Quelles nouveautés dans la prise en charge de l'hyperplasie bénigne de la prostate ?

25 mars 2013

Auteurs : J. Berger, G. Robert, F. Bruyère, P. Gaertner, A. Ruffion, A. Descazeaud
Référence : Prog Urol, 2013, 2, 23, 6-12, suppl. 2HS



 


Introduction


La prise en charge de l’hyperplasie bénigne de prostate, activité quotidienne des urologues, est l’objet de multiples nouveautés. Nouveautés dans la compréhension de la pathologie tout d’abord, nouveautés aussi dans les traitements médicaux et chirurgicaux, et nouveautés enfin dans les modalités de délivrance des médicaments à l’officine.



Nouvelles avancées dans la compréhension de la pathologie


La définition anatomique de l’hyperplasie bénigne de prostate (HBP) est aujourd’hui dépassée par une définition plus dynamique, qui associe des symptômes du bas appareil urinaire (SBAU) à une hypertrophie de la glande prostatique. L’âge est le principal facteur de risque d’augmentation du volume de la glande prostatique. Cela est observé non seulement dans les études cliniques, mais aussi sur les séries autopsiques. Les androgènes sont une condition biologique nécessaire au développement de l’HBP, mais n’en sont pas la cause. La dihydrotestostérone (DHT) est synthétisée à partir de la testostérone sous l’effet de la 5-alpha-réductase. Cette DHT se fixe aux récepteurs aux androgènes et régule ainsi l’expression de gènes et de protéines impliqués dans la prolifération cellulaire. Les inhibiteurs de la 5-alpha-réductase bloquent partiellement cette voie [1], [2].


Selon le concept plus actuel de SBAU associés à une augmentation de volume, les mécanismes en jeu sont plus complexes et donc les moyens d’action sont plus nombreux. Dans la liste des nouveaux concepts étiopathologiques liés à l’HBP, on observe l’hyperactivité vésicale, le syndrome métabolique, l’inflammation prostatique et l’expression des phosphodiestérases de type 5 sur l’arbre urinaire.


L’obstruction sous-vésicale est une cause d’hyperactivité vésicale et détrusorienne. Or, l’HBP peut provoquer une obstruction sous-vésicale [3]. Les SBAU en rapport avec une HBP sont donc étroitement liés à l’hyperactivité vésicale induite par l’obstruction sous-vésicale. De Nunzio et al. [4] ont, par exemple, mis en évidence que la désobstruction prostatique permettait à terme de corriger une hyperactivité détrusorienne. Oelke et al. [3] ont eux aussi souligné par des études urodynamiques sur 1 418 hommes ayant une hypertrophie prostatique et des SBAU que 61 % d’entre eux avaient une hyperactivité détrusorienne, et que le degré d’obstruction sous-vésicale était lié à celle-ci.


Des données expérimentales [5] et épidémiologiques [6], [7] ont fait ressortir l’association entre les SBAU liés à l’HBP d’une part, et le syndrome métabolique d’autre part. Dans l’étude BACH par exemple, sur 1 899 hommes observés, il existait une association significative entre l’IPSS et la présence d’un syndrome métabolique [6]. Dans l’étude NHANES-III, la présence de SBAU était aussi associée au syndrome métabolique [7]. Une méta-analyse a par ailleurs souligné que les SBAU étaient moins marqués chez les hommes qui avaient une activité physique régulière [8].


Sur une série autopsique portant sur 962 patients, il a été prouvé que l’infiltrat lymphocytaire était présent dans la prostate dès la naissance et augmentait progressivement avec l’âge [9]. Une association a aussi été observée entre le volume et l’inflammation prostatique [10]. Dans l’étude REDUCE, parmi 8 224 patients biopsiés, 77,6 % avaient un infiltrat inflammatoire chronique au sein de la glande prostatique [11]. L’intensité de l’infiltrat inflammatoire était significativement associée à la fois au volume prostatique et au score IPSS [11], [12]. Dans l’étude MTOPS enfin, l’infiltrat inflammatoire était associé au risque de progression de l’HBP [13]. L’ensemble de ces données met en évidence l’association étroite entre l’HBP et l’inflammation prostatique.


À tout âge, il existe une association entre la dysfonction érectile et le score IPSS, selon l’étude MSAM-7 [14]. On connaît en outre le rôle des inhibiteurs de phosphodiestérase de type 5 (IPDE5) dans le traitement de la dysfonction érectile. Une récente étude met en évidence l’existence de phosphodiestérases de type 5 sur tout l’arbre urinaire [15], ce qui en fait une cible privilégiée pour traiter les SBAU en rapport avec une HBP. Ce n’est donc pas une surprise de constater que les IPDE5 sont efficaces dans le traitement des SBAU liés à l’HBP.



Nouveaux traitements médicamenteux dans l’HBP


Phytothérapie : les recommandations 2012


Selon les recommandations de l’AFU 2012 : « Les extraits de plante peuvent être proposés aux patients ayant une HBP associée à une symptomatologie urinaire » [16]. En revanche, dans les recommandations de l’EAU 2012, il est spécifié que le comité des recommandations n’est pas en mesure d’établir des recommandations à propos de la phytothérapie dans les traitements des SBAU, en raison de l’hétérogénéité des produits et des problèmes méthodologiques associés aux méta-analyses [17

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Alpha-bloquants


La silodosine est un nouvel alpha-1-antitrypsine antagoniste, qui a obtenu une autorisation de mise sur le marché suite à des études de non-infériorité versus tamsulosine. Selon la méta-analyse de Novara et al. [18], la silodosine serait possiblement plus efficace que les autres alpha-bloquants, mais les troubles de l’éjaculation occasionnés seraient plus fréquents. Roehrborn et al. [19] ont spécifiquement étudié les troubles de l’éjaculation liés à la silodosine sur une série de 466 patients traités par cette molécule. Vingt-huit pour cent avaient des troubles de l’éjaculation. Les auteurs ont constaté que les troubles de l’éjaculation étaient associés à une meilleure réponse sur l’IPSS et le débit urinaire maximum (Qmax).


Inhibiteurs de la 5-alpha-réductase (I5AR)


Les I5AR font partie des options thérapeutiques, selon les recommandations de la plupart des sociétés savantes :

  • selon l’EAU 2012, dès 30 cc de volume prostatique [17] ;
  • selon l’AUA 2011, en cas d’hypertrophie prostatique ou de PSA > 1,5 ng/ml [20] ;
  • selon l’AFU 2012, dès 40 cc de volume prostatique [16] ;
  • selon le NICE 2010, dès 30 cc de volume prostatique ou en cas de PSA > 1,4 ng/ml [21].


Il existe encore à ce jour une inconnue concernant les effets des I5AR sur le dépistage et l’incidence du cancer de la prostate. Il est communément admis que les I5AR n’ont pas d’utilisation en prévention du cancer car ils diminuent l’incidence globale du cancer de la prostate, mais sont associés à une augmentation du nombre de cancers diagnostiqués de haut grade (score de Gleason 8-10) [22], [23]. Il faut en outre adapter la valeur du PSA pour le dépistage du cancer.


I5AR vs alpha-bloquants


Selon l’étude COMBAT [24], après quatre ans de traitement, les I5AR ont un avantage sur les alpha-bloquants en terme d’évolution du score symptomatique, du Qmax et du volume prostatique (Tableau 1), ainsi que sur le risque de rétention aiguë d’urine.


I5AR + alpha-bloquants


Selon les recommandations des sociétés savantes, l’association d’un I5AR et d’un alpha-bloquant est une option thérapeutique possible [16], [17

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Cliquez ici pour aller à la section Références], [20], [21]. En revanche, la place de cette association au sein de l’arsenal thérapeutique est mal définie : traitement de première intention systématique en cas de volume prostatique élevé ? Traitement de seconde intention après échec d’une monothérapie ?


Une autre question se pose : jusqu’à quand faut-il poursuivre l’association ? Dans l’étude COMBAT [24], l’association était plus efficace sur le score IPSS que la monothérapie, après quatre ans de suivi, sachant que la courbe des patients traités par dutastéride croisait celle des patients traités par tamsulosine après quinze mois de traitement (ce qui signifie que la tamsulosine est plus efficace que le dutastéride les quinze premiers mois de traitement).


Anticholinergiques (Ach) en monothérapie dans l’HBP ?


Les anticholinergiques (Ach) ont une efficacité prouvée dans le traitement de l’hyperactivité vésicale. Les causes d’hyperactivité vésicale sont multiples : pathologie vésicale, vieillissement vésical, idiopathique, obstruction sous-vésicale, neurologique. Or, l’HBP peut être une cause d’hyperactivité vésicale par l’obstruction sous-vésicale qu’elle provoque. Mais l’obstruction sous-vésicale est une contre-indication à l’utilisation des Ach, donc l’HBP isolée est une contre-indication théorique à l’utilisation des Ach en monothérapie [16].


Ach + alpha-bloquant


Selon les recommandations de l’AFU 2012, l’association Ach et alpha-bloquant est « recommandée dans le traitement de l’HBP en cas de persistance de SBAU de remplissage, malgré un traitement alpha-bloquant » [16].


Bien que l’efficacité des Ach sur les SBAU de remplissage ne fasse pas de doute, l’efficacité sur l’IPSS total reste douteuse. En effet, à ce jour, seule une étude a souligné une efficacité supérieure sur le score IPSS de l’association Ach et alpha-bloquant par rapport à l’alpha-bloquant en monothérapie (Tableau 2).


Desmopressine


La desmopressine est indiquée dans le traitement de la nycturie par polyurie nocturne, selon les recommandations de l’EAU et du NICE [17

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Cliquez ici pour aller à la section Références], [21]. En revanche, ce n’est pas un traitement indiqué dans l’HBP, car la nycturie n’y est pas due à une polyurie mais à une diminution de la capacité vésicale nocturne.


Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (IPDE5)


Tous les IPDE5 ont une efficacité sur les SBAU de l’homme, prouvée avec un niveau de preuve 1. Les critères d’inclusion des études réalisées comportaient un score IPSS ≥ 13, un Qmax entre 4 et 15 ml/s pour un volume uriné ≥ 125 ml. On notera qu’aucun volume prostatique minimum ou maximum n’était requis dans ces études.


Le mécanisme d’action des IPDE5 dans l’HBP reste méconnu, mais la relaxation musculaire y joue probablement un rôle. Une autorisation de mise sur le marché a été délivrée pour l’utilisation du tadalafil, 5 mg en prise quotidienne, en cas de SBAU secondaires à une HBP associés à une dysfonction érectile. L’efficacité urodynamique des IPDE5 est discutée, que ce soit en termes d’obstruction sous-vésicale, de débitmétrie ou de résidu post-mictionnel. En revanche, aucun effet urodynamique délétère n’est à redouter, en particulier une hypoactivité vésicale [30]. Le tadalafil, dans cette indication, n’est pas remboursé. Dans une étude récente, les IPDE5 avaient une efficacité comparable à celle des alpha-bloquants [31]. L’association IPDE5 et alpha-bloquant suggère une efficacité supérieure à la monothérapie dans plusieurs études portant sur de très faibles effectifs (Tableau 3), et demande donc une confirmation.


Injections intraprostatiques


Les injections d’éthanol étant a priori abandonnées, d’autres produits sont à l’essai.


Le NX-1207 est un inducteur de l’apoptose qui semble avoir une efficacité supérieure au traitement médical [35].


Les injections intraprostatiques de toxine botulinique de type A avaient des résultats très encourageants au vu d’une méta-analyse portant sur 25 études et 924 patients [36], mais l’effet placebo semble très marqué, et une étude récente de niveau 1 n’a pas dégagé d’efficacité contre le placebo [37]. Ce traitement reste donc, à ce jour, expérimental.



Quelles évolutions chirurgicales dans la prise en charge de l’HBP ?


La résection transurétrale de prostate (RTUP) a une efficacité à long terme bien établie [38], un coût acceptable, et permet une analyse anatomopathologique du tissu réséqué. Mais à côté de ces points positifs, certaines faiblesses de la technique sont à déplorer : une limitation en taille maximale des prostates réséquées à cause du risque de TURP syndrome, le risque de saignement [39], le taux de complications significatif [40], et une courbe d’apprentissage non négligeable [41]. De la même façon, l’adénomectomie prostatique par voie sus-pubienne a ses forces, au premier rang desquelles son efficacité à long terme, mais aussi ses faiblesses, notamment son taux élevé de complications [42] et une durée d’hospitalisation moyenne élevée des patients opérés par cette technique (9,3 jours en moyenne en France, selon les données de l’assurance maladie). Quant au traitement par radiofréquence (TUNA), son caractère mini-invasif ne semble pas compenser son manque d’efficacité à long terme [43], ce qui en fait une technique en perte de vitesse, actuellement.


Face aux limites des traitements classiques, il était naturel que des nouveautés se mettent en place. L’utilisation du courant bipolaire a permis d’éviter tout risque de réabsorption, et donc de TURP syndrome. Le laser s’est développé selon plusieurs modalités : holmium, thulium, et en longueur d’onde 525 nm. L’utilisation du laser permet de réduire la durée moyenne de séjour [44] et le risque de saignement [45]. La courbe d’apprentissage n’est certes pas nulle mais le taux de complications est faible [46]. Les résultats à court et moyen terme sont équivalents à ceux de la RTUP [47] ; quant aux résultats à long terme, ils semblent conditionnés par la courbe d’apprentissage. En revanche, concernant la technologie laser, plusieurs points devront être éclaircis à l’avenir : les résultats à long terme, le choix de la technique pour un patient donné, les effets indésirables sexuels éventuels, le bénéfice de la chirurgie ambulatoire pour les patients, la modalité de cotation de cette technique qui reste coûteuse lors de l’investissement initial.



Que devient votre prescription à l’officine ?


Définition des génériques


Les médicaments représentent 13,75 % des dépenses de l’assurance maladie. L’objectif des médicaments génériques est de compenser ce qui doit coûter plus cher par ce qui peut coûter moins. Le médicament générique, selon l’article L 5121-1 du code de la santé publique, est défini de la façon suivante : « une spécialité générique d’une spécialité de référence est celle qui a la même composition qualitative et quantitative en principe actif, la même forme pharmaceutique et dont la bioéquivalence avec la spécialité de référence est démontrée par des études de biodisponibilité appropriées. La spécialité de référence et les spécialités qui en sont génériques constituent un groupe générique. En l’absence de spécialité de référence, un groupe générique peut être constitué de spécialités ayant la même composition qualitative et quantitative en principe actif, la même forme pharmaceutique et dont le profil de sécurité et d’efficacité est équivalent ».


Pour l’application du présent article, les différentes formes pharmaceutiques orales à libération immédiate sont considérées comme une même forme pharmaceutique, et les différents sels, esters, éthers, isomères, mélanges d’isomères, complexes ou dérivés d’un principe actif sont considérés comme un même principe actif, sauf s’ils présentent des propriétés sensiblement différentes au regard de la sécurité ou de l’efficacité. Dans ce cas, des informations supplémentaires fournissant la preuve de la sécurité et de l’efficacité des différents sels, esters ou dérivés d’une substance active autorisée doivent être apportées.


En pratique, lorsque le brevet est échu, après dix ans de commercialisation, un médicament générique peut être constitué, en respectant les contraintes suivantes : même principe actif, même dose, même forme, même devenir, même effets. En théorie, le médicament générique n’a pas forcément les mêmes excipients, la même galénique, ni le même effet placebo. Mais nul ne saurait mettre en doute la qualité pharmaceutique d’un générique. Force est de constater néanmoins que leur qualité d’agrément dépend de facteurs subjectifs, tels que la forme et la couleur, et de critères objectifs, tels que la sécabilité et le goût.


Droit de substitution


Selon l’article L. 5125-23 CSP (loi nº 2001-1246 du 21 décembre 2001, art. 19 I, art. 40 IIa, JO du 26 décembre 2001), le pharmacien ne peut délivrer un médicament ou produit autre que celui qui a été prescrit, ou ayant une dénomination commune différente de celle prescrite, qu’avec l’accord exprès et préalable du prescripteur, sauf en cas d’urgence et dans l’intérêt du patient. Si la prescription est libellée en dénomination commune, elle peut être respectée par la délivrance d’une spécialité figurant dans un groupe générique […], le pharmacien délivre une spécialité appartenant à ce groupe dans le respect des dispositions de l’article L 162-16 du code de la Sécurité sociale.


Par dérogation aux dispositions du premier alinéa, il peut délivrer par substitution à la spécialité prescrite une spécialité du même groupe générique à condition que le prescripteur n’ait pas exclu cette possibilité, pour des raisons particulières tenant au patient, par une mention expresse portée sur la prescription […].


Lorsque le pharmacien délivre par substitution à la spécialité prescrite une spécialité du même groupe générique, il doit inscrire le nom de la spécialité qu’il a délivrée. Il en est de même lorsque le pharmacien délivre une spécialité au vu d’une prescription libellée en dénomination commune.



Convention nationale pharmaceutique du 4 avril 2012


La convention nationale pharmaceutique du 4 avril 2012 a établi les règles et objectifs suivants :

  • objectif national de substitution à 85 % en fin 2012 ;
  • application de la loi Tiers payant contre générique ;
  • paiement individualisé sur objectif ;
  • qualité de la dispensation : stabilité de dispensation chez la personne de plus de 75 ans (l’objectif étant de ne pas perturber un patient de cet âge par un changement itératif de nom de produit).


Le taux de substitution répond à un objectif personnalisé par officine. Ce taux de substitution est individualisé pour 31 dénominations communes internationales (DCI), et global pour les DCI restantes. Il a aussi été décidé lors de cette convention que la rémunération pour les officines qui atteignent le seuil bas de taux de substitution est de 35 % du montant des nouvelles économies réalisées par la Sécurité sociale.


Depuis la mise en place de cette convention nationale, le taux de génériques délivrés par les pharmacies sur 30 molécules marqueurs a est passé de 66 % à 85 %.


Refus de substitution


Le refus de substitution peut être exprimé par le médecin auquel cas il doit écrire en toutes lettres, de façon manuscrite (non automatisée), la mention « non substituable » sur l’ordonnance. Cela doit être en théorie justifié par des raisons particulières liées au patient.


Génériques dans l’HBP


Dans l’HBP, les alpha-bloquants représentent 57 % des unités délivrées par les pharmacies, contre 24 % pour les extraits de plante, et 18 % pour les I5AR. Les prescriptions proviennent à 85 % des médecins généralistes. Chez les urologues, les prescriptions de génériques représentent 49 % des médicaments inscrits au répertoire des génériques. Sont inscrits à ce répertoire 3 produits seulement : l’alfuzosine, la tamsulosine et le finastéride. En revanche, les extraits de plante appartiennent à la catégorie d’« usage médical bien établi » et sont donc par définition non substituables (article L. 5125-23 CSP).



Conclusion


Aujourd’hui, l’HBP, tant dans la compréhension de ses mécanismes que dans ses modalités thérapeutiques, est en pleine évolution. Le praticien est encore très libre de ses prescriptions, mais déjà certaines molécules peuvent être substituées par un équivalent générique. À l’avenir, il est probable que le remboursement des prescriptions soit soumis à des conditions plus strictes, avec notamment l’apparition de traitements dits « de première ligne » et « de seconde ligne ».



Déclarations d’intérêts


P. Gaertner et J. Berger ont déclaré n’avoir aucun conflit d’intérêts pour cet article.


G. Robert : interventions ponctuelles en tant que conférencier (Amgen, AstraZeneca, Bouchara-Recordati, GSK, IPSEN, Janssen, Pierre Fabre, Sanofi, Zambon) ; activités de conseil scientifique (Janssen, Lilly, Pierre Fabre) ; participation à un essai clinique en tant qu’investigateur principal (Allergan, EDAP, Pierre Fabre) ; subventions pour des activités de recherche ou d’enseignement (Astellas, Pierre Fabre, Takeda) ; invitation en congrès (Amgen, Astellas, GSK, IPSEN, Pierre Fabre, Takeda).


A. Descazeaud : essais cliniques en qualité de co-investigateur, expérimentateur non principal, collaborateur à l’étude (Allergan) ; interventions ponctuelles, activités de conseil (Bouchara- Recordati, Pierre-Fabre) ; conférences, invitations en qualité d’intervenant (Lilly).


F. Bruyère : essais cliniques en qualité de co-investigateur, expérimentateur non principal, collaborateur à l’étude (AMS) ; conférences, invitations en qualité d’intervenant (AMS) ; conférences, invitations en qualité d’auditeur – frais d’hébergement pris en charge par une entreprise (AMS).


A. Ruffion : consultant, membre d’un groupe d’expert (BioMerieux) ; essais cliniques en qualité de co-investigateur, expérimentateur non principal (Getug, IPSEN, Allergan, GSK, Ferring, Coloplast, Eli Lilly, Medtronic, Helioscopie, Active Biotech, Cis-Bio) ; interventions ponctuelles, rapports d’expertise (IPSEN, Biotech, Takeda, Coloplast) ; activité de conseil (IPSEN, Zeneca, Allergan, Ferring) ; participations ponctuelles, conférences, colloques en qualité d’intervenant rémunéré (Takeda, Coloplast, Allergan, AstraZeneca).


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