Récidive biochimique après traitement curatif d’un adénocarcinome prostatique localisé : intérêt de la TEP à la choline dans l’évaluation de la récidive locale

25 mai 2015

Auteurs : D. Poncet, V. Arnoux, J.-L. Descotes, J.-J. Rambeaud, C. Verry, N. Terrier, B. Boillot, J. Dubreuil, C. Lanchon, D. Carnicelli, G. Fiard, J.-A. Long
Référence : Prog Urol, 2015, 6, 25, 325-330
Objectif

Évaluer l’intérêt de la tomographie par émission de positon (TEP) à la choline marquée dans l’adénocarcinome prostatique localisé ou localement avancé en récidive biochimique après traitement curatif initial, pour le diagnostic de récidive locale isolée.

Matériel et méthodes

De février 2011 à février 2014, 55 patients ont bénéficié d’une TEP à la 18 fluorocholine suite à une rechute biochimique après un traitement à visée curative d’un adénocarcinome prostatique localisé ou localement avancé. Les traitements de la maladie initiale étaient 19 prostatectomies radicales, 18 radiothérapies, 13 radio-hormonothérapies et 3 curiethérapies. L’âge médian était de 65ans (50–79). Le staging initial était 17 T1, 23 T2 et 15 T3, 52 étaient N0 et 3 N1. Le PSA médian était de 12 (3–127). Le score de Gleason était inférieur à 7, égal à 7 et supérieur à 7 chez 21, 25 et 9 patients, respectivement. Le délai moyen avant récidive était de 69,5 mois (8–147) avec un PSA médian de 2,9ng/mL (0,48–41).

Résultats

Dans 42 cas, l’imagerie TEP à la choline a objectivé des foyers hyperfixants évocateurs de récidive, métastatique (6), ganglionnaire (26) et locale isolée (10). La présence d’une hyperfixation locale à la TEP a fait réaliser dans 5 cas des biopsies prostatiques confirmant la récidive histologique de l’adénocarcinome dans 4 cas. Parmi les 10 patients en récidive locale isolée, 8 ont bénéficié d’un traitement par radiothérapie de rattrapage. Parmi les 13 cas où la TEP à la choline n’a pas montré de récidive, 7 IRM multiparamétriques pelviennes ont été réalisées. L’IRM a montré une récidive locale chez 3 patients, confirmée dans 2 cas par des biopsies prostatiques.

Conclusion

Dans notre série, en cas de récidive biochimique d’un adénocarcinome prostatique localisé ou localement avancé, la TEP choline permettait de détecter une récidive locale isolée dans près de la moitié des cas mais ne présentait pas une sensibilité suffisante pour exclure une récidive locale en cas de négativité. Elle ne se substituait pas à l’IRM ou à des biopsies prostatiques complémentaires.

Niveau de preuve

5.




 




Introduction


En France, le cancer de prostate est le cancer le plus fréquent chez l'homme avec 53 460 nouveaux cas diagnostiqués en 2012 (estimation Inca). Il arrive en troisième position en terme de décès avec 8870 décès par an, derrière le cancer du poumon et le cancer colorectal.


Le suivi des patients après traitement curatif d'un cancer de prostate localement avancé ou localisé est principalement basé sur la mesure quantitative du PSA sanguin. Le taux de rechute après traitement radical d'un cancer de prostate est de l'ordre de 40 %. Les techniques d'imagerie standardisées, scanner, IRM pelvienne, échographie endorectale, scintigraphie osseuse, utilisées dans ces situations ne sont généralement pas assez sensibles [1, 2] pour localiser le site de récidive de la maladie. La connaissance précoce du caractère unique et de la topographie précise du site de rechute (locale, locorégionale ou à distance) est essentielle car elle permet d'adapter le traitement de rattrapage et d'améliorer ainsi le pronostic de la maladie.


Depuis cette dernière décade, la TEP à la choline apparaît comme un nouvel examen d'imagerie prometteur pour la détection et la localisation précoce de la récidive chez des patients présentant des faibles taux de PSA. Pour la détection du site de rechute (tous sites confondus) lors de la récidive biochimique, la TEP à la choline présente une sensibilité de 91,8 % (95 % IC [88-94,7 %]) et une spécificité de 95,6 % (95 % IC [91-98,2]) [3]. Plusieurs études ont notamment démontré son intérêt dans la détection d'une récurrence à localisation osseuse [4] et/ou ganglionnaire [5, 6].


La tomographie par émission de positons associée à la tomodensitométrie permet une double analyse : métabolique et morphologique. La TEP à la choline utilise la choline comme radiopharmaceutique, traceur essentiel du métabolisme lipidique. Toute cellule a besoin de choline pour la synthèse des membranes cellulaires car elle constitue un précurseur de la phosphatidylcholine [7] constituant majeur des membranes cellulaires.


Le mécanisme de captation de la choline n'est pas encore actuellement compris. Il semble exister deux voies de transport différentes : la facilitation par transporteur et la diffusion passive [8].


Une fois la choline entrée dans la cellule, elle est phosphorylée par une enzyme, la choline kinase, pour former la phosphocholine. Celle-ci sera transformée après trois étapes (selon la voie de Kennedy) en phosphatidylcholine, qui pourra être incorporée au sein des membranes cellulaires [9]. Or la choline kinase est un substrat spécifique, surexprimé dans de nombreuses lignées tumorales, notamment prostatiques. La cellule tumorale prostatique contient donc plus de choline qu'une cellule normale [10, 11].


Notre étude a pour objectif d'évaluer l'intérêt de la TEP à la 18 fluorocholine (18 FCH) pour le diagnostic de récidive locale isolée, chez des patients en récidive biochimique après traitement curatif initial, d'un adénocarcinome prostatique localisé ou localement avancé.


Patients et méthodes


Cette étude rétrospective a inclus tous les hommes ayant réalisé au CHU de Grenoble, une TEP à la choline entre février 2011 et février 2014, dans un contexte de rechute biochimique après traitement à visée curative d'un adénocarcinome prostatique localisé ou localement avancé.


L'ensemble des patients présentait une rechute biochimique définie selon les critères standard de l'European Association of Urology : soit une valeur du PSA supérieur à 0,2ng/mL après prostatectomie radicale [12] soit un PSA supérieure à 2ng/mL par rapport au nadir du PSA après traitement non radical (radiothérapie, curiethérapie et HIFU) [13]. Le taux de PSA était confirmé sur deux mesures successives.


Procédure de réalisation de la TEP à la choline


L'ensemble des TEP à choline ont été réalisées dans le service de médecine nucléaire du CHU de Grenoble, selon une procédure standardisée. Une acquisition dynamique des images, centrée sur le pelvis de 10minutes était réalisée après l'injection IV de 3,5 MBq/kg de 18 fluorocholine, suivie d'une acquisition abdomino-pelvienne à 45minutes depuis le crâne jusqu'à mi-cuisses. Les images ont été acquises avec une caméra Discovery General Electric.


Toutes les imageries ont été vues et interprétées par un médecin nucléaire expérimenté après prise en compte du contexte clinique de chaque patient.


Procédure IRM multiparamétrique


L'IRM multiparamétrique comprenait des séquences traditionnelles type T2 et des séquences dynamiques de diffusion et perfusion, interprétées par des radiologues spécialisés en uro-imagerie.


Analyses statistiques


Les données ont été décrites selon leurs moyennes±écarts types ou selon leurs médianes encadrées par des valeurs minimales et maximales.


Résultats


Population initiale


Parmi ces 55 patients pris en charge pour un adénocarcinome prostatique localisé ou localement avancé au CHU de Grenoble, l'âge médian était de 65ans (50-79), le score de Charlson médian était de 4 (3-12), l'IMC médian était de 26 (20-37).


Le staging initial était 17 T1, 23 T2 et 15 T3, 52 étaient N0 et 3 N1. L'ensemble des patients était initialement non métastatique.


Le PSA médian initial était de 12 (3-127). Le score de Gleason était inférieur à 7 chez 21 patients, égal à 7 chez 25 patients et enfin supérieur à 7 chez 9 patients.


Les traitements initiaux de ces cancers de prostates localisés ou localement avancés étaient répartis ainsi : 19 prostatectomies radicales, 18 radiothérapies, 13 radio-hormonothérapies et 3 curiethérapies.


Les caractéristiques cliniques et anatomo-pathologiques de ces patients sont détaillées dans le Tableau 1.


Le délai moyen avant récidive biochimique était de 69,5 mois (8-147) avec un PSA médian de 2,9ng/mL (0,48-41).


Résultats positifs : hyperfixation métabolique à la TEP à la choline


Dans 42 cas sur 55 (soit 79 %), l'imagerie par fluorocholine a objectivé des foyers hyperfixants évocateurs de récidive.


Cette récidive était locale isolée (10), ganglionnaire (26) (18 patients présentaient une atteinte ganglionnaire seule, 4 patients avaient conjointement des métastases osseuses et 4 patients présentaient une récidive locale associée), ou métastatique (6) (Tableau 2).


L'adénocarcinome prostatique était traité initialement de la manière suivante : 20 radiothérapies (dont 7 associées à une hormonothérapie), 17 prostatectomies radicales, 3 curiethérapies, 1 curage avec radio-hormonothérapie et une hormonothérapie seule.


Le diagnostic de récidive affirmé, 8 patients ont bénéficié d'une surveillance (19 %), 22 d'une hormonothérapie (dont 6 avec administration conjointe d'une radiothérapie), 4 chimiothérapies, 3 curiethérapies, 3 curages, 3 HIFU.


Résultats négatifs : pas d'hyperfixation métabolique à la TEP à la choline


Chez 13 patients, la TEP à la choline n'a pas objectivé de foyer hyper-métabolique, ne permettant pas l'identification d'une récidive.


La majorité des patients (11/13) avait bénéficié initialement d'un traitement par radiothérapie seule dans 5 cas ou associée à une hormonothérapie dans 6 cas, 2 patients ont bénéficié d'une prostatectomie (dont 1 avec radiothérapie de rattrapage).


Devant la négativité du bilan, une IRM multiparamétrique a été réalisée dans 7 cas.


Dans trois cas sur 7, l'IRM a suspecté une récidive locale, celle-ci a été histologiquement confirmée dans deux cas par la réalisation de ponctions biopsies prostatiques.


Chez le premier patient, six biopsies sur 12 étaient positives, avec la présence d'un adénocarcinome prostatique classé Gleason 9.


Chez le deuxième patient, une biopsie sur 12 était positive, avec la présence de 2mm seulement d'adénocarcinome prostatique, ne permettant pas l'attribution d'un score de Gleason.


Ces deux patients ont eu initialement un traitement par radiothérapie (dont un avec hormonothérapie concomitante), les PSA lors de la récidive biochimique étaient respectivement de 3,55 et 5,56ng/mL.


Ces patients ont respectivement eu un traitement localisé de rattrapage par curiethérapie et HIFU.


Les performances de la TEP à la choline dans notre série, pour détecter une récidive locale, lors d'une récidive biochimique d'un adénocarcinome prostatique initialement localisé, étaient de 95 % de sensibilité, IC 95 % [0,84-0,98] et de 91 % de spécificité, IC 95 % [0,64-0,98] (Tableau 3).


Discussion


Notre étude montrait que la sensibilité de la TEP à la choline n'était pas suffisante à l'affirmation du diagnostic de récidive locale.


Plusieurs études ont montré l'intérêt de la TEP à la choline, pour la détection de métastases osseuses par rapport à la scintigraphie osseuse. Fuccio [4] et Kjölhede et al. [14] ont estimé que la réalisation de cet examen a permis de révéler respectivement 15 % et 39 % de lésions métastatiques osseuses, non diagnostiquées lors de la scintigraphie osseuse, permettant une modification de la prise en charge thérapeutique chez plus de 20 % des patients.


De plus, la TEP à la choline présente une excellente performance pour la détection de lésion ganglionnaire. Cordula et al. [15] ont publié une importante série monocentrique sur 72 patients en récidive biochimique d'un adénocarcinome prostatique initialement localisé. Tous les patients ont eu une TEP à la choline pour le restaging puis un curage pelvien et/ou rétropéritonéal ; avec au total 2122 ganglions examinés histologiquement (soit environ 29,5 ganglions par patient).


Après comparaison histologique, les sensibilités de la TEP à la choline étaient évaluées respectivement à 91,9 %, 80,7 %, 57 % pour le diagnostic de récidive ganglionnaire localisée dans l'une des quatre régions, l'une des 14 sub-régions ou à une adénopathie. Cette sensibilité dépendait de la taille de la récidive ganglionnaire. Pour des lésions ganglionnaires comprises entre 2 et 3mm, 5 à 6mm, ou supérieures à 10mm, les sensibilités étaient respectivement de 13 %, 57 %, 82 %. Même si la sensibilité de cet examen chutait avec la taille des lésions métastatiques ganglionnaires, il restait le seul examen permettant la détection des lésions infracentimétriques (<10mm) méconnues au scanner ou à l'IRM car considérées comme des adénopathies physiologiques.


La méta-analyse de Treglia et al. [16] regroupait 14 études afin d'évaluer les relations entre PSA et positivité de la TEP à la choline. Les deux principaux facteurs prédictifs positifs étaient le temps de doublement du PSA (PSA DT) et la vélocité du PSA. Pour des lésions à haut risque : les sensibilités pour un PSA DT entre 3 et 6 mois et un PSA DT<3 mois étaient de 61 % et 81 %. Pour une vélocité de PSA comprise entre 1 et 2 ou supérieure à 2ng/mL (par an), les sensibilités étaient estimées respectivement à 56 % et 76 % [17].


Parmi ces 2 variables, il était estimé que le PSA DT était le meilleur facteur prédictif de positivité de la TEP choline [18].


De manière équivalente à notre étude, l'étude monocentrique menée par Hennequin et al. [19] a rapporté une faible sensibilité du diagnostic de récidive locale de l'adénocarcinome prostatique, par l'utilisation de la TEP à la choline. Sur 31 patients en récidive biochimique après traitement initial par radiothérapie d'un adénocarcinome prostatique, l'étude a montré d'importantes discordances entre l'IRM et la PET à la choline concernant le diagnostic de récidive locale. Les imageries étaient discordantes dans 10 cas sur 31 ; avec 7 faux négatifs à la TEP à la choline, un faux négatif en IRM prostatique et un faux positif à la TEP à la choline. L'IRM prostatique avait une meilleure sensibilité pour détecter une récidive locale par rapport à la TEP à la choline.


L'association TEP/IRM permettait d'améliorer considérablement la sensibilité et de détecter une récidive locale chez plus de 88 % des patients.


Les données de notre étude permettaient de montrer que malgré l'intérêt de cette nouvelle modalité d'imagerie, l'apport sur la récidive locale était trop faible pour pouvoir la proposer de manière isolée. Cette remarque était également applicable à l'IRM, mais la résolution spatiale de l'IRM reste meilleure que celle de la TEP à la choline. Le standard repose sur les biopsies prostatiques, cette étude ne permettait pas de discriminer l'apport de l'imagerie pour le guidage des biopsies.


La réalisation de biopsies randomisées après radiothérapie paraissait indispensable en l'absence de preuves de la fiabilité des biopsies guidées dans ce contexte.


Les principales limites de notre étude étaient son faible effectif ainsi que l'absence d'ajustement de la sensibilité au PSA et au score de Gleason. Cependant nos résultats avec 93 % de sensibilité et 91 % de spécificité étaient comparables aux études publiées récemment.


Conclusion


Dans notre série, en cas de récidive biochimique d'un adénocarcinome prostatique localisé ou localement avancé, la TEP à la choline permettait de détecter une récidive locale isolée dans près de la moitié des cas mais ne présentait pas une sensibilité suffisante pour exclure une récidive locale et devait faire l'objet d'une IRM ou de biopsies prostatiques complémentaires. Chez ces patients, la sensibilité de la TEP à la choline ne permettait pas d'établir le diagnostic de récidive locale, cependant elle reste un examen incontournable pour le restaging à distance afin d'envisager la meilleure stratégie thérapeutique.


L'amélioration de la performance de ce nouvel examen nous offre de nouvelles perspectives thérapeutiques curatrices, afin d'éviter ou retarder l'usage de traitement systémiques hormonaux.


Déclaration d'intérêts


Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflit d'intérêts en relation avec cet article.




Tableau 1 - Caractéristiques cliniques de la population au moment du diagnostic de cancer de la prostate.
  Total
(n =55) 
PR
(n =19) 
RTE
(n =18) 
HT+RTE
(n =13) 
Curie
(n =3) 
Âge médian (années)
(Min-Max) 
65
(50-79) 
64
(50-71) 
67
(56-78) 
65
(57-75) 
72
(62-78) 
 
IMC (kg/m2)
(Min-Max) 
26
(20-37) 
25
(21-34) 
27
(20-33) 
26
(21-37) 
30
(25-34) 
 
Score de Charlson
Extrêmes (Min-Max) 
4
(3-12) 
4
(3-6) 
5
(3-7) 
4
(3-12) 
5
(5-5) 
 
PSA initial médian (ng/mL)
(Min-Max) 
12
(3-127) 
7,4
(3,24-24) 
12
(4-65) 
23
(7-127) 
6,8
(5-7,5) 
 
Statut clinique cT 
T1  17  11 
T2  23  13 
T3  15 
T4 
 
Statut N 
N0  52  19  18  11 
N1 
 
Gleason 
< 21  12 
25  13 
> 8 



Légende :
PR : prostatectomie radicale ; RTE : radiothérapie externe ; HT : hormonothérapie ; VP : vrais positifs ; FP : faux positifs ; FN : faux négatifs ; VN : vrais négatifs ; Se : sensibilité ; Sp : spécificité ; gg : ganglions ; IMC : indice de masse corporelle.



Tableau 2 - Caractéristiques cliniques de la population au moment de la récidive biochimique.
  Total
(n =55) 
Récidive locale
(n =10) 
Récidive gg
(n =26) 
Récidive M+
(n =6) 
Pas de récidive
(n =13) 
Âge médian (années)
(Min Max) 
71
(52-87) 
73
(62-87) 
71
(52-83) 
67
(57-81) 
71
(63-82) 
 
Valeur du nadir (moyen)  0,52±0,67  0,61±0,62  0,46±0,78  0,39±0,46  0,48±0,50 
PSA lors Pet Choline (ng/mL)  6,79±21,79  3,34±1,11  4,41±7,95  18,46±53,37  2,65±0,56 
PSA vélocité moyenne (mois)  0,89±5,33  0,057±0,02  0,24±0,58  4,52±14,43  0,07±0,04 
PSA DT moyenne (mois)  15,2±12,32  21,16±8,05  9,54±9,02  8,04±9,11  15,82±11,32 



Légende :
DT : temps de doublement.



Tableau 3 - Détermination du site de rechute locale : sensibilité et spécificité.
  Récidive +  Pas de récidive 
TEP choline +  VP=41  FP=
TEP choline −  FN= VN=11 
Se  41/43=0,95  IC 95 % [0,84-0,98] 
Sp  11/12=0,91  IC 95 % [0,64-0,98] 




Références



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