Quelles récidives urothéliales peut-on prévenir ou traiter ?

25 novembre 2012

Auteurs : E. Xylinas, T. Bessede
Référence : Prog Urol, 2012, 5, 22, 6-10, suppl. 5HS



 


Comment prévenir la récidive des tumeurs de vessie pTa de haut grade ?


Analyse anatomopathologique


Le diagnostic de tumeur de vessie n’infiltrant pas le muscle (TVNIM) impose l’examen de la totalité des copeaux de résection. Le grade et le stade tumoral sont les deux critères fondamentaux dans la prise en charge ultérieure. La référence actuelle pour le grading des tumeurs urothéliales est la classification OMS 2004. La classification TNM la plus récente et utilisée est celle de 2009. Le diagnostic de tumeur pTa devant une tumeur d’architecture papillaire, avec désorganisation architecturale et présence d’atypies cytologiques. Cette tumeur n’infiltre ni le chorion ni l’axe des papilles (et à fortiori la musculeuse). Le diagnostic de TVNIM impose l’examen de la totalité des copeaux de résection, de préférence non écrasés et avec la présence de musculeuse en profondeur. Parfois le diagnostic anatomopathologique est plus difficile notamment en cas d’un petit nombre de copeaux, d’artefacts de résection (coagulation) et de musculeuse non vue, nécessitant une re-resection.


Prédiction de la récidive et de la progression des TVNIM


Les facteurs pronostiques reconnus à ce jour des TVNIM sont la taille tumorale, la multifocalité, le nombre de récidives par an, le stade, le grade et la présence de CIS concomitant [1]. D’autres ne sont pas encore totalement validés comme la présence d’embols vasculaires, le statut p53 et Ki67. Les tables de l’EORTC permettent de stratifier les patients en 3 groupes à risque (faible, intermédiaire et élevé) permettant de proposer des recommandations thérapeutiques [2].


Cependant, ces tables ont été élaborées à partir de séries historiques de patients hétérogènes avec comme principal défaut des traitements non identiques, notamment d’instillations de BCG, avec seulement 6,6 % de patients ayant reçu du BCG. Les clubs espagnols d’urologie ont proposé le CUETO afin de répondre à ce biais de sélection. Tous les patients du CUETO ont reçu du BCG avec un traitement de maintenance à minima, rendant ces tables plus fiables pour ce type de patients [3].


L’apport de la biologie moléculaire est plus récent et est fondé sur la notion de grading moléculaire basé sur le statut mutationnel FGFR3 et le statut Ki67 (seuil de bas grade 10 % des cellules marquées) [4]. L’autre marqueur bien étudié est le p53 avec un seuil à 30 %. Cependant, ces marqueurs ne sont pas encore utilisés en pratique quotidienne.


Place de la re-résection dans les tumeurs de haut grade


En cas de tumeur de stade T1 de grade élevé, de tumeur volumineuse et/ou multifocale ou de résection incomplète, une réévaluation endoscopique et histologique dans un délai de 4 à 6 semaines permet une stadification plus précise, améliore la sélection (et donc la réponse) des patients au traitement endo-vésical, réduit la fréquence des récidives et pourrait retarder la progression de la tumeur [5].


Plus spécifiquement, pour les tumeurs pTa, la littérature a mis en évidence en évidence 20 % de tumeurs résiduelles en cas de re-résection [6], [7].


Place des instillations de BCG dans la prise en charge des TVNIM


Selon les recommandations de l’AFU, le traitement de référence est la résection endoscopique complète suivie d’un traitement adjuvant par instillation endovésicale de BCG, de préférence à la chimiothérapie intravésicale par mitomycine (délai de 4 à 6 semaines) [1]. Dans de rares cas, une cystectomie d’emblée peut être indiquée. L’objectif du traitement chez les patients avec des lésions à haut risque est avant tout de prévenir la progression tumorale. Une importante méta-analyse de l’EORTC regroupant 24 essais incluant un total de 4 863 patients a mis en évidence l’intérêt du traitement de maintenance par BCG, qui était associé à une réduction de 37 % du risque de progression [8]. Le traitement d’attaque par BCG repose sur six instillations hebdomadaires suivies de 3 instillations hebdomadaires après un arrêt de 6 semaines, considéré comme le schéma de référence pour le traitement des TVNIM à haut risque. L’objectif étant de prévenir ou retarder la récidive tumorale et l’infiltration du muscle vésical tout en permettant le contrôle d’un éventuel CIS associé [9]. Actuellement, le protocole 6 instillations hebdomadaires pour le traitement d’induction, suivies de 3 instillations hebdomadaires à 3, 6, 12, 18, 24, 30 et 36 mois reste le plus utilisé, même si le nombre optimal de cycles d’entretien n’est pas toujours possible, les patients étant encouragés à accepter au moins 3 cycles d’entretien et à continuer les instillations tant qu’elles sont bien tolérées [10]. Cependant, un certain de nombre de publications récentes ont mis en évidence le non suivi des recommandations en pratique courante : 50 % des patients aux Etats-Unis ont une immunothérapie, 42 % ont une seule instillation, seulement 26 % une induction complète [11], [12].


Tableau 1




Facteurs pronostiques de récidive tumorale après cystectomie totale : rôle des marges chirurgicales envahies


En séance plénière du CC-AFU ont été présentés les résultats d’une étude multicentrique française sur l’impact carcinologique de l’existence de marges chirurgicales positives après cystectomie totale.


La présence de marges chirurgicales positives après cystectomie totale est un facteur pronostique péjoratif de survie démontré [13] [14] [15]. Cependant, leur impact réel est difficile à déterminer et probablement biaisé par des facteurs confondants tels que le stade tumoral (TNM) et le statut ganglionnaire (N0/N+). Cette étude multicentrique française (18 centres) coordonnée par Yann Neuzillet pour le ml-AFU a inclus rétrospectivement plus de 3600 cas sur une période de 20 ans, dont 400 cas avec des marges chirurgicales positives (R+) après cystectomie totale. L’objectif principal était de comparer le pronostic des patients R+ en fonction de la localisation de la marge, sans facteurs confondants. Ainsi, ont été exclus les patients ayant reçu une chimiothérapie néoadjuvante et ceux pN+.


Au total ont été analysées les données de 154 patients R+ et de 154 patients contrôles (R0), appariés 1 : 1 en fonction de l’âge, du sexe, du stade pT, et du mode de dérivation. Une analyse uni- et multivariée (modèle de régression de Cox) a permis d’évaluer l’impact de la présence de marges chirurgicales positives et de leur localisation sur la survie sans récidive locale, sans métastase et spécifique. Les patients ont été divisés en 3 groupes en fonction de la localisation de la marge urétérale (n = 27), uréthrale (n = 40) et graisse périvésicale (n = 87).


Avec un suivi moyen de 23,9 mois (1-373), 30,9 % des patients ont eu une récidive locale (19,6 % en cas de localisation urétérale, 31,7 % en cas de localisation uréthrale et 34,7 % en cas de localisation graisseuse péri-vésicale, respectivement). 56,6 % ont eu une récidive métastatique (42 %, 60,4 %, 57,7 %, respectivement).


La survie spécifique à 5 ans était de 34,9 % pour la cohorte entière des patients R+, 43,2 %, 33,6 % et 33,1 % pour les localisations urétérales, uréthrales et graisseuse respectivement. L’existence de marges chirurgicales positives était corrélée au pronostic des patients en termes de survies sans récidive, sans métastase et spécifique, en comparaison au groupe de patients R0 (Fig. 1a, 1b, 1c).


Les localisations uréthrale et dans la graisse péri-vésicale étaient corrélées à un pronostic péjoratif en termes de survies sans récidive, sans métastase et spécifique, en comparaison à la localisation urétérale (Fig. 2a, 2b, 2c). Cependant en analyse multivariée, la localisation dans la graisse péri-vésicale était le seul facteur indépendant corrélé à la survie spécifique (p = 0,003).


Tableau 2




Prise en charge de la récidive locale après cystectomie totale


Cas clinique


Un homme de 65 ans a eu une cystoprostatectomie avec remplacement par un bricker pour un carcinome urothélial localement avancé pT3b R0 N+ avec 2 ganglions envahis sur 10 examinés (tous coté droit). Une chimiothérapie adjuvante a été proposée mais refusée par le patient. Il est donc instaurer une surveillance. La TDM de contrôle à 3 mois a mis en évidence un nodule pelvien droit de 15 mm sans autre site métastatique. Un PET scanner a été réalisé dans ce contexte qui a confirmé le caractère malin de ce nodule. Devant cette récidive pelvienne unique à 5 mois de la chirurgie, trois options thérapeutiques ont été envisagées en réunion de concertation pluri-disciplinaire [1] :

  • le traitement chirurgical avant ou après traitement complémentaire ;
  • la radiothérapie ;
  • la chimiothérapie.


La médiane de survie est de 18 mois en cas de M+.


Place de la chirurgie en cas de récidive après cystectomie totale


Les indications de la chirurgie pour une métastase unique :

  • patient ayant répondu à la chimiothérapie ;
  • systématique après chimiothérapie tumeur viable [16] ;
  • palliatif si symptomatique.


Cowles et al. avaient, les premiers, publié le cas de 6 patients ayant une médiane de survie de 5 ans après traitement chirurgical d’une récidive après cystectomie totale. Depuis, peu de travaux rétrospectifs ont rapporté l’expérience de la métastasectomie pour les lésions secondaires de carcinomes urothéliaux [16] [17] [18]. De plus, ces séries sont centrées sur la symptomatologie du patient, rendant difficile une conclusion sur l’intérêt en termes de survie. Néanmoins il a été clairement démontré qu’avec une stratégie de chimiothérapie suivie de métastasectomie, il y avait une possibilité de maintenir le patient en vie en améliorant sa qualité de vie [17]. Les localisations les plus fréquentes sont le foie, le poumon et l’os avec des chirurgies d’exérèse qui peuvent être parfois simples comme une résection atypique (wedge) pulmonaire sur une tumeur très externe ou très complexe comme la chirurgie rachidienne. L’étude la plus importante est rétrospective (1991-2008) rapportant 44 cas sur 15 centres allemands. La survie médiane était de 27 mois et 7 patients ont eu une survie sans progression de 2 ans. Cette étude ne comportait pas de données sur la qualité de vie [17].


En conclusion, il existe une place de la chirurgie dans ces indications pour des patients bien sélectionnés.


La chirurgie ne se conçoit qu’en complément de la chimiothérapie, car elle est soit insuffisante pour améliorer le pronostic, soit inefficace pour atténuer les symptômes du patient ; même si des progrès importants ont été faits sa place reste limitée chez des patients au pronostic très sombre.


Nécessité de sélectionner les patients : faisabilité, morbidité, efficacité incertaine.


Aucune recommandation par les sociétés savantes.


Place de la radiothérapie en cas de récidive pelvienne


La radiothérapie externe peut être envisagée dans cette indication.


Cependant, les métastases font partie d’un ensemble où d’autres paramètres doivent toujours être pris en considération car ils revêtent une grande importance pronostique :

  • l’état général du patient, défini par son code des conditions de vie (Karnofski, OMS ou ECOG) ;
  • les co-morbidités, (insuffisance rénale, respiratoire, cardiaque, métabolique) qu’il est préférable de préciser objectivement selon les classifications disponibles (Charlson, Gardener) ;
  • l’existence éventuelle, le nombre et la topographie d’autres sites métastatiques, (classification de Motzer) ;
  • le type anatomo-pathologique et le statut évolutif de la tumeur primaire.


Le cahier des charges d’une radiothérapie pour métastases répond idéalement aux critères suivants :

  • rapidité de mise en route (8 jours au maximum entre la consultation de radiothérapie et la première séance de radiothérapie) ;
  • durée totale de la radiothérapie courte (voir modalités) ;
  • action la plus complète possible sur le symptôme (idéalement 100 %) ;
  • action la plus longue possible dans le temps (idéalement, pas de nécessité d’avoir recours à un nouveau traitement) ;
  • réduction maximale des effets indésirables.


Place de la chimiothérapie en cas de récidive après cystectomie totale


Bien que la métaanalyse des essais prospectifs de chimiothérapie adjuvante n’ait pas mis en évidence de bénéfice en termes de survie [19], une étude rétrospective récente, sur 150 patients pN+ a mis en évidence que le facteur principal impactant la survie de ces patients, en analyse multivariée, était l’administration d’une chimiothérapie adjuvante [20], [21].


Un autre argument en faveur d’une chimiothérapie en cas de récidive locale est le fait que cette dernière est un facteur prédictif indépendant de récidive métastatique [22].


La chimiothérapie, si envisagée, est à base de cisplatine pour les patients en bon état général ou éligibles, ou à base de carboplatine pour les patients non éligibles. L’efficacité de la chimiothérapie dépend de facteurs pronostiques comme l’indice de Karnofsky, les métastases viscérales (définies comme les métastases osseuses ganglionnaires et pulmonaires) [23]. Récemment, Galsky et al. ont mis en évidence trois nouveaux facteurs prédictifs de survie, à partir d’une population de 400 patients traités par sels de platine : le taux de leucocytes, l’état général et les métastases viscérales, ces derniers permettant de stratifier les patients en 4 groupes de survie [24].


En conclusion, la chimiothérapie est la clé de voûte du traitement des patients en récidive après cystectomie totale.


Elle peut être administrée seule ou en traitement multimodal (chirurgie ou radiothérapie).


Les associations à base de cisplatine constituent la meilleure option thérapeutique.



Conflits d’intérêts


Les auteurs ont déclaré n’avoir aucun conflit d’intérêts pour cet article.


Références


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