Quelle thromboprophylaxie après transplantation rénale ? Enquête sur la prévention des thromboses du greffon en France

25 mars 2009

Auteurs : T. Ripert, J. Menard, Y. Schoepen, P. N'guyen, P. Rieu, B. Brandt, F. Staerman
Référence : Prog Urol, 2009, 3, 19, 186-191




 




Introduction


La thrombose rénovasculaire est une complication rare de la transplantation rénale qui entraîne le plus souvent une perte du greffon. La majorité de ces accidents thrombotiques dont l’incidence varie entre 0,4 % et 6 % surviennent entre le troisième et le neuvième jour suivant la transplantation [1, 2].

Les facteurs qui contribuent aux thromboses du greffon sont mal connus et mal définis. Une difficulté technique sur les vaisseaux au cours du geste chirurgical ou l’extension d’une thrombose veineuse profonde est parfois retrouvée [3]. D’autres facteurs sont classés dans les études épidémiologiques en facteurs modifiables (traitement, modalité de dialyse, procédure chirurgicale) ou non modifiables (âge, diabète) [3].

Aucun consensus n’a été établi sur l’utilisation d’une thromboprophylaxie postopératoire immédiate dans la transplantation rénale visant à prévenir au mieux cette complication. Elle impose de mettre en balance les risques hémorragiques et thrombotiques et doit répondre à la situation clinique de chaque greffé. Aucune étude ne permet actuellement de donner un référentiel dans la prévention de ces risques. Les études prospectives randomisées évaluant le rôle de l’héparine dans la transplantation rénale sont peu nombreuses avec des résultats contradictoires [4, 5]. Notre étude descriptive a rapporté les pratiques de thromboprophylaxie postopératoire immédiate de 29centres transplanteurs français dans quatre situations cliniques données. Elle a évalué la gestion des risques thrombotiques et hémorragiques immédiatement après transplantation rénale en France.


Matériel et méthodes


Nous avons proposé quatre cas cliniques de risque thrombotique croissant aux praticiens se présentant comme responsables de la transplantation rénale et de son suivi postopératoire des CHU français pratiquant la transplantation rénale. Vingt-neuf centres ont répondu à cette enquête téléphonique réalisée en avril 2007 (Amiens, Angers, Besançon, Bordeaux, Brest, Caen, Clermont-Ferrand, Créteil, Dijon, Grenoble, Lille, Limoges, Lyon, Montpellier, Nancy, Nantes, Nice, Paris [Necker, Pitié-Salpêtrière, Saint Louis, Tenon], Poitiers, Reims, Rennes, Rouen, Saint-Étienne, Strasbourg, Toulouse, Tours). Pour chaque cas clinique, le praticien proposait la thromboprophylaxie postopératoire utilisée dans son service pendant les 48premières heures post opératoires. Nous considérions le greffon comme immunocompatible et sans anomalie anatomique (rein gauche issu d’un donneur cadavérique de 30ans sans facteur de risque cardiovasculaire ni antécédent notable), et la transplantation sans complication peropératoire, afin d’éviter les biais liés au donneur et à la chirurgie.

Cas clinique no 1 : Homme de 27ans, sans facteur de risque thrombotique ou cardiovasculaire, aux antécédents de néphropathie à dépôts d’Ig A, hémodialysé depuis un an sans complication ;
Cas clinique no 2 : Homme de 53ans, aux antécédents de phlébite au décours d’une cholécystectomie, il y a 15ans ; et de glomérulonéphrite extra membraneuse idiopathique, hémodialysé depuis dix mois ;
Cas clinique no 3 : Homme de 58ans, aux antécédents de cardiopathie ischémique, en dialyse péritonéale depuis six mois sur un terrain de néphroangiosclérose et de néphropathie diabétique. Ce patient prend 75mg d’aspirine par jour ;
Cas clinique no 4 : Femme de 65ans sous antivitamine K pour une tachyarythmie par fibrillation auriculaire suivie pour une néphropathie lupique sans syndrome des antiphospholipides en hémodialyse depuis 12mois.


Résultats


Dans tous les centres était proposée une prophylaxie non médicamenteuse (bas de contention, nursing).

Dans le cas no 1, 18 des 29responsables interrogés (62 %) ne proposaient pas de prophylaxie médicamenteuse et dix (34,5 %) prescrivaient une prophylaxie par héparine calcique à dose isocoagulante. Un centre (3,5 %) effectuait une héparinothérapie intraveineuse à la seringue électrique (IVSE) à dose isocoagulante (Figure 1).


Figure 1
Figure 1. 

Répartition des réponses pour le cas clinique 1.




Pour la situation clinique no 2, 11centres (38 %) s’abstenaient de toute prophylaxie médicamenteuse et 14 proposaient de l’héparine calcique : 13 (44,8 %) à dose isocoagulante et un (3,45 %) à dose hypocoagulante. Trois CHU (10,3 %) prescrivaient une héparinothérapie intraveineuse : deux à dose isocoagulante. Un centre proposait une prophylaxie par héparine de bas poids moléculaire type énoxaparine 20mg (Figure 2).


Figure 2
Figure 2. 

Répartition des réponses pour le cas clinique 2.




Dans le cas du receveur sous antiagrégant plaquettaire (cas clinique no 3), 18centres (62 %) préféraient un arrêt de ce traitement. Parmi ces derniers, 10 (55 %) proposaient un relais par héparine calcique à dose isocoagulante ; quatre (22,2 %) une absence de prophylaxie médicamenteuse ; un (5,56 %) une héparine de bas poids moléculaire type énoxaparine 40mg ; et trois une héparinothérapie intraveineuse dont deux (11,1 %) à dose isocoagulante. La reprise du traitement habituel était proposée entre le cinquième et le 30e jour. Parmi les 11centres qui proposaient la poursuite de l’antiagrégant plaquettaire, sept (63,6 %) le maintenaient en monothérapie ; trois (27,3 %) l’associaient à de l’héparine calcique à dose isocoagulante et un (9,1 %) à une héparinothérapie intraveineuse à dose isocoagulante (Figure 3).


Figure 3
Figure 3. 

Répartition des réponses pour le cas clinique 3.




Dans la dernière situation clinique (cas clinique no 4), l’antivitamine K était stoppé par tous les centres avec pour 18 (62 %) d’entre eux un relais par une héparinothérapie intraveineuse à dose hypocoagulante et pour cinq (17,2 %) à dose isocoagulante ; les six autres proposaient une prophylaxie par héparine calcique, à dose isocoagulante pour quatre (13,8 %) d’entre eux. La reprise de l’antivitamine K était généralement proposée à la troisième semaine (Figure 4).


Figure 4
Figure 4. 

Répartition des réponses pour le cas clinique 4.




Nous avons recensé les centres ayant la même attitude pour les quatre cas cliniques (Figure 5). Ils appartenaient à des zones géographiques différentes et nous n’avons identifié aucune homogénéité géographique régionale ou interrégionale.


Figure 5
Figure 5. 

Centres dont l’attitude est commune pour les quatre cas cliniques : les centres ayant la même attitude thérapeutique sont représentés par la même couleur.





Discussion


Cette enquête a permis, en l’absence de recommandations nationales validées, de recenser les pratiques des différents centres de transplantation rénale français sur la thromboprophylaxie postopératoire immédiate après transplantations rénales dans des situations cliniques définies. Nous avons réalisé l’étude par téléphone pour garantir une spontanéité des réponses, refléter la réalité clinique et sur une courte période pour éviter les réponses concertées entre les centres.

L’activité opératoire liée à l’insuffisance rénale chronique représente une part importante de l’activité d’un service d’urologie [6]. La transplantation est le traitement de choix de l’insuffisance rénale terminale. La greffe rénale apporte des résultats supérieurs en termes de qualité et d’espérance de vie comparativement aux autres traitements [7].

La thrombose rénovasculaire survient principalement dans les jours suivant la transplantation. Identifier les facteurs de risque responsables de complications thrombotiques permet de définir des stratégies préventives adaptées. Généralement, aucune cause n’est retrouvée bien que certaines conditions soient propices à la survenue de thrombose. Les principales situations corrélées à ces accidents sont les problèmes techniques au cours du geste chirurgical. Les dommages sur la veine rénale, son « twist » lors de son implantation ou lors du positionnement du greffon sont des facteurs de thrombose connus. Des veines de petit calibre (rein pédiatrique) ou multiples prédisposent également aux complications thrombotiques. Une multitude d’autres facteurs de risques sont déjà bien identifiés. Le diabète, la résistance à la protéine C activée, la mutation du facteur V Leiden sont des facteurs maintenant bien avérés de thrombose du greffon. Ainsi, une attitude thromboprophylactique adaptée peut être adoptée si certains de ces facteurs sont identifiés. Cependant, les études actuelles ne permettent d’expliquer qu’une partie des épisodes thrombotiques et une part importante de ces accidents restent sans étiologie identifiée [3]. De plus, l’instauration d’une thromboprophylaxie médicamenteuse par héparine peut, paradoxalement, être responsable d’accidents thrombotiques. La thrombopénie immunoallergique, de type 2, induite par l’héparine est en effet associée à un risque élevé d’évènements thromboemboliques [8]. Elle est rapportée chez 5 % des patients sous HNF [8]. Ainsi, toute situation clinique doit faire peser le rapport bénéfice-risque de la thromboprophylaxie.

Le premier cas clinique révélait que 62 % des centres transplanteurs ne proposaient pas de prophylaxie médicamenteuse dans le cas d’un sujet sans facteurs de risque thrombotique identifié. Cette attitude est soutenue par les résultats de l’étude prospective randomisée de Osman et al. sur 120transplantations rénales donneur vivant en 2007 [4]. Ces dernier démontrent qu’une anticoagulation préventive par HNF ou HBPM n’est pas corrélée à une diminution significative des accidents thromboemboliques si aucun risque thrombotique n’est identifié. Ils montrent en revanche une diminution du temps de drainage lymphatique postopératoire dans le groupe sans prophylaxie. Les conclusions sont identiques dans l’étude de Humar et al. pour le donneur cadavérique [9]. Mathis et al. confirment le risque hémorragique de l’anticoagulation par héparine chez le transplanté [10] et Lundin, un accroissement du taux de lymphocèle post-transplantation suite à l’introduction d’une prophylaxie de routine [11]. Pourtant 11centres français ont préféré une prophylaxie par héparine ; dix par héparine calcique isocoagulante et un par héparine IVSE à dose isocoagulante également. Lundin et al. avaient ainsi constaté chez des patients anticoagulés sans facteur de risque thrombotique connu une augmentation de l’incidence des lymphocèles mais également une réduction significative de perte de greffon par accident thrombotique. De plus, cette étude n’avait pas révélé d’augmentation des accidents hémorragiques dans le groupe sous thromboprophylaxie [11]. Ces conclusions sont confirmées par l’étude randomisée de Ubhi et al. avec une prophylaxie par héparine calcique [5].

Dans la deuxième situation clinique, 38 % des centres ne proposaient pas d’anticoagulation. Ainsi, un antécédent de thrombose veineuse profonde postopératoire ancienne semblait être considéré par la majorité des centres interrogés comme une situation à risque thrombotique. Pour soutenir cette hypothèse, Zanazzi et al. montrent un risque élevé de récidive, même à distance, chez le sujet transplanté, ayant présenté un premier épisode thrombotique [12]. On remarque également que dans les résultats recueillis, certains centres préféraient l’héparine par voie intraveineuse par rapport à la voie sous cutanée ; permettant un meilleur contrôle des doses délivrées.

La troisième situation clinique tentait de préciser l’attitude des centres transplanteurs face à un sujet aux facteurs de risque thrombotique connu et sous antiagrégant plaquettaire. Trente-huit pour cent des équipes proposaient un maintien du traitement. Robertson et al. ont montré dans une étude rétrospective une réduction significative du risque de thrombose du greffon suite à l’introduction de 75mg d’aspirine juste avant la transplantation et maintenue durant au moins un mois en postopératoire [13]. Les conclusions sont identiques dans les études prospectives de Murphy et al. [14] et Taha et al. [15]. Les complications hémorragiques n’étaient pas augmentées sous antiagrégant plaquettaire. Parmi les centres proposant le maintien de l’aspirine, 36 % l’associaient à une héparinothérapie malgré l’étude de Shullo et al. montrant une majoration des accidents hémorragiques en associant de l’énoxaparine à de faibles doses d’aspirine [16]. La décision de 18centres d’arrêter le traitement et de le relayer par une héparinothérapie peut cependant s’expliquer par le faible nombre d’études prospectives randomisées évaluant l’efficacité et l’innocuité de l’aspirine dans ces indications.

Le quatrième cas clinique présentait une situation avec des facteurs de risque thrombotiques élevés et bien identifiés. Tous les centres proposaient une prophylaxie médicamenteuse par héparine. Cette attitude est conforme aux recommandations pour la prévention de la maladie thromboembolique en chirurgie urologique en cas d’interventions à haut risque [17]. Friedman et al. mettent en évidence dans ces situations l’effet bénéfique de l’HNF en montrant une réduction significative (2,6 fois) de l’incidence des thromboses du greffon [18].

On peut souligner que peu de centres proposaient les HBPM quelle que soit la situation exposée. L’élimination rénale de ces dernières incite probablement à la prudence quant à leur utilisation chez des patients à capital néphronique réduit. On notera que les cas cliniques proposés ne tenaient pas compte du traitement immunosuppresseur qui aurait été prescrit par les différents centres. Les attitudes n’en auraient probablement été que plus diverses. Aussi, l’association entre élévation du risque thrombotique et cyclosporine est controversée [2, 13, 19, 20], et les données sont encore insuffisantes quant à l’impact du tacrolimus sur le risque thrombotique.


Conclusion


Les complications thrombotiques restent une cause constante et non négligeable de perte de greffon. Notre étude a révélé des pratiques hétérogènes d’un CHU transplanteur à l’autre pour des cas cliniques pourtant similaires. Aucune attitude commune ne s’est dégagée des situations proposées, témoignant de la difficulté des stratégies de prévention thromboembolique dans la pratique quotidienne. La faible reproductibilité et le faible niveau de preuve, ainsi que les résultats contradictoires des différentes études qui ont été menées expliquent pour une grande partie la grande diversité des attitudes recensées.

Les pratiques semblaient plus relever d’habitudes locales que de pratiques évaluées. En outre, aucune homogénéité géographique régionale ou interrégionale n’a pu être mise en évidence dans les prescriptions. L’absence actuelle de recommandation est le reflet du manque d’études prospectives randomisées et de la grande hétérogénéité des situations cliniques. Une classification préopératoire des patients en fonction de leurs risques thrombotiques et hémorragiques permettrait sans doute d’homogénéiser les pratiques de thromboprophylaxie postopératoire. Néanmoins, cette classification reste à définir et l’évaluation des prophylaxies postopératoires en termes de complications hémorragiques et de diminution du risque thrombotique devra passer par des études prospectives.



 Niveau de preuve : 3.




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