Questions d'intérêt autour du cancer de la prostate la surveillance active, le sujet âgé

25 décembre 2013

Auteurs : C. Maurin, T. Bessede
Référence : Prog Urol, 2013, 23, 20-26, suppl. HS7



 


Introduction


Une des particularités du cancer de la prostate est sa lenteur d’évolution. Cette caractéristique a récemment amené de nouvelles interrogations relatives aux notions de risque évolutif, de surtraitement ou de mortalité compétitive. Dans cette optique, deux problématiques d’actualité sont traitées sous forme de questions-réponses : la surveillance active du cancer prostatique, la prise en charge du sujet âgé ayant un cancer prostatique.



Surveillance active : comment surveiller ?


Quels sont les critères d’inclusion ?


Compte tenu des résultats de l’étude PIVOT qui ne met pas en évidence de différence sur la survie à 15 ans en cas d’abstention pour les cancers de la prostate de faible risque, la surveillance active (SA) ne concerne que les patients dont l’espérance de vie est supérieure à 15 ans  [1]. Les protocoles de SA des différents pays sont actuellement très hétérogènes (Tableau 1).


Sept grandes études ont proposé des critères variables plus ou moins stricts incluant le score de Gleason biopsique, la valeur du PSA et le stade T éventuellement complétés par le nombre de biopsies positives, le pourcentage ou la longueur de biopsies positives et la densité du PSA. Selon les équipes, les risques faibles à intermédiaires de cancer de la prostate ont été inclus dans un protocole de SA.


Les critères d’éligibilité établis par l’étude SURACAP actuellement retenus en France pour la SA correspondent aux cancers de la prostate (CaP) de faible risque définis par les critères de d’Amico :

  • cancer localement localisé (T1) ;
  • score de Gleason strictement inférieur à 7 ;
  • PSA inférieur à 10 ng/ml ;
  • auquel a été ajouté le nombre de biopsies positives inférieur ou égal à 2.


L’étude PRIAS (en cours) a proposé d’élargir les critères d’inclusion aux stades T2 et d’y associer la densité du PSA :

  • cT1-T2 ;
  • PSA < 10 ;
  • Gleason ≤ 6 ;
  • 1-2 biopsies positives ;
  • densité du PSA ≤ 0,2.


Certains critères moins consensuels ont été proposés par certaines équipes parmi lesquels un stade T2a, un score 7 de Gleason et une valeur de PSA jusqu’à 15 ng/ml. Ces critères n’ont pas été retenus jusqu’à présent en France.


De même que les critères d’inclusion sont très hétérogènes, les critères d’exclusion ne sont pas consensuels. Les critères évoqués indiquant la sortie du protocole de SA et la réalisation d’un traitement curatif sont :

  • progression du PSA ;
  • progression clinique avec modification du toucher rectal (rare) ;
  • temps de doublement du PSA entre 2 et 4 ans ;
  • progression histologique avec augmentation du score de Gleason (supérieur à 7) sur les biopsies de réévaluation correspondant soit à une réelle évolution, soit à une « reclassification » et/ou du nombre de biopsies et/ou de la longueur de cancer ;
  • anxiété et demande du patient (10 % des patients) ;
  • progression IRM avec augmentation de volume.


Quels sont les résultats de la chirurgie après SA ?


L’analyse des résultats concernant la chirurgie après SA est incomplète en raison d’un recul insuffisant inférieur aux 10-15 ans cibles (Tableau 2).


La cohorte de Toronto a le plus important recul avec une médiane de suivi de 6,8 ans  [3]. Cinquante pour cent des patients traités après SA étaient en rechute biologique mais seuls 28 % ont été retraités. Cette cohorte hétérogène était composée de patients de faible risque et de risque intermédiaire (30 %).


La série du John Hopkins Hospital a mis en évidence 23 % de patients non curables après SA  [4]. Dans l’étude PRIAS, l’analyse des pièces de prostatectomie a permis d’objectiver 17 % de pT3a et 38 % de marges positives R1 sur 27 prostatectomies  [5].


Faut-il renouveler les biopsies ?


La réalisation d’une nouvelle série de biopsies est indispensable en raison de son impact sur la poursuite ou l’arrêt de la SA.


Les rebiopsies sont actuellement le facteur majeur de la poursuite ou non de la surveillance [6].


La SA s’applique à des scores de Gleason faibles. Les études initiales sur l’évaluation du score de Gleason ont été réalisées avec l’ancienne classification histologique. La dernière révision de la classification de Gleason (ISUP) date de 2005 et a modifié le score de Gleason 6 en 7. La plupart des études princeps de la SA étaient basées sur l’ancienne classification  [7].


La reproductibilité de l’évaluation du score de Gleason est imparfaite. Elle a été évaluée à environ 72-87 % avant la nouvelle classification. Depuis la classification ISUP 2005, la reproductibilité est évaluée à environ 80 % [8].


Seule l’étude SURACAP a inclus une relecture centralisée des biopsies avec 3 % de correction de score de Gleason 6 en 7. La sous-évaluation du Gleason a été estimée à 20-30 %. Compte tenu de l’impossibilité d’une relecture systématique en pratique courante, l’élément majeur de correction d’une sous-évaluation éventuelle consiste à rebiopsier systématiquement.


Par ailleurs, en raison du manque de sensibilité de l’IRM pour les scores de Gleason 6 et de la nécessité de valider les imageries dans chaque centre, la réalisation de nouvelles biopsies est indispensable.


Le protocole idéal devrait limiter le nombre de biopsies compte tenu de la morbidité et de la résistance aux quinolones. L’antibioprophylaxie par quinolones seules sera à rediscuter à l’avenir (entre 13 et 22 % de résistances)  [9].


Dans l’étude PRIAS, la réalisation d’une nouvelle série de biopsies a permis de confirmer la SA pour 78,5 % des patients (Tableau 3).


Le nombre de biopsies positives et une densité élevée du PSA étaient des facteurs de risque de sous-évaluation.


Les modalités de réalisation des biopsies, notamment le rythme, ne sont actuellement pas clairement définies mais l’intérêt d’une nouvelle série de biopsies entre 3 et 6 mois semble consensuel. La place des biopsies par voie transpérinéale et des biopsies 3D est actuellement mal codifiée.


Quelle surveillance biologique au cours de la SA ?


Il n’y a actuellement pas de consensus concernant le rythme et le nombre de dosages de PSA. Le temps de doublement du PSA est une donnée difficilement analysable dans les protocoles de SA. Une vélocité de 2 ng/ml/an a été proposée par certaines équipes avec les mêmes difficultés d’interprétation.


Certaines équipes proposent de ne plus utiliser le PSA comme paramètre de surveillance et de ne tenir compte que du toucher rectal et des biopsies.


L’intérêt de la PCA3 est discuté mais deux cohortes ont suggéré l’utilité du dosage dont le seuil reste à définir [10], [11]. D’autres marqueurs, notamment l’utilisation du gène de fusion TMPRSS2-ERG, ont été évoqués. La combinaison PCA3/TMPRSS2-ERG a été négative en analyse multivariée (n = 387) [12].


Quelle est l’imagerie optimale dans la SA ?


L’IRM multiparamétrique est actuellement fréquemment utilisée et plusieurs travaux confirment sa fiabilité dans le contexte de la prostatectomie. Sa place devrait s’affirmer à l’avenir. L’IRM permet une mesure du volume prostatique et tumoral. La SA a initialement été suggérée pour des volumes tumoraux très faibles < 0,5 ml  [13]. Une étude récente a évoqué la possibilité d’augmenter le volume tumoral jusqu’à 1,3 ml en cas de critères associés pT2 et Gleason < 7  [14]. L’IRM est particulièrement performante pour les lésions de topographies particulières, notamment les lésions antérieures qui sont le siège préférentiel des tumeurs de gros volume  [15] (Tableau 4). Le facteur limitant de l’inclusion de l’IRM multiparamétrique dans les critères de SA concernent les difficultés d’accès et l’absence d’évaluation au sein des équipes. (Encadré 1)


Tableau 1




Sujet âgé : comment traiter ?


En préambule, il convient de préciser que l’espérance de vie à la naissance est un marqueur imparfait auquel il faut substituer la probabilité de survie évaluée par tranche d’âge puisque 25 % des patients de plus de 80 ans ont une survie supérieure à 10 ans (Fig. 1). Il s’agit surtout d’une population particulièrement hétérogène qui ne peut être traitée de manière optimale sans une évaluation individuelle permettant d’évaluer la fragilité de chaque patient.


Quelle est l’évaluation des patients âgés ?


Une évaluation pertinente doit prendre en compte les comorbidités et surtout leur impact sur la survie associée au statut gériatrique. À titre d’exemple, il est admis qu’une HTA, un diabète de type 2, voire une coronaropathie correctement équilibrée n’ont qu’un impact limité sur la survie des sujets âgés. L’objectif de l’évaluation serait d’estimer la survie théorique en fonction de l’âge avec un délai d’environ 10 ans et la clé de la prise en charge personnalisée implique une collaboration étroite avec les onco-gériatres.


Une analyse rétrospective des pratiques et décisions thérapeutiques a été faite sur une population de 509 patients ayant un cancer de prostate de faible risque  [17]. Un traitement agressif a été réalisé dans 54 % des patients de moins de 75 ans dont le score de Charlson était supérieur à 3 contre 16 % pour les patients âgés de plus de 75 ans. Le risque de décès non spécifique à 10 ans en cas de score de Charlson supérieur à 3 était multiplié par 8 avec une probabilité de survenue de 70 %. Pour des âges supérieurs à 75 ans, le risque de décès non spécifique était multiplié par 5 et la probabilité était de 24 %. Dans cette étude, c’est l’âge chronologique qui avait le plus d’impact pour le choix thérapeutique alors qu’une prise en charge moderne du sujet âgé devrait prendre en compte l’ensemble des comorbidités pour permettre d’évaluer l’équilibre gériatrique du patient.


La décision thérapeutique pourrait dépendre de critères cliniques tels que le score G8, les symptômes mictionnels, la présence ou non de douleurs osseuses et de critères biochimiques dont le temps de doublement du PSA (< 6 mois, < 12 mois, > 12 mois). L’utilisation du questionnaire G8 permet d’avoir une évaluation personnalisée et individualisée. Rapide (moins de 5 minutes), ce questionnaire est réalisable par les oncologues, les urologues ou des infirmières formées. Il constitue un filtre initial à la démarche d’évaluation, avec une sensibilité évaluée à 77 % et une spécificité de 64 % [18], et permet de distinguer 3 catégories :

  • le vieillissement « réussi » (score G8 supérieur à 14) ;
  • la vulnérabilité intermédiaire ou « fragile » ;
  • le vieillissement « excessif ».


Un score ≤ 14 au questionnaire G8 permet ainsi d’identifier des patients qui devraient au minimum bénéficier d’une attention médicale renforcée, voire d’une évaluation gériatrique multidimensionnelle débouchant éventuellement sur une intervention gériatrique. En cas de fragilité non corrigée, les traitements sont susceptibles d’être différés à un stade de maladie symptomatique. Ils doivent aussi pouvoir être adaptés au sujet vieillissant (Fig. 2).


Quelle chimiothérapie à partir de 80 ans ?


Les modalités des différents traitements du sujet âgé, notamment la réalisation d’une chimiothérapie, peuvent et doivent être envisagées dans la prise en charge oncologique, y compris pour des patients de plus de 80 ans. Cette prise en charge est justifiée par les possibilités actuelles d’évaluation de l’équilibre gériatrique du sujet âgé permettant d’adapter le traitement.


Le deuxième argument en faveur d’une discussion autour de la réalisation d’une chimiothérapie adaptée au sujet âgé ou très âgé est la volonté des patients de plus de 75 ans d’être traités comme les patients jeunes.


Le troisième argument en faveur de la chimiothérapie du sujet très âgé est l’équivalence d’efficacité de la chimiothérapie chez les personnes âgées et chez l’adulte jeune.


La spécificité de la chimiothérapie du sujet très âgé implique une anticipation et une gestion rigoureuse des facteurs externes et du vieillissement. Des objectifs clairs concernant les modalités de traitement doivent être discutés conjointement entre le patient, sa famille et les soignants. Au final, l’indication d’une chimiothérapie est déterminée par l’évaluation gériatrique qui permettra de sélectionner les patients estimés « en forme » pouvant potentiellement bénéficier du traitement. En cas de fragilité non corrigée, la prise en charge est réalisée en collaboration avec les onco-gériatres.


Le schéma classique de chimiothérapie chez le sujet de plus de 80 ans est la réalisation de cures de docétaxel toutes les 3 semaines avec un maximum de 6 cures. L’administration de docétaxel sur un schéma hebdomadaire est une option non négligeable chez les sujets fragiles. Compte tenu de l’équivalence de doses, l’administration est de 3 cures de 5 semaines suivies d’un repos la 6e semaine  [19]. Le nombre de cures est ensuite adapté en fonction de la tolérance et de l’efficacité individuelle. Les mesures adjuvantes sont identiques à celles du patient jeune mais leur importance réside dans la prévention de la morbi-mortalité. Elles concernent l’administration indispensable de facteurs de croissance type G-CSF en prévention des neutropénies fébriles ainsi que la prévention et le traitement des diarrhées, des troubles phanériens et de l’asthénie souvent multifactorielle.


En seconde ligne post-docétaxel, différentes possibilités thérapeutiques peuvent être envisagées tels abiratérone, enzalutamide en ATU, cabazitaxel et réintroduction de docétaxel.


Concernant l’acétate d’abiratérone, il a été décrit dans l’étude COU-AA-301 une augmentation significative de la survie globale par rapport au placebo avec un bénéfice de survie pour tous les différents sous-groupes de patients âgés [20], [21] :

  • < 65 ans : 15 contre 11,2 mois de survie globale médiane (HR = 0,69 ; IC 95 % : 0,53-0,91) ;
  • ≥ 65 ans : 16,2 contre 11,1 mois (HR = 0,76 ; IC 95 % : 0,63-0,9) ;
  • ≥ 75 ans : 15,6 contre 9,3 mois (HR = 0,64 ; IC 95 % : 0,48-0,85).


Pour rappel, le mécanisme d’action de l’abiratérone permettant d’inhiber la croissance tumorale associe un blocage des 3 sources de production d’androgènes testiculaire, surrénalienne et tumorale.


Concernant le carbazitaxel, il a été confirmé la possibilité de réaliser du cabazitaxel chez les patients âgés en respectant de bonnes conditions de prévention de la neutropénie fébrile. Dans l’étude TROPIC (n = 755), une amélioration significative de la survie globale a été constatée chez les patients avec un cancer de prostate métastatique en progression après docétaxel. L’âge médian était de 68 ans avec une proportion de patients de plus de 75 ans de 18 % et un suivi médian de 12,1 mois.


L’administration de carbazitaxel-prednisone a permis une réduction de 30 % du risque relatif de décès avec une augmentation significative de la médiane de survie globale à 15,1 contre 12,7 mois dans le bras mitoxantrone  [22](Tableau 5).


Concernant l’enzalutamide (MDV 3100), l’étude pivotale (AFFIRM) de phase III, randomisée contre placebo, en double aveugle, a étudié la survie globale de 1 199 patients suivis pour cancer résistant à la castration après chimiothérapie (800 patients traités par enzalutamide, 399 patients traités par placebo). L’objectif principal était la survie globale avec une augmentation significative de la médiane de survie globale permettant d’obtenir une survie de 18,4 mois contre 13,6 mois (p < 0,001, HR : 0,63 [0,53-0,75])  [23] (Fig. 3).


Sur le plan osseux, l’administration de bisphosphonates est possible et souhaitable quel que soit l’état du patient.


Le denosumab (anticorps humain monoclonal anti-RANKL) permet d’inhiber la destruction osseuse médiée par les ostéoclastes. Il doit être administré à raison d’une injection sous-cutanée mensuelle de 120 mg avec surveillance des complications osseuses (mâchoire) et des risques d’hypocalcémie, et nécessite une supplémentation systématique en calcium et vitamine D. L’avantage est l’absence de vérification de la fonction rénale contrairement au zolédronate dont les posologies doivent être adaptées à la clairance de créatininémie.


L’efficacité du denosumab a été établie dans l’étude de non-infériorité Pivotale (phase III, randomisée, double aveugle) ayant étudié 1 904 patients de score ECOG entre 0 et 2, ayant un cancer de prostate résistant à la castration, n’ayant pas été traités préalablement par biphosphonate (n = 951 bras zolédronate et n = 950 bras denosumab). L’objectif principal était le délai avant apparition d’un événement osseux. Le délai d’apparition d’un événement osseux dans le bras denosumab était significativement plus long (18 %) avec une différence de 3,6 mois entre les 2 bras  [24].


En conclusion, la séquence thérapeutique finale dépend de l’état général et de la tolérance du patient. La prise en charge contemporaine du sujet âgé et très âgé ne se conçoit que de manière multidisciplinaire. Le prérequis d’une prise en charge optimale est la réalisation d’une évaluation précoce et personnalisée permettant d’instaurer une collaboration étroite avec les onco-gériatres et de choisir le traitement le plus adapté en fonction du degré de fragilité gériatrique. De nouvelles molécules telles que le MDV 3100 en ATU, l’alpharadin, l’ARN 509, le TAK 700, l’ODM 201, le TOK 007, le cabozantinib et l’immunothérapie sont à l’étude mais c’est l’évaluation gériatrique qui permet de discuter la pertinence et les objectifs de traitements qui doivent respecter la qualité de vie. La poursuite d’essais incluant des patients de plus de 75 ans pourrait déterminer des marqueurs cliniques et biologiques permettant de mieux préciser la stratégie thérapeutique chez le sujet âgé et très âgé. (Encadré 2)


Tableau 2




Conclusion


La prise en charge du cancer de la prostate évolue par petites touches et tend à rationaliser les traitements en fonction d’objectifs de guérison, de survie et de qualité de vie décidés avec le patient. La difficulté des choix thérapeutiques devient réelle aux âges extrêmes puisque des considérations de séquelles fonctionnelles chez le sujet jeune et de fragilité chez le sujet âgé arrivent au premier plan de la discussion. Il apparaît cependant que des études spécifiques sur la surveillance active ou sur la prise en charge du cancer de la prostate chez le sujet âgé sont entreprises et pourraient préciser certains schémas de surveillance ou étapes décisionnelles.



Conflits d’intérêts


C. Maurin a déclaré n’avoir aucun conflit d’intérêts pour cet article.


T. Bessede : Participation à un Board Sanofi en 2012.


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