référence pour le diagnostic des métastases osseuses. Elle est indiquée chez les patients à haut risque de D'Amico et à risque intermédiaire en cas de grade 4 majoritaire. Elle n'est pas indiquée chez les patients à faible risque [19

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Elle est recommandée chez les patients symptomatiques, quel que soit le taux de PSA.

 
IRM corps entier

L'IRM de diffusion corps entier permet une évaluation globale du squelette et des chaînes ganglionnaires de façon non irradiante et sans produit de contraste [128

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Ses performances sont supérieures à la scintigraphie couplée aux radiographies standard pour la recherche de métastases osseuses et identiques au scanner pour l'évaluation ganglionnaire [128

Cliquez ici pour aller à la section Références, 129

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Une méta-analyse a montré que l'IRM de diffusion corps entier était supérieure à la TEP-scan pour la détection des lésions osseuses mais avec une moindre spécificité [130

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 
Scanner

En cas de maladie localement avancée ou de métastases ganglionnaires ou osseuses, le scanner thoraco-abdomino-pelvien reste utile pour détecter des métastases viscérales [103

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 
TEP au 18F-choline ou au fluorure de sodium

La TEP-choline détecte précocement les lésions osseuses infra-radiologiques (intramédullaires) avec une meilleure spécificité, notamment pour des taux de PSA faibles < 10 ng/ml. Elle est plus sensible et surtout plus spécifique que la scintigraphie osseuse et l'IRM pour la détection précoce des lésions osseuses [131

Cliquez ici pour aller à la section Références].

La TEP au fluorure de sodium (FNa) est un examen réalisé avec un traceur osseux exclusif de sensibilité et spécificité équivalentes à la scintigraphie osseuse couplée à la tomoscintigraphie. Cet examen, beaucoup plus onéreux, est moins spécifique que la TEP-choline et ne détecte pas les métastases extra-osseuses.

 
Tomographie par émission de Positons au 68Ga-PSMA

Les études rétrospectives évaluent les performances de la TEP-PSMA vs la scintigraphie osseuse [132

Cliquez ici pour aller à la section Références, 133

Cliquez ici pour aller à la section Références] ou vs le scanner low-dose de la TEP [134

Cliquez ici pour aller à la section Références] ou encore vs la TEP-choline [135

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Ces études regroupent des patients en première évaluation et en rechute. Tous les résultats sont concordants, et montrent une amélioration de la détection des métastases à distance. Nombre de ces études n'avaient pas systématiquement de confirmation histologique. La captation du traceur en TEP-PSMA au niveau des métastases osseuses est plus intense que celle de la choline, avec un nombre de lésions observées en PSMA supérieur et un classement en stade oligométastatique parfois modifié [135

Cliquez ici pour aller à la section Références].

Dans l'étude proPSMA, la TEP-PSMA a permis de détecter des ganglions extrapelviens chez 9 % des patients (contre 4,6 % avec le scanner) et des métastases osseuses dans 10 % des cas, chiffre globalement similaire à celui de la scintigraphie osseuse. Par contre, chez un même patient, elle met souvent en évidence plus de lésions osseuses que la scintigraphie [124

Cliquez ici pour aller à la section Références].

Des modifications du plan thérapeutique initial ont été réalisées, avec le passage d'une attitude curative à une attitude palliative dans 7,9 % des cas avec le bilan conventionnel contre 13,5 % des cas avec la TEP-PSMA. L'impact clinique de ces changements thérapeutiques n'a pas été évalué. En particulier, il n'est pas mentionné si un traitement local a été récusé devant la présence de lésions à distance.

Synthèse sur le bilan d'extension (Tableau 19.)

 

Moyens thérapeutiques

 

Abstention surveillance (watchful waiting)

L'abstention surveillance ou watchful waiting (WW) consiste à proposer une surveillance à des patients avec un CaP et à ne proposer un traitement à visée palliative qu'à ceux devenant symptomatiques ou métastatiques. Elle s'adresse aux patients avec un CaP initialement localisé avec une espérance de vie limitée en raison de leurs pathologies associées. Elle est à différencier de la surveillance active (SA).

En cas de polypathologie, quel que soit le grade de la tumeur localisée, le risque de mourir d'une autre cause que le CaP est bien supérieur à la mortalité spécifique par CaP à 5 et 10 ans quel que soit l'âge [136

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Dans l'essai SPCG4, dans une population de patients de moins de 75 ans avec une espérance de vie de plus de 10 ans, prise en charge par observation ou prostatectomie totale, le bénéfice de la prostatectomie en survie spécifique a été observé chez les plus de 65 ans lors de la dernière actualisation avec un suivi médian de 23 ans [137

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Dans l'essai PIVOT (367 patients surveillés vs 364 opérés), le bénéfice en survie globale associé à la prostatectomie totale n'a été observé que dans la dernière actualisation pour des patients ayant un suivi médian de 18,6 ans [138

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Le bénéfice attendu en cas de traitement local pour un CaP localisé n'est envisagé qu'après 10 ans de survie, il est considéré comme non significatif chez les patients avec une espérance de vie limitée (Tableau 20.).

 

SA

 
Rationnel

Contrairement à l'abstention surveillance, la SA est une option thérapeutique curative qui déplace l'éventuel moment du traitement tout en restant dans la fenêtre de curabilité de la maladie. La validité de cette approche a été confirmée par plusieurs séries prospectives, certaines ayant maintenant un long suivi. L'essai du groupe ProtecT est la seule étude ayant comparé directement chirurgie, radiothérapie et SA [139

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. De 1999 à 2009, 82 429 hommes ont eu un dosage de PSA dans le cadre d'un programme de dépistage. Un cancer de la prostate a été diagnostiqué chez 2 264 patients, et 1 643 ont accepté d'être randomisés entre chirurgie, radiothérapie (associée à une HT de 3-6 mois) et SA. Les caractéristiques de la population étaient les suivantes : âge moyen : 62 ans ; PSA médian : 4,6 ng/ml ; ISUP 1 : 77 % ; T1c : 76 %, sans différence entre les trois groupes. Il faut noter que plus de 20 % des patients avaient un ISUP 2 ou 3 et 2 % un ISUP ≥ 4. Il n'y avait pas de différence de mortalité spécifique ou mortalité globale à 10 ans mais une différence significative entre SA et chirurgie/radiothérapie pour le risque de progression clinique ou de métastases. Les modalités de SA étaient critiquables dans cet essai. En matière de qualité de vie globale, d'anxiété et de dépression, il n'y avait pas de différence entre les trois approches. L'actualisation en 2020 a rapporté un bénéfice en survie spécifique du traitement radical sur la surveillance (mortalité spécifique de 0,67-0,73 % vs 1,85 %), mais sans différence significative (p = 0,08) [141

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Critères de sélection

 
Critères clinico-biologiques et pathologiques

Les critères de sélection des patients éligibles à la SA varient d'une étude à l'autre (Tableau 21.). Ils sont basés sur l'examen clinique, le PSA total, le score ISUP et la charge tumorale sur les biopsies (nombre de biopsies positives, pourcentage d'envahissement par carotte). La densité du PSA est également utilisée, notamment dans l'étude PRIAS européenne. Le but de ces critères étant de sélectionner au mieux la population à bas risque sans restreindre de façon drastique le nombre de patients éligibles. Actuellement, aucune comparaison prospective des différents critères n'a été effectuée. Les recommandations européennes considèrent comme éligibles à une SA les cancers de la prostate à très bas risque définis par les critères du Johns Hopkins Hospital : PSA < 10, ISUP 1, 1 à 2 biopsies positives envahissant moins de 50 % des carottes [142

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Néanmoins, les autres critères de bas risque (moins restrictifs) sont pertinents car ayant démontré une sécurité oncologique dans de larges études.

 
IRM

Ces critères ont été évalués avant l'ère de l'IRM pré-biopsies. La réalisation d'une IRM et de biopsies ciblées doit être systématique et leurs résultats doivent être pris en compte avant inclusion en SA. L'IRM permet d'améliorer l'évaluation pathologique du cancer, notamment en cas d'utilisation de biopsies ciblées, et limite de façon significative le risque de mauvaise classification pronostique initiale. L'inclusion de l'IRM et des biopsies ciblées permet de mieux sélectionner les patients à faible risque, sans restreindre la population éligible [143

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Biomarqueurs

Les biomarqueurs (PCA3, kallicréines, PHI) et les scores génomiques comme outils de sélection n'ont pas encore leur place en pratique clinique courante malgré leur intérêt potentiel.

 
Biopsies de reclassification

Certains protocoles de SA prônent la réalisation de biopsies immédiates de confirmation, avec un risque de reclassification dans 20 à 30 % des cas. À l'ère de l'IRM, les biopsies immédiates de confirmation ne doivent pas être systématiques, en cas d'évaluation initiale adéquate (IRM pré-biopsie suivie de biopsies systématisées et ciblées en cas d'IRM positive) et de concordance des différents critères quant au faible risque du cancer.

 
Modalités de surveillance

Les modalités de la SA sont également variables d'une série à l'autre. Elles incluent systématiquement un contrôle régulier du PSA (tous les 3 à 6 mois, avec calcul du temps de doublement), un TR tous les 6 à 12 mois. La place de l'IRM dans le suivi de ces patients est en cours d'évaluation, et pourrait éviter des biopsies inutiles [145

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. L'IRM doit être répétée régulièrement. Des critères de progression IRM ont été décrits, avec une échelle de Likert spécifique [147

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Une progression du score PIRADS ou de la taille tumorale (Likert 4) ou du stade (Likert 5) doit justifier des biopsies de contrôle. Une stabilité de la lésion ou IRM normale (Likert 1-3) pourrait retarder la réalisation des biopsies de contrôle en cas de stabilité des autres critères.

Les premières biopsies de contrôle sont programmées à 12 mois et doivent être précédées d'une IRM. Ces biopsies sont réalisées de manière systématisée et ciblée en cas d'IRM positive. Le rythme des biopsies ultérieures est à adapter au profil de risque de chaque patient. L'étude ASIST a souligné après 2 ans de suivi que la réalisation de biopsies de contrôle ciblées sur une lésion IRM réduisait de manière significative le risque de progression secondaire et donc d'échec de la SA [148

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Les biopsies de saturation ne sont pas indiquées [149