Quels apports récents de la recherche fondamentale pour la prise en charge de l'hyperplasie bénigne de la prostate ?

23 décembre 2007

Mots clés : prostate, hyperplasie bénigne de la prostate, recherche fondamentale
Auteurs : Cornu J.N., Rouprêt M.
Référence : Prog Urol, 2007, 17, 5, 1020-1022, suppl. 1
Les nouvelles cibles thérapeutiques dans l'hyperplasie bénigne de prostate (HBP) concernent notamment les inhibiteurs de la phosphodiéstérase de type 5 (IPDE-5). Les effets des IPDE-5 dans le traitement des troubles urinaires du bas appareil (TUBA) liés à l'HBP semblent en relation avec leur action physiopathologique sur la contraction et la relaxation des cellules musculaires prostatiques et vésicales. Pour explorer les mécanismes pharmacologiques exacts et les décrire, plusieurs études fondamentales ont été menées et ont démontré que les IPDE-5 réduisaient la contraction des cellules prostatiques soumises à différents stimuli contractiles in vitro. Ces effets dose-dépendants sont accrus lors de l'association avec un alpha1-bloquant, et pourraient devenir prochainement une solution thérapeutique complémentaire pour le traitement des TUBA.

L'apparition de nouvelles voies de recherche fondamentale dans l'hyperplasie bénigne de prostate (HBP) concernant surtout la physiopathologie et les nouvelles cibles thérapeutiques de molécules déjà existantes. Les principales avancées concernent notamment les effets des inhibiteurs de la phosphodiéstérase de type 5 (IPDE-5) sur le tissu musculaire prostatique, en monothérapie ou en association, mais également le rôle potentiel des b3-agonistes [1-5].

Les troubles du détrusor induits par l'existence d'un obstacle sous-vésical chronique comportent notamment des altérations de la contractilité et de la relaxation musculaire [6-8]. Pour préciser ces effets dans la physiopathologie de l'HBP, une étude menée chez le rat a comparé les paramètres expérimentaux de contraction et de relaxation musculaire induits par différents neuromédiateurs dans les vessies d'animaux porteurs d'un obstacle sous-vésical et chez des contrôles [6]. En ligaturant de manière partielle l'urètre proximal de rats, les effets sur la vessie d'agents myocontractiles (solution de KCl, a1-agoniste, a1A-agoniste), myorelaxants (isoprénaline et b3-agoniste) et de la noradrénaline ont été étudiés de façon prospective et concomittante. Selon l'étude, les vessies soumises à un obstacle d'évacuation n'avaient pas davantage de trouble contractile que chez les contrôles. En revanche, les résultats ont mis en évidence un trouble de relaxation de la musculature détrusorienne induite par les b3-agonistes, et une réaction paradoxale à la noradrénaline [6]. Une recherche plus approfondie semble donc nécessaire pour déterminer l'action in vivo des b3-agonistes et les effets thérapeutiques potentiels à développer avec ces molécules [1, 3, 6, 9, 10].

L'action des IPDE-5 dans le traitement des troubles urinaires du bas appareil (TUBA) liés à l'HBP semble expliquée en partie par les effets physiopathologiques de ces molécules sur la contraction et la relaxation des cellules musculaires prostatiques et vésicales [4, 5, 11]. En effet, l'administration d'IPDE-5 dans cette situation semble donner des résultats cliniques significatifs [8, 12-14]. Pour explorer les mécanismes pharmacologiques exacts et les décrire, plusieurs études fondamentales ont été menées sur le sujet [10, 12, 14-16].

Une étude menée chez le rat, évaluant les effets des IPDE-5, a permis de montrer un effet myorelaxant, dose-dépendant, du vardenafil sur des cellules musculaires issues de tissu prostatique et vésical. Cet effet est associé à une réduction in vivo chez le rat du nombre de contractions en dehors des mictions en cas d'obstacle sous-vésical chronique. Cela suggère un effet bénéfique de cette molécule dans le traitement des TUBA liés à l'HBP [17].

Les études menées sur le tissu humain montrent également une action des IPDE-5 sur les cellules musculaires lisses prostatiques [3, 5, 11-14, 16]. Au cours de l'HBP, le rôle de l'endothéline-1 (ET1) a été suggéré comme agent contractile des cellules musculaires lisses prostatiques, jouant ainsi un rôle potentiel dans les TUBA. Les effets myorelaxants de différents agents thérapeutiques ont été évalués in vitro dans les cellules musculaires lisses prostatiques. La myorelaxation cellulaire était évaluée par la variation du taux de GMPc. Des effets myorelaxants, dose-dépendant, ont été mis en évidence pour chacune des différentes molécules testées avec par ordre d'effet décroissant : rolipram (IPDE-4) > forskolin (inhibiteur de l'adényl-cyclase) > tadalafil (IPDE-5) > nitroprusside de sodium > sildénafil (IPDE-5) > vinpocétine (IPDE-1) > vardénafil (IPDE-5) > EHNA (IDPE-2). Seules les 4 molécules les plus efficaces (forkoline, sodium nitroprusside, rolipram et tadalafil) ont obtenu une relaxation de plus de 50% des fibres contractées par l'ET-1. Le tadalafil a permis d'obtenir une augmentation considérable du taux de GMPc (facteur 28), par rapport au sildénafil (facteur 3) [5, 13]. Ces résultats suggèrent une efficacité variable, in vitro, des IPDE-5 sur la relaxation musculaire prostatique, mise en cause dans l'HBP . Les IPDE ont donc un intérêt thérapeutique potentiel dans cette indication et de plus en plus de séries sont dorénavant consacrées à ce sujet dans la littérature [3, 11, 16].

Les antagonistes des récepteurs a1-adrénergiques ont également un effet myorelaxant reconnu [8]. Les effets respectifs de ces molécules a déjà été étudié, seul ou en association avec les IPDE-5 sur les cellules prostatiques humaines, provenant, entre autre, de pièces de cystoprostatectomie [4, 18, 19]. Les effets myorelaxants de ces molécules sont apparus dose-dépendants, avec une augmentation de l'effet significative lors de leur association (Figure 1).

Figure 1 : La contraction du muscle lisse de la prostate induite par la phényléphrine est dose-dépendante et réduite par un a-bloquant seul ou par un IPDE5. L'association de ces 2 molécules conduit à un effet synergique sur la relaxation (pD2 : -log concentration de l'association thérapeutique qui produit au moins 50% des reduction pour la réponse maximale).

Au total, les recherches en cours démontrent que les IPDE-5 réduisent in vitro la contraction des cellules prostatiques soumises à différents stimuli contractiles (ET-1, phenylephrine, stimulation électrique in vitro.) Ces effets dose-dépendants sont accrus lors de l'association avec un alpha1-bloquant, et pourraient donc être une solution thérapeutique d'avenir pour les TUBA liés à l'HBP [18, 20]. Des études complémentaires sont nécessaires in vivo, au sein d'essais thérapeutiques contrôlés et randomisés de phase 3, pour prouver l'efficacité clinique des IPDE-5, notamment en association avec les alpha bloquants dans cette indication.

Références

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