Quelle place pour un traitement adjuvant après néphrectomie ?

24 mars 2007

Mots clés : neéphrectomie, Traitement adjuvant
Auteurs : Thierry LEBRET
Référence : Prog Urol, 2007, 17, 1, 148-149, suppl. 1

En dépit de la satisfaction que peut ressentir le chirurgien urologue après l'exérèse d'apparence complète d'un CCR, les statistiques montrent que la chirurgie ne guérie que 60% des patients. Le cancer du rein est en effet le plus létal des cancers urologiques. Lors du diagnostic 70% des cancers sont localisés ou localement avancé, et 30% déjà métastatiques [1]. 40% des patients vont décéder de leur cancer du rein, contre 20% des patients atteints de cancer de prostate ou de vessie [2]. La survie à 5 ans des patients N+ n'excède pas 20% [3]. Le taux de réponse des M+ à l'immunothérapie n'est que de 15% à 25% [3].

Cependant la chirurgie reste le traitement de première intention dans plus de 95% des cas. Plus le volume tumoral est important plus le taux de récidive métastatique est élevé et plus la médiane de survie diminue [4] (Figure 1). La réduction du volume tumoral constitue une part essentielle de la prise en charge thérapeutique. Mais une stratégie de thérapeutique adjuvante devait être développée.

La première étape de cette stratégie a consisté à identifier les patients à haut risque. Les scores UISS [5] et SSIGN [6] ont été développés et validés dans cet objectif.

Figure 1 : Taux de récidive et médiane de survie observée en fonction du stade selon Levy et al. [4].

La seconde étape a été de tester différentes thérapeutiques.

- L'embolisation tumorale néo-adjuvante a été utilisée dans le but d'induire une nécrose ischémique. La nécrose ainsi créée aurait permis la libération massive d'antigènes tumoraux susceptibles d'induire une réaction immunitaire contre la tumeur. Zielinski et al ont rapporté une efficacité de ce type de traitement sur la survie à 5 ans et 10 ans chez 474 patients [7]. Cependant aucun résultat d'essai randomisé n'a confirmé ces résultats.

- Le bénéfice d'une radiothérapie adjuvante a été rapporté par Riches et al. chez 1746 patients [8]. Cependant il ne s'agissait pas d'une étude randomisée. Kjaer et al ont rapporté la seule étude randomisée sur ce sujet [9]. 72 patients ont été inclus. L'absence de bénéfice et l'importante toxicité décrite par ces auteurs ont conduit à l'abandon de ce traitement adjuvant.

- L'hormonothérapie adjuvante a été proposée en raison d'un possible blocage des récepteurs au glucocorticoïde par l'acétate de médroxyprogestérone (MDA). L'expérience rapportée par Pizzocaro et al sur 136 patients n'a pas mis en évidence d'efficacité significative [10].

- L'immunothérapie avait pour rationnel le renforcement des fonctions immunitaires anti-tumorales cellulaires par une stimulation par cytokines après chirurgie de réduction maximale de la masse tumorale [11]. Trois essais adjuvants utilisant l'interferon alpha ont été mené et n'ont pas montré d'efficacité significative en terme de survie et de récidive [12, 13, 14]. L'étude de phase III utilisant des bolus de 600 000 UI/kg rapporté par Clark et al. [15] et l'étude GCRCCCG portant sur 203 patients et associant interféron alpha, interleukine 2 (IL-2) et 5 fluoro-uracile (5-FU) [16] n'ont également pas montré d'efficacité. Les études multicentriques, randomisées Percy Quattro ont respectivement montré que l'efficacité de l'immunothérapie est limitée au groupe des patients de bon pronostic et que l'administration intra-veineuse est plus toxique sans être plus efficace [22]. Au terme de ces études les indications de l'immunothérapie ont été restreintes aux patients du groupe de bon pronostique.

- La vaccination anti-tumorale est une thérapeutique basée sur la présence d'antigènes immuns à la surface des cellules tumorales capables d'engendrer contre eux une réponse immunitaire cellulaire cytotoxique. L'étude de Jocham D et al. a montré de bons résultats (survie sans progression de 77,4% versus 67,8%, p = 0,02). Cependant les 32% de perdu de vue rapporté dans cette étude font mettre en cause la validité de ces résultats [17].

- Les Heat Shock Proteins sont des protéines ubiquitaires impliquées à la fois dans la réponse immunitaire (en jouant un rôle dans l'expression membranaire d'antigènes intra-cellulaires) et l'inhibition de l'apoptose (en complexant les molécules impliquées dans ce mécanisme de mort cellulaire programmée). Leur sur-expression au sein des cellules cancéreuses constitue un facteur de bon pronostic [18]. Leurs propriétés immunitaires sont le rationnel de leur utilisation dans les protocoles de vaccination anti-tumorale [19] et ont été utilisé en thérapeutique lors d'étude de phase III « Oncophage » dont les résultats n'ont pas montré d'efficacité significative. Elles ont également été proposées pour potentialiser l'effet de l'IL-2 [20].

- L'utilisation d'anticorps monoclonaux, dirigé contre des antigènes tumoraux a été expérimentée. Le Rencarex® ou cG250, anticorps monoclonal IgG1 dirigé contre un antigène présent dans 95% des CCR, a montré un résultat en terme de réponse au traitement dans 42% des cas chez 26 patients [21]. Les résultats sur la survie ne sont pas connus et les résultats d'une étude plus vaste (ARISER), portant sur 612 patients, sont en attente.

Au total il n'existe actuellement aucun traitement adjuvant efficace dans le cancer du rein de risque intermédiaire et haut.

Cependant les urologues disposent aujourd'hui de nouveaux outils anti-angiogéniques. Leur efficacité en traitement adjuvant de première ligne doit être déterminée par l'étude Sorce, étude de phase III qui inclura 1656 patients randomisés entre un traitement par Nexavar® de 3 ans, un traitement par Nexavar® d'un an puis par placébo 2 ans ou un traitement par palcébo 3 ans. Le rôle des urologues dans l'inclusion des patients y sera déterminant.

En conclusion il nous faut prendre en considération la place que va prendre le traitement adjuvant du cancer du rein. Le rôle de l'urologue ne doit pas se limiter à la réalisation de la néphrectomie mais doit comprendre l'inclusion de ces patients dans des essais cliniques afin de nous investir dans la prise en charge globale de leur cancer.

Références

1. Lam JS, Leppert JT, Figlin RA, Belldegrun AS. Surveillance following radical or partial nephrectomy for renal cell carcinoma. Curr Urol Rep. 2005;6:7-18

2. Jemal A, Murray T, Ward E, Samuels A, Tiwari RC, Ghafoor A, Feuer EJ, Thun MJ. Cancer statistics, 2005. CA Cancer J Clin. 2005;55:10-30

3. Lam JS, Belldegrun AS, Figlin RA. Advances in immune-based therapies of renal cell carcinoma. Expert Rev Anticancer Ther. 2004;4:1081-96

4. Levy DA, Slaton JW, Swanson DA, Dinney CP. Stage specific guidelines for surveillance after radical nephrectomy for local renal cell carcinoma. J Urol. 1998;159:1163-7.

5. Zisman A, Pantuck AJ, Dorey F, Chao DH, Gitlitz BJ, Moldawer N, Lazarovici D, deKernion JB, Figlin RA, Belldegrun AS. Mathematical model to predict individual survival for patients with renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 2002;20:1368-74

6. Frank I, Blute ML, Cheville JC, Lohse CM, Weaver AL, Zincke H. An outcome prediction model for patients with clear cell renal cell carcinoma treated with radical nephrectomy based on tumor stage, size, grade and necrosis: the SSIGN score. J Urol. 2002;168:2395-400

7. Zielinski H, Szmigielski S, Petrovich Z. Comparison of preoperative embolization followed by radical nephrectomy with radical nephrectomy alone for renal cell carcinoma. Am J Clin Oncol. 2000;23:6-12

8. Riches EW, Irradiation therapy in urology: the kidney. Br J Urol. 1954;26:319-25

9. Kjaer M, Iversen P, Hvidt V, Bruun E, Skaarup P, Bech Hansen J, Frederiksen PL. A randomized trial of postoperative radiotherapy versus observation in stage II and III renal adenocarcinoma. A study by the Copenhagen Renal Cancer Study Group. Scand J Urol Nephrol. 1987;21(4):285-9

10. Pizzocaro G, Piva L, Di Fronzo G, Giongo A, Cozzoli A, Dormia E, Minervini S, Zanollo A, Fontanella U, Longo G. Adjuvant medroxyprogesterone acetate to radical nephrectomy in renal cancer: 5-year results of a prospective randomized study. J Urol. 1987;138:1379-81

11. Fujikawa K, Matsui Y, Miura K, Kobayashi T, Oka H, Fukuzawa S, Takeuchi H. Serum immunosuppressive acidic protein and natural killer cell activity in patients with metastatic renal cell carcinoma before and after nephrectomy. J Urol. 2000;164:673-5

12. Messing EM, Manola J, Wilding G, Propert K, Fleischmann J, Crawford ED, Pontes JE, Hahn R, Trump D; Eastern Cooperative Oncology Group/Intergroup trial. Phase III study of interferon alfa-NL as adjuvant treatment for resectable renal cell carcinoma: an Eastern Cooperative Oncology Group/Intergroup trial. J Clin Oncol. 2003;21:1214-22

13. Pizzocaro G, Piva L, Colavita M, Ferri S, Artusi R, Boracchi P, Parmiani G, Marubini E. Interferon adjuvant to radical nephrectomy in Robson stages II and III renal cell carcinoma: a multicentric randomized study. J Clin Oncol. 2001;19:425-31.

14. Porzsolt F, Messerer D, Hautmann R, Gottwald A, Sparwasser H, Stockamp K, Aulitzky W, Moormann JG, Schumacher K, Rasche H. Treatment of advanced renal cell cancer with recombinant interferon alpha as a single agent and in combination with medroxyprogesterone acetate. A randomized multicenter trial. J Cancer Res Clin Oncol. 1988;114:95-100.

15. Clark JI, Atkins MB, Urba WJ, Creech S, Figlin RA, Dutcher JP, Flaherty L, Sosman JA, Logan TF, White R, Weiss GR, Redman BG, Tretter CP, McDermott D, Smith JW, Gordon MS, Margolin KA. Adjuvant high-dose bolus interleukin-2 for patients with high-risk renal cell carcinoma: a cytokine working group randomized trial. J Clin Oncol. 2003;21:3133-40

16. Atzpodien J, Schmitt E, Gertenbach U, Fornara P, Heynemann H, Maskow A, Ecke M, Woltjen HH, Jentsch H, Wieland W, Wandert T, Reitz M; German Cooperative Renal Carcinoma Chemo-Immunotherapy Trials Group (DGCIN). Adjuvant treatment with interleukin-2- and interferon-alpha2a-based chemoimmunotherapy in renal cell carcinoma post tumour nephrectomy: results of a prospectively randomised trial of the German Cooperative Renal Carcinoma Chemoimmunotherapy Group (DGCIN). Br J Cancer. 2005;92:843-6

17. Jocham D, Richter A, Hoffmann L, Iwig K, Fahlenkamp D, Zakrzewski G, Schmitt E, Dannenberg T, Lehmacher W, von Wietersheim J, Doehn C. Adjuvant autologous renal tumour cell vaccine and risk of tumour progression in patients with renal-cell carcinoma after radical nephrectomy: phase III, randomised controlled trial. Lancet. 2004;363:594-9

18. Roigas J, Wallen ES, Loening SA, Moseley PL. Heat shock protein (HSP72) surface expression enhances the lysis of a human renal cell carcinoma by IL-2 stimulated NK cells. Adv Exp Med Biol. 1998;451:225-9

19. Srivastava PK. Immunotherapy of human cancer: lessons from mice. Nat Immunol. 2000;1:363-6

20. Lebret T, Watson RW, Fitzpatrick JM. Heat shock proteins: their role in urological tumors. J Urol. 2003;169:338-46

21. Oosterwijk E, Brouwers A, Boerman OC, Larson SM, Old LJ, Mulders P, Divgi CR. Monoclonal antibody therapy of kidney cancer. Cancer Treat Res. 2003;116:199-212

22. Negrier S. Asco 2005, abstract 4536