Quand introduire une hormonothérapie après prostatectomie totale avec curage ganglionnaire positif ? Étude des facteurs influençant le délai d’introduction de l’hormonothérapie

25 décembre 2019

Auteurs : I. Duquesne, C. Champy, J. Klap, C. Chahwan, D. Vordos, A. de la Taille, L. Salomon
Référence : Prog Urol, 2019, 16, 29, 981-988
Introduction

L’hormonothérapie adjuvante, selon Messing, est le traitement de référence après prostatectomie totale et envahissement ganglionnaire. Néanmoins, ce traitement a des effets secondaires et à l’heure du taux de PSA et du curage étendu, ce dogme est remis en cause. Le but de cette étude est de décrire les caractéristiques oncologiques des patients pouvant expliquer le délai d’introduction d’une hormonothérapie chez les patients avec envahissement ganglionnaire.

Méthodes

Étude monocentrique, rétrospective portant sur 161 patients opérés novembre 1988 à février 2018 dans notre institution, ayant eu une prostatectomie totale dont le curage s’est révélé positif. Pour chaque patient, ont été relevées les données pré opératoires (âge, stade clinique, résultats des biopsies prostatiques, classification de d’Amico) et postopératoires (résultats anatomopathologiques, nombre de ganglions retirés et envahis). La date d’introduction de l’hormonothérapie a été notée. La survie sans traitement hormonal a été établie selon la courbe de Kaplan–Meier et les facteurs oncologiques pré et post opératoires pouvant influencer la mise sous hormonothérapie ont été recherchés selon les tests de Chi2 et de Student, la différence étant significative si p <0,05.

Résultats

Le nombre moyen de ganglions prélevés était de 12 [1-40]. Le nombre moyen de ganglions envahis était de 2,5 [1-24], le pourcentage moyen de ganglions envahis de 25 % (2,5-100). Avec un suivi moyen de 95 mois (3-354), 88 patients (54,6 %) n’avaient pas de traitement hormonal. Le délai moyen avant introduction d’un traitement hormonal était de 40 mois [0-310]. La survie actuarielle sans hormonothérapie était à 3 ans de 52 % et à 5 ans de 51 %. Seul le pourcentage de ganglions envahis apparaissait comme un facteur déterminant le délai d’introduction d’une hormonothérapie. (29,32 % vs 21,99 % ; p =0,047). La survie sans traitement hormonal était significativement plus élevée chez les patients présentant un envahissement ganglionnaire inférieur à 25 % (p <0,0001) et lorsque le nombre de ganglion envahi était supérieur à 2 (p =0,0294).

Conclusion

L’envahissement ganglionnaire est un facteur de mauvais pronostic après prostatectomie totale qui conduit à la mise sous hormonothérapie. Notre étude a identifié le pourcentage et le nombre de ganglions envahis comme facteurs permettant d’identifier un groupe de patients qui pourrait bénéficier d’un retard d’introduction de cette hormonothérapie.

Niveau de preuve

3.




 




Introduction


La prostatectomie totale avec curage ganglionnaire est l'un des traitements de références recommandés pour la prise en charge des cancers de prostate localisés ou localement avancés [1, 2].


Un curage ganglionnaire au cours de la prostatectomie totale est indiqué pour les patients à haut risque et pour les patients à risque intermédiaire lorsque la probabilité d'envahissement ganglionnaire calculée grâce à l'utilisation de nomogramme (MSKCC ou Briganti) [3] est supérieure à 5 %. Ce curage a principalement un rôle de stadification avec un apport informatif important sur le pronostic [4, 5]. Son rôle thérapeutique reste débattu car il n'a jamais été validé par des études prospectives. L'attitude thérapeutique à adopter chez les patients présentant des ganglions envahis n'est pour le moment pas clairement défini mais reposerait sur une hormonothérapie immédiate de longue durée, que nous définissions comme supérieure à 18 mois, en adjuvant [1, 2]. Ces recommandations reposent principalement sur l'étude publiée par Messing et al. [6, 7]. Depuis cette étude qui date de 1999 republiée en 2006, les modalités de réalisation du curage ont changé et des études plus récentes semblent montrer que le bénéfice de cette hormonothérapie est surtout important dans certains sous-groupes de patients notamment à fort volume ganglionnaire métastatique (plus de quatre ganglions envahis) [8]. L'hormonothérapie étant responsable d'effets indésirables non négligeables, se pose alors la question de sélectionner les patients avec envahissement ganglionnaires qui bénéficieraient au mieux de cette hormonothérapie. De récentes données ont montrer que la survie sans traitement hormonal était un facteur prédictif indépendant de survie sans récidive biologique après curage ganglionnaire de rattrapage [9]. On peut supposer qu'il en est de même après prostatectomie totale associée à un curage. L'objectif de cette étude était de décrire les caractéristiques oncologiques des patients pouvant expliquer le délai d'introduction d'une hormonothérapie après prostatectomie totale avec envahissement ganglionnaire métastatique retrouvé sur le curage.


Méthodes


Population


Il s'agit d'une étude rétrospective mono-centrique menée dans un centre Hospitalo-Universitaire Français. Les données des patients ayant eu une prostatectomie avec curage ganglionnaire pour un cancer de la prostate localisé ou localement avancé entre janvier 1988 et février 2018 ainsi que leur suivi ont été prospectivement inclus dans une base informatique respectant les règles de bonne pratique et en accord avec la délibération n° 2018-154 du 3 mai 2018 portant homologation de la méthodologie de référence relative au traitement des données à caractère personnel mis en Å“uvre dans le cadre des recherches dans le domaine de la santé ne nécessitant pas le recueil du consentement de la personne concernée (MR-003). Les patients présentant un envahissement ganglionnaire prouvé histologiquement (pN+) ont été inclus dans l'étude. On ne prenait pas en compte les résultats du bilan d'extension ganglionnaire pré opératoire et ont été inclus aussi bien des patients sans suspicion d'atteinte ganglionnaire (cN0) que les patients suspects d'atteinte ganglionnaire (cN+). Nous avons exclu de l'étude les patients ayant présenté un cancer de la prostate d'une autre histologie qu'adénocarcinome, les autres formes histologiques ayant des pronostics réputés différents.


Critères de jugement


Le but de cette étude est de décrire les différentes caractéristiques oncologiques des patients en fonction du délai d'introduction d'une hormonothérapie après prostatectomie totale chez les patients avec envahissement ganglionnaire retrouvé sur le curage.


Le critère de jugement principal était l'introduction d'une hormonothérapie longue durée (durée supérieure à 18 mois). La décision de l'introduction d'une hormonothérapie de longue durée était prise par l'urologue référent de chaque patient en accord avec le patient traité selon les recommandations en vigueur au moment de l'introduction du traitement.


Pour chaque patient, la date d'introduction de l'hormonothérapie a été notée permettant de déterminer la survie sans traitement hormonal.


Ont aussi été relevées les données pré opératoires (âge, stade clinique, résultats des biopsies prostatiques, classification de d'Amico, PSA) et post opératoires (stades anatomopathologiques, marges de résection, nombre de ganglions retirés et envahis, pourcentage de ganglions envahis). Pour l'évaluation des caractéristiques influençant la survie sans hormonothérapie longue, une limite à 25 % de ganglions envahis et à 2 ganglions envahis ont été choisi. Ces limites correspondent aux cut-offs retrouvés dans la littérature comme étant des facteurs prédictifs d'une moins bonne survie spécifique après prostatectomie totale [10] mais aussi de survie sans récidive biologique [11, 12, 13]. La récidive biologique était définie par un taux de PSA>0,2ng/mL et augmentant confirmé par 2 dosages successifs [14]. Aucun traitement complémentaire n'a été effectué sans récidive biologique.


Analyses statistiques


La survie sans traitement hormonal, la survie sans récidive biologique, la survie spécifique et la survie globale ont été calculées par la technique de Kaplan-Meier. Les comparaisons entre les courbes de survies ont été déterminées par des tests du log-rank ou par des tests de Gehan-Breslow lorsque les évènements se produisaient majoritairement au début du suivi. Une analyse univariée des caractéristiques oncologiques d'intérêts des patients ont été évalués selon les tests de Student et du Chi2 ou de Fisher en fonction du nombre d'effectif afin de rechercher la présence de facteur prédictif. La différence était significative lorsque p <0,05 avec un intervalle de confiance à 95 %. Si plusieurs facteurs apparaissaient significatifs en analyse univariée, une analyse multivariée était réalisée.


Les analyses statistiques ont été réalisées à l'aide du logiciel GraphPad Prism version 8.0.2.


Résultats


Entre janvier 1988 et février 2018, 161 patients sur 4199 prostatectomies totales répondant aux critères prédéfinis ont été inclus dans l'étude. L'évolution des inclusions dans le temps étaient le reflet des modifications de la prise en charge des patients N+ avec 11 patients inclus entre 1988 et 1998 (6,8 %), 36 patients inclus entre 1998 et 2008 (22,4 %) et 114 patients inclus entre 2008 et 2018 (70,8 %). Ce dernier groupe de patient a eu un curage comprenant l'exérèse des ganglions ilio-obturateurs, iliaques internes et iliaques externes bilatéraux jusqu'à la bifurcation iliaque. Les patients étaient âgés en moyenne de 62,9 ans (46 à 79 ans). Les caractéristiques oncologiques préopératoires sont présentées dans le Tableau 1. Le taux de PSA préopératoire moyen était de 23ng/ml (1,9-175). Le toucher rectal retrouvait une atteinte prostatique cT1 chez 82 patients, une atteinte cT2a/b chez 56 patients et cT3 chez 23 patients. Il y avait 5 patients (3 %) de risque faible, 50 patients (31,1 %) de risque intermédiaire et 106 patients (65,8 %) de risque élevé selon la classification de d'Amico.


Les caractéristiques oncologiques post opératoires sont présentées dans le Tableau 2. La pièce opératoire montrait 2 (1,2 %) pT2, 30 (18,6 %) pT3a, 126 (79,5 %) pT3b, 1 (0,6 %) pT4a avec 109 (67,7 %) marges positives. Le nombre médian de ganglions prélevés était de 10 (1-40) (nombre moyen de ganglions prélevés de 12,5 (1-40)) avec un nombre médian de ganglions envahis de 1 (1-24) (nombre moyen de ganglions envahis de 2,5 (1-24)) et un pourcentage médian de ganglions envahis de 16,67 % (2,5-100) (pourcentage moyen de ganglions envahis de 25 % (2,5-100)). Le PSA post opératoire était indétectable chez 74 (45,96 %) patients.


Avec un suivi moyen de 95 mois (3-354), 73,9 % des patients ont présenté une progression biologique (n =119), 3,7 % des patients (n =6) sont décédées dont 4 par cancer de la prostate. Respectivement à 3 et 5 ans, la survie sans récidive biologique (Figure 1) était de 14 % et 9,9 % et la survie spécifique (Figure 2) de 98 % et 95,6 %.


Figure 1
Figure 1. 

Courbe de survie sans progression biologique selon Kaplan-Meier.




Figure 2
Figure 2. 

Courbe de survie spécifique selon Kaplan-Meier.




Après un suivi moyen de 95 mois (3-354), 88 patients (54,6 %) n'avaient pas reçu de traitement hormonal. Parmi les 73 patients ayant reçu une hormonothérapie pour une longue durée, 16 (21,92 %) patients l'ont reçu de manière adjuvante, directement après la prostatectomie totale. 55 (75,34 %) patients ont débuté l'hormonothérapie longue au moment de la progression biologique. Seul un (1,37 %) patient a débuté après la progression biologique et seul un (1,37 %) patient a débuté avant. Le délai moyen avant introduction du traitement hormonal était de 40 mois (0-310). La survie actuarielle sans hormonothérapie était à 3 ans de 52 % et à 5 ans de 51 %. La survie sans traitement hormonal était significativement plus élevée chez les patients présentant un envahissement ganglionnaire inférieur à 25 % (p <0,0001) et lorsque le nombre de ganglion envahi était supérieur à 2 (p =0,0294) (Figure 3, Figure 4).


Figure 3
Figure 3. 

Courbe de survie sans traitement hormonal en fonction du pourcentage de ganglions envahis selon Kaplan-Meier.




Figure 4
Figure 4. 

Courbe de survie sans traitement hormonal en fonction du nombre de ganglions envahis selon Kaplan-Meier.




L'analyse univariée des différents facteurs supposés prédictifs sont résumés dans le Tableau 3. Aucun facteur pré opératoire ne permettait de prévoir la mise sous hormonothérapie. Des facteurs post opératoires, seul le pourcentage de ganglions envahis apparaissait comme un facteur influençant la rapidité d'introduction d'une hormonothérapie en analyse univariée (29,32 % vs 21,99 % ; p =0,047). Comme un seul facteur apparaissait significatif en analyse univariée, aucune analyse multivariée n'a été réalisée.


Discussion


L'envahissement ganglionnaire après prostatectomie totale est considéré comme un facteur de mauvais pronostique et conduisait à la mise sous hormonothérapie après l'intervention [7, 15]. Néanmoins, la réalisation de curage étendu et l'utilisation du taux de PSA dans le suivi de ces patients ont permis de montrer que la chirurgie chez ces patients permettaient d'obtenir des résultats intéressants [16]. Dans notre étude, les résultats de survie spécifique rapportés à 5 ans (95,6 %) sont comparables aux données de la littérature comme ceux rapportées dans lla série de Touijer et al. [17]. Cette survie des patients N+ est par ailleurs comparable à celle des patients atteints de formes localement avancées (pT3a/b N0) [18]. Cependant nos patients présentaient une survie sans progression biologique à 5 ans (9,9 %) nettement plus péjoratives que celles des patients spécifiquement atteints de pT3a/b mais N0 (45 - 62 %).


L'analyse en sous-groupe de la cohorte de Messing semblait montrer que se sont principalement les patients avec une importante invasion ganglionnaire qui pourrait bénéficier au mieux de l'hormonothérapie. Dans cette étude, les curages ganglionnaires étaient plus limités (territoires iliaques externe et obturateur) [7] que ceux actuellement recommandés et majoritairement réalisés dans notre étude. Dans notre série, la survie sans hormonothérapie après prostatectomie totale était significativement plus élevée chez les patients ayant jusqu'à 2 ganglions envahis ce qui semble aussi concordé avec l'étendu du curage ganglionnaire comme marqueur pronostic [19].


Dans notre étude, le facteur le plus solidement corrélé au devenir oncologique des patients était le pourcentage de ganglions envahis. Ce pourcentage, correspondant à la densité lymphonodale (Lymphnode Density ), a déjà été rapporté comme étant plus informatif que le nombre absolu de ganglions envahis comme montré par Passoni et al. où un cut off de densité à 30 % apportait une discrimination significativement supérieure à un nombre de ganglions envahis >2 (0,69 ; +0,083) [20]. Une densité lymphonodale importante serait prédictive de la récidive biologique [12, 13]. L'utilisation de la densité lymphonodale ou, à moindre mesure, du nombre de ganglions envahis pourrait être suggéré pour la sélection des patients candidats au traitement systémique adjuvant par hormonothérapie systématique immédiate avant récidive biologique. D'autres paramètres comme l'envahissement tumoral extra nodal ou le volume des ganglions ont aussi été rapportés mais n'ont pas été décrits dans notre étude.


Dans notre série, en cas de récidive biologique une radiothérapie de rattrapage était réalisée en association avec une hormonothérapie, dans une proportion relativement faible des cas (24,22 %). L'indication de la radiothérapie n'était pas systématisée car elle ne repose que sur des données rétrospectives dans la littérature actuelle qui semblent montrer un bénéfice sur la survie spécifique et globale lorsque le nombre de ganglions envahis n'excède pas 3-4 [21, 22]. Ces indications reposaient sur les facteurs pronostiques chirurgicaux [23].


Dans notre cohorte, les patients cN+ n'était pas exclus de l'analyse et nos résultats en terme de survie sont comparables aux séries rapportant les patients avec métastases ganglionnaires infracliniques (cN0) [24]. L'essai STAMPEDE indique qu'un traitement local par radiothérapie en cas d'envahissement ganglionnaire reste utile tant que le patient n'est pas métastatique (HR, 0,48 (95 % CI, 0,29-0,79)). Cependant, comme dans notre étude, dès que le nombre de ganglions envahis dépassent le nombre de 3-4, les résultats oncologiques diminuent fortement [25].


Les limites de notre étude reposent principalement dans son caractère rétrospectif et mono-centrique. La longue durée d'inclusion ne permet pas d'homogénéiser les pratiques réalisées chez les patients de notre cohorte en termes de territoire de curage et de traitements complémentaires. De plus, il n'y avait pas de critère précis et homogène d'introduction d'une hormonothérapie de longue durée. La survie avant hormonothérapie peut alors sembler être un critère d'évaluation peu robuste mais elle présente néanmoins une valeur clinique importante pour les patients compte tenu de ses potentiels effets indésirables. À notre connaissance, il s'agit d'une des plus grandes cohortes de patients pN+ rapportée.


Conclusion


La prostatectomie totale en cas d'envahissement ganglionnaire procure des résultats carcinologiques intéressants. L'envahissement ganglionnaire est un facteur de mauvais pronostic après chirurgie qui conduit à la mise sous hormonothérapie. Néanmoins, au sein de cette population hétérogène, le pourcentage de ganglions envahis permet d'identifier un groupe de patients qui peuvent bénéficier d'une introduction différée de cette hormonothérapie. Même s'il est nécessaire d'y ajouter des traitements complémentaires en cas de récidive biologique, la survie spécifique reste bonne.


Déclaration de liens d'intérêts


Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d'intérêts.




Tableau 1 - Caractéristiques des patients au moment de la chirurgie.
Caractéristiques des patients au moment de la chirurgie 
Nombre de patients  161 
Âge médian au moment de la chirurgie (ans)   62,5 [46-79] 
≤65 ans (n 104 
>65 ans (n 57 
PSA médian initial (ng/mL)  15 [1,9-175] 
Stade Clinique    
T1a/b  3 (1,86) 
T1c  79 (49,07%) 
T2a/b  56 (34,78%) 
T3  23 (14,29%) 
Risque selon d'Amico    
Faible  5 (3,10 %) 
Intermédiaire  50 (31,06 %) 
Elevé  106 (65,84 %) 
Score ISUP sur la biopsie    
19 (11,80 %) 
42 (26,09 %) 
43 (26,71 %) 
32 (19,87 %) 
25 (15,53 %) 





Tableau 2 - Caractéristiques anatomopathologiques des pièces de prostatectomie.
Caractéristiques anatomopathologiques et suivi post opératoire 
Marges chirurgicales    
R0  52 (32,30 %) 
R1/2  109 (67,70 %) 
Stade pT    
pT2  2 (1,24 %) 
pT3a  30 (18,64 %) 
pT3b  128 (79,50 %) 
pT4a  1 (0,62 %) 
Score Gleason sur la pièce    
2 (1,24 %) 
69 (42,86 %) 
≥ 90 (55,90 %) 
Curage ganglionnaire    
Nombre médian de ganglions prélevés  10 [1-40] 
Nombre médian de ganglions envahis  1 [1-24] 
Pourcentage médian de ganglions métastatiques  16,67 % 
Suivi post opératoire    
Suivi moyen (mois)  95 [3-354] 
Survie moyenne sans progression biologique (mois)  9,12 [0-142] 
Survie moyenne sans traitement hormonale au long cours (mois)  40,78 [0-311] 





Tableau 3 - Analyse univariée des facteurs influençant la mise sous hormonothérapie.
Facteurs prédictifs de mise sous hormonothérapie 
Caractéristiques  Pas de traitement hormonal  Traitement hormonal  P value 
Âge au diagnostique  62,12  63,91  0,0962 
PSA initial (ng/mL)  21,09
 
25,43  0,2315
 
Risque selon d'Amico (test de Fisher)       0,9536 
Faible  3 (3,41 %)  2 (2,74 %)   
Intermédiaire  28 (31,81 %)  22 (30,14 %)   
Fort  57 (64,77 %)  49 (67,12 %)   
Score de Gleason sur la biopsie       0,9590 
6-7  57 (64,77 %)  47 (64,38 %)   
≥ 31 (35,23 %)  26 (35,62 %)   
Score de Gleason sur la pièce       0,3087 
6-7  42 (47,73 %)  29 (39,73 %)   
≥ 46 (52,27 %)  44 (60,27 %)   
Nombre de ganglions envahis  2,29  2,81  0,3051 
Plus de 2 ganglions envahis  19 (22,09 %)  21 (33,33 %)  0,1261 
Pourcentage de ganglions envahis (test de Student)  21,99  29,32  0,0459 
Marges chirurgicales       0,3828 
Négatives  31 (35,23 %)  21 (28,77 %)   
Positives  57 (64,77 %)  52 (71,23 %)   




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