Radiothérapie chez les patients à haut risque après prostatectomie radicale : postopératoire ou de rattrapage ?

25 juillet 2009

Auteurs : D. Pasquier, H. Kouto, C. Ballereau
Référence : Prog Urol, 2009, 7, 19, 447-456




 




Introduction


La prostatectomie radicale est l’un des traitements à visée curative de l’adénocarcinome prostatique les plus employés, avec la radiothérapie externe et la curiethérapie. Environ 40 % des patients avec des facteurs de mauvais pronostic vont présenter une récidive biochimique postopératoire. L’attitude des chirurgiens urologues et des oncologues face à ces facteurs pronostiques de récidive locale est variable et reste un sujet de débat. Des données prospectives récentes sont en faveur d’une radiothérapie adjuvante chez ces patients. La radiothérapie de rattrapage (salvage radiotherapy dans la littérature anglophone) est de plus en plus utilisée, basée sur des données rétrospectives. La place de l’hormonothérapie en association avec la radiothérapie adjuvante ou de rattrapage n’est pas clairement définie. Le but de cette revue de la littérature est de faire le point sur les niveaux de preuve des différentes attitudes : radiothérapie postopératoire et de rattrapage (résultats, facteurs pronostiques, effets secondaires) et adjonction d’un traitement hormonal à ces deux traitements. Il s’agit d’une version actualisée d’une revue de la littérature [1] en raison de la publication récente de données importantes.


Matériels et méthodes


Une recherche systématique des essais contrôlés, randomisés, des essais rétrospectifs publiés entre 1990 et 2008 a été réalisée grâce aux bases de données PubMed, CancerLit et MEDLINE en utilisant les mots clés : prostate cancer, prostatectomy, radiotherapy, adjuvant radiotherapy, postoperative, salvage therapy et autres mots clés. Les niveaux de preuve ont été établis d’après les recommandations du National Cancer Institute [2].


Radiothérapie postopératoire immédiate


Dans la littérature les termes postoperative radiotherapy (RT), immediate postoperative RT, postoperative irradiation , et adjuvant RT sont souvent employés indifféremment alors que certains essais ont inclus des patients avec des taux d’antigène spécifique de la prostate (PSA) dosables, pour lesquels le terme de radiothérapie postopératoire immédiate semble plus approprié. Bien que la radiothérapie postopératoire immédiate ait été employée depuis de nombreuses années, seules des données rétrospectives étaient disponibles. Depuis 2005, trois essais randomisés ont été publiés ou présentés dans des congrès internationaux [3, 4, 5, 6]. Les données rétrospectives ne seront donc pas discutées.

L’essai de l’European European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) a été initié et clos en 1992 et 2001 respectivement [3]. Au total, 1005 patients ont été randomisés après prostatectomie radicale entre une radiothérapie délivrant 60 Gy selon un fractionnement conventionnel ou une surveillance. L’objectif primaire était de mettre en évidence une différence en terme de survie sans récidive biochimique, en intention de traiter. Selon la classification Tumor-Node-Metastasis (TNM) préopératoire les patients avaient une tumeur de stade T1, T2 et T3 dans 17, 65 et 17 % des cas respectivement. Le grade histologique selon la classification de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) était de 1, 2 et 3 chez 12,5, 63 et 24 % des patients respectivement. Une extension tumorale extracapsulaire, un envahissement d’une ou des deux vésicules séminales, et une ou plusieurs marges positives étaient retrouvés chez 77, 25,5 et 63 % des patients respectivement. Seulement 16 % des patients avaient uniquement un envahissement d’une ou plusieurs marges chirurgicales. Un taux de PSA dosable, supérieur à 0,2 ng/ml était retrouvé chez 10,7 % des patients. Le suivi médian était de cinq ans (Tableau 1). La survie sans récidive biochimique était significativement supérieure dans la bras radiothérapie postopératoire, avec des taux à cinq ans de 74 et 52,6 % respectivement (p <0,0001). La radiothérapie postopératoire permettait également de diminuer l’incidence des récidives locorégionales, avec des incidences cumulatives à cinq ans de 5,4 et 15,4 % respectivement. (p <0,0001). Un suivi plus long est nécessaire pour apprécier une éventuelle différence en terme de survie sans métastase ou survie globale.

En 2006, les résultats de l’essai du Southwestern Oncology Group (SWOG) ont été publiés [4], avec un suivi plus long (10,6 ans) ; l’objectif primaire de cet essai était en effet de mettre en évidence une différence en terme de survie sans métastase. Au total, 431 patients ont été inclus entre 1988 et 1997. Un curage ganglionnaire pouvait ne pas être réalisé chez les patients avec un faible risque d’envahissement pelvien. Un taux de PSA indosable n’était pas requis lors de l’inclusion. Les patients étaient randomisés entre une radiothérapie postopératoire immédiate (60 à 64 Gy selon un fractionnement conventionnel) et une surveillance. Les scores de Gleason étaient de 6,7 et 8–10 chez 51, 36 et 13 % des patients respectivement. Une extension extracapsulaire ou des marges positives étaient observées chez 67 % des patients ; un envahissement d’une ou des deux vésicules séminales était retrouvé dans 33 % des cas ; ces trois facteurs péjoratifs étaient observés chez 22 % des patients. Un tiers des patients avait un taux de PSA dosable (supérieur à 0,2 ng/ml) lors de l’inclusion. Dans la publication initiale en 2006 [4], la radiothérapie postopératoire augmentait significativement la survie sans récidive biochimique et sans récidive clinique, mais pas la survie sans métastase ni la survie globale. Elle permettait également d’allonger la survie sans traitement hormonal, respectivement de 10 et 21 % à cinq ans. Les résultats actualisés de cet essai, avec un suivi médian de 12,5 ans, ont été récemment publiés [5]. La radiothérapie postopératoire diminuait alors significativement les évènements métastatiques, avec une survie sans métastase à dix ans de 71 et 61 % respectivement (p =0,016 ; Hazard Ratio (HR)=0,71, intervalle de confiance (IC) 95 % : 0,54–0,94) (Tableau 1). Il était également retrouvé une augmentation de la survie globale, avec une médiane de 15,2 et 13,3 ans respectivement. La survie globale à dix ans était respectivement de 74 et 66 % (p =0,023 ; HR=0,72, IC 95 % : 0,55–0,96).

Un troisième essai randomisé n’a jusque-là été présenté que sous forme d’abstract [6]. Cet essai allemand (ARO 96-02) est desservi par une méthodologie inhabituelle, avec une randomisation postopératoire mais une exclusion après randomisation des patients ayant un taux de PSA dosable, créant ainsi un possible déséquilibre entre les bras radiothérapie et surveillance. Au total, 385 patients ont été randomisés entre une radiothérapie postopératoire (60 Gy selon un fractionnement conventionnel) et une surveillance ; 78 patients ont été exclus en raison de la persistance d’un taux de PSA dosable et ont été traités par radiothérapie. La survie sans récidive biochimique dans les bras radiothérapie et surveillance était respectivement de 72 et 57 % (p =0,001) (Tableau 1).


Facteurs pronostiques de réponse à la radiothérapie postopératoire


Dans l’essai de l’EORTC, les patients étaient stratifiés lors de la randomisation en fonction des critères anatomopathologiques : extension extracapsulaire, marge envahie, et extension aux vésicules séminales [3]. Les patients de l’essai du SWOG ont été stratifiés différemment, en fonction de l’extension tumorale (extension extracapsulaire ou marge envahie vs extension aux vésicules séminales vs extension extracapsulaire ou marge envahie et extension aux vésicules séminales) et de l’utilisation d’une hormonothérapie préopératoire [4]. Dans la première publication de l’essai de l’EORTC, le bénéfice en faveur de la radiothérapie postopératoire était retrouvé dans tous les groupes ; ces données ont été confirmées dans une analyse de Colette et al. [7]. Aucune différence statistique n’était retrouvée dans l’efficacité de la radiothérapie entre les différents groupes, cependant le Hazard Ratio était proche de 1 pour les patients avec une extension extracapsulaire et des marges saines [7]. Ces résultats sont proches de ceux retrouvés après relecture centralisée des pièces anatomopathologiques d’une partie des patients [8]. Ces données étaient disponibles chez 552 des 1005 patients et le caractère envahi des marges était le facteur prédictif le plus puissant d’amélioration de la survie sans progression biochimique après radiothérapie postopératoire. Le Hazard Ratio du bénéfice de la radiothérapie était de 0,38 (p <0,0001) chez les patients ayant des marges envahies mais n’était pas significativement différent de 1 chez les patients avec des marges saines. L’influence de l’étendue des marges n’a pas été évaluée. Les résultats étaient identiques quel que soit la localisation des marges (apicales ou latérales) ; une tendance vers une plus grande efficacité du traitement chez les patients avec à la fois des marges apicale et latérale était mise en évidence. Cependant, cette analyse n’avait pas été planifiée à priori et les patients dont les pièces anatomopathologiques ont été relues ont un pronostic significativement meilleur que les autres, créant un possible biais dans les résultats [8].

Dans l’essai du SWOG, le bénéfice de la radiothérapie était retrouvé dans tous les groupes anatomopathologiques [4, 5]. Dans une analyse subséquente, le rôle du PSA postopératoire a été analysé. Le HR de l’échec du traitement chez les patients traités était de 0,35, 0,67 et 0,51 pour un taux de PSA<0,2 ng/ml, de 0,2–1 ng/ml et>1 ng/ml respectivement ; ces HR n’étaient pas significativement différents et le bénéfice était donc retrouvé quel que soit le taux de PSA [9].


Toxicité


L’évaluation prospective des toxicités induites par les traitements est bien plus fiable que les analyses rétrospectives donc seules les données des essais randomisés seront discutées. Dans l’essai de l’EORTC, l’échelle du Radiation Therapy Oncology Group (RTOG)/EORTC a été utilisée afin d’évaluer les toxicités tardives [3]. Aucune échelle de toxicité n’a été utilisée dans l’essai du SWOG ; les complications rectales et urinaires étaient rapportées mais pas quantifiées [4]. L’influence de la radiothérapie postopératoire sur la continence est un sujet de débat. Dans l’essai de l’EORTC, l’incidence de l’incontinence et des sténoses urétrales de grade 3 était de 1,5 % dans les deux bras. L’incontinence n’a pas été évaluée spécifiquement mais une analyse intermédiaire sur 100 patients utilisant des questionnaires et la pesée des protections urinaires n’a pas montré de différence significative [10]. Dans l’essai du SWOG, l’incontinence urinaire « totale » était plus fréquente dans le bras radiothérapie postopératoire mais cette différence n’était pas significative (6,5 vs 2,8 %, p =0,11). L’incidence des sténoses urétrales était en revanche significativement supérieure dans le bras radiothérapie (17,8 vs 9,5 %, p =0,02) [4]. Dans ces deux essais randomisés, les toxicités non urinaires de bas grade étaient significativement supérieures dans les bras radiothérapie. Dans l’essai de l’EORTC, les complications tardives de grade 1 à 3 étaient plus fréquentes dans le bras radiothérapie, mais aucune toxicité de grade 4 n’a été observée. Aucune différence significative n’était retrouvée en terme de complications de grade 3 de tous types (4,2 % vs 2,6 %, p =0,07). Dans l’essai du SWOG, les effets secondaires tardifs étaient plus fréquents dans le bras radiothérapie (23,8 vs 11,9 %, p =0,002), avec une incidence de complications rectales de 3,3 % dans ce bras. L’incidence des complications rectales de grade 2 était de 1 % dans le bras radiothérapie de l’essai de l’ARO [6].

La qualité de vie a été évaluée dans l’essai du SWOG et ces données récemment publiées sont particulièrement intéressantes [11]. La fréquence des symptômes digestifs, urinaires et sexuels et leur influence sur la qualité de vie ont été évalués par questionnaires. Les résultats sont disponibles chez 217 des 425 patients inclus. La pollakiurie est plus fréquente dans le bras radiothérapie (25 % vs 10 %, p =0,0002) et ne s’améliore pas dans le temps avec un suivi de cinq ans. Il n’existe en revanche pas de différence en terme d’incidence de dysfonction érectile, observée au décours du traitement chez 94 % des patients dans les deux bras ; cette incidence décroît légèrement avec le temps mais de façon non significativement différente entre les deux bras (80 à 90 % à 5 ans). La qualité de vie globale est significativement meilleure dans le bras surveillance au décours immédiat du traitement, en raison d’une moindre fréquence des symptômes digestifs, mais les courbes s’inversent deux ans plus tard, avec à cinq ans 69 % des patients qui rapportent une qualité de vie « normale » dans le bras radiothérapie contre 51 % des patients du bras surveillance (p =0,0004) [11]. Il serait intéressant d’évaluer le retentissement de l’efficacité de la radiothérapie sur les meilleurs résultats de qualité de vie à cinq ans, avec notamment une moindre proportion de patients ayant récidivé cliniquement et/ou débuté une hormonothérapie en raison d’une récidive biologique [4, 5].


Conclusion


La radiothérapie immédiate postopératoire chez les patients à haut risque augmente significativement la survie sans récidive biochimique dans trois essais randomisés [3, 4, 5, 6] ainsi que la survie sans métastase et la survie globale dans l’un d’entre eux [5] (niveau de preuve 1ii). Les analyses statistiques des essais de l’EORTC et du SWOG diffèrent, avec un test bilatéral dans le premier et unilatéral dans le second. En effet, le moindre nombre des évènements métastatiques par rapport au nombre attendu a conduit à modifier la méthodologie de ce dernier essai. Au vu de la survie sans métastase observée dans le bras surveillance, un test bilatéral avec une HR de 1,25 aurait requis l’inclusion de 2900 patients [4]. Ces deux essais diffèrent également par leurs critères d’inclusion. Environ 33 et 10 % des patients avaient un taux de PSA dosable à l’inclusion dans l’essai du SWOG et de l’EORTC respectivement. La problématique chez ces patients est celle d’une radiothérapie de rattrapage plutôt que d’une radiothérapie adjuvante. Bien que le bénéfice de la radiothérapie postopératoire immédiate soit observé dans tous les groupes dans l’essai du SWOG et de l’ARO, son efficacité semble plus importante chez les patients présentant une marge chirurgicale envahie [8]. Une grande partie des pièces anatomopathologiques de l’essai du SWOG n’a pas été relue. Une radiothérapie adjuvante doit également être considérée chez les patients pT3 avec des marges négatives. Dans la pratique courante, le caractère envahi ou non des marges devrait être précisé avec une variabilité inter-observateur aussi faible que possible [12]. Bien que les toxicités de faible grade soient plus fréquemment observées dans les bras radiothérapie, aucune toxicité sévère n’a été observée (niveau de preuve 1ii). La radiothérapie postopératoire a une influence délétère modérée sur les symptômes urinaires ; à long terme la qualité de vie des patients est significativement meilleure que celle des patients surveillés dans un essai randomisé [11].


Radiothérapie de rattrapage


La radiothérapie de rattrapage peut être utilisée chez les patients présentant une récidive biochimique. De nombreuses séries rétrospectives ont été publiées et seules les plus importantes seront discutées. La survie sans récidive biochimique varie de 10 à 55 % à cinq ans [13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31] (Tableau 2). Dans la quasi-totalité des séries publiées la radiothérapie intéressait uniquement la loge de prostatectomie ; la radiothérapie conformationnelle avec ou sans modulation d’intensité permet une meilleure adaptation à l’anatomie de chaque patient et des recommandations pour la définition du volume cible ont été publiées [32, 33, 34]. Une dose de 64 à 68 Gy est recommandée [17, 30] ; le rôle des doses plus élevées devrait être évalué prospectivement [35, 36]. La place de la radiothérapie pelvienne ganglionnaire n’a pas été évaluée prospectivement dans ce contexte [37] et l’inclusion dans les essais en cours (cf infra) est recommandée. Dans le cas d’une récidive clinique palpable, les résultats semblent nettement inférieurs [13, 38, 39].

Les facteurs pronostiques de réponse à une radiothérapie de rattrapage sont bien connus. Les séries rétrospectives avec les effectifs les plus importants ont permis de les préciser en analyse multivariée [13, 16, 18, 19, 21, 22, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 37] : taux de PSA préopératoire et avant radiothérapie, temps de doublement du PSA, intervalle libre entre la chirurgie et la récidive biochimique, score de Gleason, statut des marges chirurgicales, invasion des vésicules séminales. Une étude multicentrique mérite une attention particulière ; dans la dernière publication les résultats ont été évalués chez 1540 patients [29, 30]. Les patients avaient un taux de PSA supérieur ou égal à 0,2 ng/ml confirmé par un autre dosage en ascension, ou un taux supérieur à 0,5 ng/ml. Les taux médians de PSA préopératoire et avant radiothérapie étaient respectivement de 10,5 et 1,1 ng/ml. La dose médiane de radiothérapie était de 64,8 Gy. Quatorze pour cent des patients avaient été traités par hormonothérapie avant et/ou pendant la radiothérapie, pour une durée médiane de quatre mois. Avec un suivi médian de 53 mois, la survie sans récidive biochimique à six ans était de 32 %. Une analyse multivariée a confirmé que le taux de PSA avant radiothérapie, le score de Gleason, le temps de doublement du PSA, le statut des marges, l’envahissement ganglionnaire et l’utilisation d’une hormonothérapie étaient des facteurs pronostiques de réponse au traitement. La survie sans récidive biochimique à six ans était respectivement de 48, 40, 28, et 18 % chez les patients avec un taux de PSA<0,5 ng/ml, 0,5–1, 1–1,5, et>1,5 ng/ml. Le cas le plus favorable serait un patient avec un taux de PSA bas (inférieur à 1, voire 0,6 ng/ml), un score de Gleason inférieur à 8, des marges envahies et un temps de doublement du PSA supérieur à dix mois. Il est important de noter que la radiothérapie de rattrapage peut néanmoins être envisagée chez les patients ayant un ou deux facteurs défavorables (i.e. score de Gleason 8 et/ou temps de doublement court du PSA malgré des marges positives et un taux de PSA faible) dans la mesure ou, malgré le risque métastatique plus élevé, ce traitement permet d’obtenir une réponse durable chez près d’un tiers de ces patients [30].

En conclusion, la radiothérapie de rattrapage peut être utilisée chez les patients présentant une récidive biochimique après prostatectomie radicale (niveau de preuve 3ii). Les facteurs pronostiques sont bien connus et permettent d’orienter les patients lorsqu’un traitement est envisagé vers une radiothérapie, une hormonothérapie, ou un essai thérapeutique. Les données récentes sont en faveur d’une radiothérapie précoce, lorsque le taux de PSA est inférieur à 1ng/ml, voire 0,5 ng/ml, bien que la définition de la récidive biochimique après prostatectomie fasse débat. En 2004, le « Prostate Specific Antigen Working Group » avait défini la récidive biochimique postopératoire par un taux de PSA supérieur ou égal à 0,4 ng/ml, confirmé par un second dosage [40]. Récemment, une étude a comparé dix définitions de récidive biochimique afin d’évaluer le risque métastatique chez 3125 patients opérés [41]. Les quatre meilleures définitions en terme de sensibilité et de spécificité étaient un taux de PSA supérieur à 0,4 ng/ml confirmé par une ascension, un taux de PSA supérieur à 0,2 ng/ml confirmé par une ascension, et un seul taux de PSA supérieur ou égal à 0,4 ou 0,6 ng/ml. Deux définitions possédaient les mêmes sensibilité et spécificité pour l’estimation du risque de second traitement ou de récidive clinique : un taux de PSA supérieur à 0,4 ng/ml confirmé par une ascension ou un taux de PSA supérieur à 0,2 ng/ml confirmé par une ascension. La probabilité à sept ans de débuter un traitement pour une récidive ou de présenter une récidive clinique était de 62 % (IC 95 % : 54–70) et de 64 % (IC 95 % : 57–71) en utilisant respectivement ces deux définitions [41]. La définition la plus sensible (taux de PSA supérieur ou égal à 0,2 ng/ml en ascension sur un second dosage) est la plus appropriée chez les patients susceptibles de présenter une récidive locale et d’être traités par une radiothérapie de rattrapage précoce ; cette définition de la récidive biochimique postopératoire est maintenant celle recommandée par les sociétés savantes [42, 43, 44]. À ce jour, la radiothérapie est le seul traitement à visée curative dans le cadre de la récidive biochimique et une hormonothérapie ou une inclusion dans un essai thérapeutique ne devrait être envisagée qu’en cas d’échec de la radiothérapie. Ce raisonnement peut être étendu aux patients ayant un ou deux facteurs défavorables dans la mesure où la radiothérapie permet d’obtenir une survie sans récidive biochimique chez un tiers de ces patients [30]. Les patients de plus mauvais pronostic doivent être orientés vers une hormonothérapie ou un essai thérapeutique. Une étude rétrospective récente a mis en évidence en analyse multivariée une supériorité de la radiothérapie de rattrapage par rapport à une surveillance en terme de survie globale mais un biais de sélection ne peut pas être complètement éliminé [45].

La radiothérapie postopératoire et de rattrapage n’ont pas été comparés dans des essais contrôlés. Seules des données rétrospectives sont disponibles dont aucune conclusion ne peut être tirée [13, 20, 22, 25, 46, 47]. Les « tenants » de la radiothérapie de rattrapage exclusive arguent que les résultats de la radiothérapie de rattrapage utilisée précocement (survie sans récidive biochimique de 50 % environ si le PSA est inférieur à 0,5 ng/ml) semblent équivalent à ceux de la radiothérapie adjuvante (amélioration d’environ 40 à 50 % de la survie sans progression) et l’utilisation exclusive de la radiothérapie de rattrapage, sans proposer de radiothérapie adjuvante, permettrait de ne traiter que les patients qui nécessitent un traitement postopératoire. En l’état actuel des connaissances cette attitude hors essai thérapeutique ne paraît pas valide, dans la mesure ou les niveaux de preuve qui sous tendent les deux conduites sont très différents (3 études randomisées concernant la radiothérapie de rattrapage, études rétrospectives concernant la radiothérapie de rattrapage). La comparaison d’études prospectives et rétrospectives, incluant des patients dont les critères d’inclusion sont différents et traités à des époques différentes n’est pas fiable. Si la radiothérapie adjuvante implique de traiter des patients qui auraient pu ne pas récidiver (36 à 54 % de survie sans récidive dans les bras surveillance des trois essais randomisés [3, 4, 5, 6]), la radiothérapie de rattrapage a pour inconvénient de potentiellement ne pas contrôler des patients (environ un sur deux même avec un PSA<0,5 ng/ml) dont la récidive aurait peut-être pu être prévenue par une radiothérapie adjuvante. Seuls des essais randomisés pourront comparer la radiothérapie adjuvante et de rattrapage et l’inclusion dans ces essais randomisés doit être encouragée. Le design des trois essais randomisés publiés ne permet pas de répondre à cette question dans la mesure ou la radiothérapie de rattrapage n’était pas planifiée dans les bras surveillance. L’essai Radiotherapy and Androgen Deprivation In Combination after Local Surgery (RADICALS) est un essai randomisé en cours qui pose la question de la séquence thérapeutique (radiothérapie adjuvante vs rattrapage) et de la place et de la durée de l’hormonothérapie (aucune vs 6 mois vs 2 ans) ; une ou deux randomisations sont possibles et l’inclusion de 4000 patients est prévue [48]. L’essai randomisé 17 du groupe d’études des tumeurs urogénitales (GETUG) vient d’être ouvert aux inclusions ; il compare radiothérapie adjuvante et de rattrapage chez les patients pT3 R1 pN0 ; un traitement par analogue de la LHRH est donné pendant six mois dans les deux bras [49].

Pour les patients présentant une récidive biochimique après prostatectomie, d’autres moyens permettant de discriminer les patients ayant une récidive locale et/ou métastatique seraient utiles à l’avenir. Cette question est d’autant plus difficile que le taux de PSA est faible et que la maladie à détecter est de faible volume, voire microscopique. La tomographie par emission de positons à la 11C Choline paraît intéressante mais reste limitée par la faible résolution spatiale des caméras, rendant difficile la détection des lésions de petit volume, d’ou une faible valeur prédictive négative [50]. L’imagerie par résonance magnétique (IRM) permet de détecter les récidives locales avec une bonne sensibilité et spécificité [51] ; les techniques d’IRM dynamique et de spectroscopie pourraient améliorer encore les résultats de l’IRM, en particulier chez les patients avec les taux de PSA les plus bas [52]. Cependant, l’apport de l’imagerie reste modéré chez les patients sans anomalie clinique et avec un taux de PSA très bas, inférieur à 0,5 ng/ml, aucune technique d’imagerie actuelle n’ayant une résolution suffisante pour détecter une maladie microscopique locale, locorégionale ou métastatique. Dans le futur le développement de biomarkers pourrait aider à proposer des traitements plus adaptés à chaque patient par une caractérisation plus précise de l’évolution de la maladie [53, 54].


Adjonction d’une hormonothérapie à la radiothérapie adjuvante et de rattrapage.


Dans un contexte de traitement adjuvant, l’essai RTOG 85-31 a comparé après traitement local chez des patients à haut risque une hormonothérapie adjuvante jusqu’à récidive à une hormonothérapie instaurée en cas de récidive. Les patients traités initialement par prostatectomie radicale pouvaient être inclus en cas d’extension tumorale extracapsulaire et/ou d’invasion des vésicules séminales et recevaient alors une radiothérapie exclusive ou une hormono-radiothérapie. Une stratification en fonction du traitement initial était réalisée (radiothérapie ou prostatectomie). Au total 139 patients (15 %) opérés ont été inclus. L’hormonothérapie adjuvante améliorait la survie sans récidive et la survie globale, quel que soit le traitement initial [55]. Dans une analyse spécifique des patients opérés, avec un suivi médian de cinq ans la survie sans récidive biochimique était respectivement de 65 et 42 % dans les bras traitement combiné et radiothérapie adjuvante seule (p =0,002). Le contrôle local, la survie sans métastase et la survie globale n’ étaient pas significativement différents [56]. Bien que des données rétrospectives soient en faveur d’une hormono-radiothérapie adjuvante [57] (niveau de preuve 3ii) les résultats des essais doivent être attendus [48]. L’essai RTOG 00-11 était un essai randomisé à trois bras (radiothérapie adjuvante vs radiothérapie adjuvante et traitement par analogue de la LHRH pendant deux ans versus analogue de la LHRH seul pendant 2 ans) mais a été clos en raison d’un recrutement insuffisant [58]. Un essai de l’EORTC (22043 – 30041) comparant une radiothérapie adjuvante accompagnée ou non d’un traitement hormonal chez les patients de stade pT3a-b R0-1/pT2R1 N0M0 va prochainement débuter [59].

Dans le cadre d’une radiothérapie de rattrapage, quelques séries rétrospectives sont en faveur de l’adjonction d’une hormonothérapie [30, 60, 61]. Dans la série multicentrique de Stephenson et al. [30], un traitement hormonal avant et/ou pendant la radiothérapie augmentait significativement la survie sans récidive biochimique en analyse multivariée (niveau de preuve 3ii). Les résultats de l’essai 96-01 du RTOG comparant une radiothérapie exclusive ou accompagnée d’un traitement par biclutamide de deux ans chez des patients de stade pT3 ayant un taux de PSA dosable en postopératoire ou une récidive biochimique à distance de la prostatectomie sont attendus [62]. Un essai à trois bras plus récent du RTOG (05–34) compare une radiothérapie limitée à la loge prostatique, cette même radiothérapie accompagnée d’un traitement hormonal de quatre à six mois et une radiothérapie pelvienne ganglionnaire accompagnée du même traitement hormonal [63]. L’essai du GETUG 16 est également en cours ; il évalue l’intérêt de l’adjonction d’une hormonothérapie de six mois par analogue de la LHRH à une radiothérapie de rattrapage [64].


Conclusion


La radiothérapie postopératoire augmente la survie sans récidive biochimique chez les patients de stade pT3 dans trois essais randomisés ; elle augmente la survie sans récidive clinique, la survie sans métastase et la survie globale respectivement dans deux et dans l’un de ces essais [3, 4, 5, 6]. Aucune toxicité sévère n’a été observée. Des données prospectives n’ont pas montré d’effet délétère de la radiothérapie postopératoire sur la continence. Les résultats de qualité de vie de l’essai du SWOG ont montré la persistance d’une pollakiurie dans le bras radiothérapie, cependant la qualité de vie globale de ces patients est significativement supérieure à long terme à celle des patients du bras chirurgie seule [11]. Ces données sont très en faveur d’une radiothérapie adjuvante chez les patients à haut risque de récidive locale, en particulier en cas de marge envahie. Une radiothérapie adjuvante doit également être considérée chez les patients de stade pT3R0. L’analyse des pièces opératoires et particulièrement le statut des marges doit être apprécié avec la plus grande reproductibilité possible. La radiothérapie de rattrapage est potentiellement efficace chez des patients sélectionnés mais n’est supportée que par des données rétrospectives. La question de la séquence thérapeutique et de l’équivalence entre ces deux traitements ne pourra être résolue que par les essais randomisés en cours. Les résultats des essais doivent également être attendus avant d’utiliser un traitement hormonal en combinaison avec une radiothérapie adjuvante ou de rattrapage.




Tableau 1 - Caractéristiques et résultats des essais randomisés comparant une radiothérapie postopératoire à une surveillance.
  Critères d’inclusion  n   Suivi médian  Survie sans récidive biochimique  Survie sans récidive clinique  Survie sans métastase  Survie globale 
EORTC 22911 [3 Stade pN0M0 et un ou plusieurs facteurs de risque: extension extracapsulaire, marge envahie, invasion d’une ou des vésicules séminales  1005 (968 analysables)  5 ans  74 % vs 52 %  85 % vs 75 %  94 % vs 94 %  92 % vs 93 % 
        p <0,0001  p =0,004  p =0,6  p =0,6 
 
SWOG 87-94 [4, 5 Stade pT3N0M0 et un ou plusieurs facteurs de risque: extension extracapsulaire, marge envahie, invasion d’une ou des vésicules séminales  431 (425 analysables)  12,5 ans  65 % vs 36 % Médiane: 10,3 vs 3,1 ans  61 % vs 47 %  Médiane : 14,7 vs 12,9 ans.  Médiane : 15,2 vs 13,3 ans. 
            71 % vs 61 % à 10 ans  74 % vs 66 % à 10 ans 
        p <0,001 [4 p =0,001 [4 p =0,016 [5 p =0,023 [5
 
ARO [6 Stades pT3 R0 ou R1  385 (307 avec un PSA indosable)  54 mois  72 % vs 54 %  NP  NP  NP 
        p =0,001       



Légende :
NP : non précisé



Tableau 2 - Description et résultats des principales séries publiées de radiothérapie de rattrapage (liste non exhaustive).
  n   PSA médian (ng/ml)  Dose médiane (Gy)  Survie sans récidive biochimique 
Catton et al. [13 22  2,8  60  19 % à 5 ans 
Cadeddu et al. [14 82  4,1  64  10 % à 5 ans 
Garg et al. [15 78  1,2  66  65 % à 3 ans 
Pisansky et al. [16 166  0,9  64  46 % à 5 ans 
Anscher et al. [17 89  1,4  66  50 % à 4 ans 
Leventis et al. [18 49  2,1  66  24 % à 5 ans 
Chawla et al. [19 54  1,3  64,8  35 % à 5 ans 
Taylor et al. [20 71  0,8  70  66 % à 5 ans 
Buskirk et al. [21 368  0,7  64,8  35 % à 8 ans 
Kalapurakal et al. [22 41  0,5  65  57 % à 5 ans 
Tsien et al. [23 57  1,2  65  30 % à 8 ans 
Peyramaure et al. [24 62  2,5  65  42 % à 5 ans 
Hagan et al. [25 91  4,5  64  55 % à 5 ans 
Pazona et al. [26 307  0,8  64  40 % et 25 % 
        à 5 et 10 ans 
Ward et al. [27 211  0,6  64  34 % à 10 ans 
Stephenson et al. [30 1540  1,1  65  32 % à 6 ans 
Neuhof et al. [31 171  1,1  60–66  35 % à 5 ans 




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