PSA "en dents de scie" et PSA "en escalier" :quelles implications pronostiques ?

05 octobre 2007

Mots clés : PSA, Cancer de la prostate, Biopsie, Pronostic, diagnostic.Niveau de preuve : 4
Auteurs : Celhay O., de la Taille A., Salomon L., Doré B., Abbou C.C, Irani J.
Référence : Prog Urol, 2007, 17, 943-946
But : Evaluer le risque de diagnostiquer un cancer de la prostate sur des biopsies itératives chez des patients ayant des valeurs de PSA fluctuantes, comparé à des patients ayant des valeurs de PSA stables ou en augmentation régulière. Matériel :Etude rétrospective menée sur les bases de données 2000 - 2003 de 2 CHU. Les patients sélectionnés avaient eu une première biopsie prostatique négative, puis au minimum une nouvelle série de biopsies prostatiques. Le PSA "en dents de scie" (DdS) était définie par une valeur de PSA inférieure à la valeur du dosage précédent. Dans les autres cas, il s'agissait d'un PSA "en escalier" (ESC).
Résultats : Parmi les 191 patients inclus, 79 étaient dans le groupe DdS et 112 dans le groupe ESC. Un cancer de prostate a été diagnostiqué chez 53 patients (27.7%), dont 39 lors de la deuxième biopsie prostatique. Parmi les 79 patients du groupe DdS, un cancer a été retrouvé chez 17 (21.5%). Cette proportion n'était pas significativement différente (p=0.14) de celle retrouvée chez les patients du groupe ESC, soit 36/112 (32.1%). Il n'y avait pas de différence significative quant à l'âge, le stade, le score de Gleason et le PSA initial entre les patients ayant eu le diagnostic de cancer dans les groupes DdS et ESC.
Conclusion : Dans notre étude, le risque de découverte d'un cancer sur des biopsies prostatiques itératives n'était pas plus important chez les patients ayant un PSA en escalier par rapport aux patients ayant un PSA en dents de scie.

Depuis la publication de Carter [1] en 1992, le concept de cinétique du PSA et l'amélioration de la spécificité du PSA qui en découlait ont été largement diffusés. Cependant ces résultats n'ont pas été confirmés par d'autres investigateurs sur des dosages répétés du PSA étalés sur des périodes maximales de 1 à 2 années [2]. Dans l'étude de Carter, la cinétique du PSA avait été calculée sur des durées de 7 ans ou plus. Ceci expliquerait en partie pourquoi la vélocité du PSA est peu utilisée en routine pour améliorer les performances diagnostiques du PSA.

Une situation fréquemment rencontrée en pratique quotidienne et peu explorée, est celle où les patients ont des valeurs de PSA total fluctuant, ou "en dents de scie" (DdS). Bien qu'une valeur fluctuante du PSA total ne permette pas de préjuger de la cinétique du PSA à long terme, la corrélation entre ces deux concepts pourrait être hâtivement faite. Ainsi, un PSA DdS rassure souvent le praticien et le patient, convaincus sans preuve établie que cette fluctuation reflèterait des phénomènes "inflammatoires" et serait prédictive de l'absence de cancer. Cette interprétation est plausible mais n'a jamais été démontrée.

L'objet de cette étude était d'évaluer si le risque de découverte d'un cancer de prostate sur des biopsies répétées était plus faible chez des patients ayant un PSA DdS comparé aux patients ayant un PSA stable ou en progression régulière, "en escalier" (ESC).

Matériel et méthodes

Population

Cette étude rétrospective a été menée sur les dossiers des patients suivis entre 2000 et 2003 dans deux centres hospitalo-universitaires. Les critères d'inclusion étaient :

- une première biopsie prostatique négative, suivie d'une autre biopsie ou plus.

- un dosage systématique du PSA total avant chaque biopsie, réalisé dans le même laboratoire.

Cent quatre vingt onze patients ont été inclus dans l'étude. Parmi cette population, 123, 58 et 10 ont eu respectivement 2, 3 et 4 biopsies prostatiques. L'âge médian était de 63 ans. Les médianes du PSA avant les 1ère, 2ème, 3ème et 4ème biopsies étaient respectivement de 7,0 ; 8,0 ; 8,0 et 8.7 ng/ml.

La médiane des intervalles de temps entre les 1er et 2ème dosages du PSA, entre les 2ème et 3ème dosage et entre les 3ème et 4ème dosages étaient respectivement de 290, 317 et 377 jours.

Le PSA était inférieur à 10 ng/ml chez 139 patients (72.8%) lors de la 1ère biopsie et chez 122 patients (63.9%) lors de la 2ème biopsie.

Méthodes

Le PSA DdS était défini par l'observation d'au moins une valeur de PSA total sérique inférieure à la valeur du PSA précédent dans une succession de dosages chez un même patient. Dans les autres cas, le PSA était PSA ESC. La cinétique du PSA, exprimée en ng/mL/mois, a été calculée avec au moins deux valeurs de dosage de PSA, en utilisant les fonctions de calcul du logiciel Excel®.

Toutes les biopsies ont été faites par voie trans-rectale sous contrôle échographique, prélevant au minimum douze carottes. La médiane du volume prostatique mesurée par échographie était de 40cc. Une médiane de 21 carottes a été prélevée par biopsie (intervalle de 12 à 21) sans différence significative entre les groupes DdS et ESC. Cinquante-trois cancers de prostate ont été diagnostiqués (27.7%), dont 39 à la 2ème biopsie prostatique, 12 à la 3ème, et 2 à la 4ème série de biopsies.

Statistiques

Les résultats ont été exprimés en médianes et extrêmes étant donnée la distribution non-normale des valeurs. Le test non-paramétrique de Mann-Whitney a été utilisé pour comparer les variables continues et le test de Fisher pour comparer les pourcentages. L'analyse en régression logistique a été utilisée pour évaluer d'une part l'association entre variation de PSA et résultats des biopsies prostatiques et d'autre part la valeur pronostique des variations du PSA chez les patients ayant une biopsie prostatique positive. Dans tous les tests, p<0.05 a été considéré comme statistiquement significatif.

Résultats

Les patients dont les biopsies prostatiques étaient positives étaient significativement plus âgés (65,9 ans contre 61,7), avec une densité de PSA total -soit PSA total/ volume prostatique- plus élevée (0,2 et 0,16 ng/ml/cc respectivement). Il n'y avait pas de différence significative entre le groupe "cancer de prostate" et les autres quant à la valeur du premier dosage de PSA (7,0 ng/ml dans les deux cas), l'index de PSA libre sur PSA total (14% et 15% respectivement), et l'intervalle de temps entre 1ère et 2ème biopsie prostatique (297 et 287 jours respectivement).

La comparaison des groupes PSA ESC (112 patients) et PSA DdS (79 patients) n'a pas montré de différence significative quant à la densité de PSA, le rapport du PSA libre sur total, et l'intervalle de temps écoulé entre les biopsies prostatiques. La proportion observée de cancer diagnostiqué dans le groupe PSA DdS était plus faible que dans le groupe PSA ESC, mais cette différence n'était pas significative (Tableau I). Les patients du groupe PSA DdS étaient plus jeunes, et la valeur de leur 1er dosage de PSA plus élevée que celle du 2ème dosage. La pente de la courbe du groupe PSA DdS était négative contrairement à celle du groupe PSA ESC (Tableau I).

Si l'on considérait le sous-groupe de patients ayant un PSA inférieur à 10 ng/ml lors des 1ère et 2ème biopsies prostatiques (soit 114 patients, dont 85 ayant un PSA DdS contre 29 patients ayant un PSA ESC), les résultats des tests statistiques restaient inchangés.

Parmi les 53 patients ayant eu un diagnostic de cancer, la comparaison entre les 17 patients ayant un PSA DdS et les 36 patients ayant un PSA ESC ne montrait pas de différence significative quant à l'âge et les facteurs pronostiques reconnus : stade T, score de Gleason et PSA (Tableau II). Cependant dans le sous-groupe ayant un PSA inférieur à 10 ng/ml lors des 1ère et 2ème biopsies prostatiques (soit 10 patients avec un PSA DdS et 19 avec un PSA ESC), la valeur du premier dosage de PSA était plus élevée dans le groupe PSA ESC (6.7 ng/ml contre 5.0 ng/ml ; p=0.03).

Discussion

Alors que l'importance de l'apport du PSA est établie dans le cadre de la stadification et de la surveillance d'un cancer de prostate authentifié, son intérêt dans le diagnostic précoce est limité du fait d'un manque de spécificité [3]. Ceci a conduit au développement de "dérivés du PSA" -tels que le PSA rapporté à l'âge, la densité du PSA, sa vélocité, et l'étude de ses formes moléculaires-, ainsi que la cinétique du PSA [4], dans le but d'améliorer les performances diagnostiques. Carter et coll. de l'université Johns Hopkins ont été les premiers à décrire l'intérêt de la vélocité du PSA.

Le concept de vélocité du PSA est maintenant connu par tout urologue et influence probablement le raisonnement dans la décision de réaliser ou non des biopsies prostatiques, en particulier dans les cas fréquents de patients présentant des valeurs de PSA DdS. Bien que cette fluctuation du PSA n'exclut pas une cinétique de progression positive in fine, ces patients pourraient être considérés par les praticiens comme de fortes chances d'avoir des biopsies prostatiques négatives comparés à ceux qui présentent un PSA ESC. Cependant, nous n'avons trouvé aucune étude dans la littérature permettant d'étayer cette hypothèse, ce qui nous a conduit à la présente étude.

Nous avons choisi une population de patients ayant eu au moins 2 séries de biopsies prostatiques pour plusieurs raisons : premièrement, il n'y a pas de consensus actuellement sur l'indication des biopsies répétées, d'où les difficultés que peuvent rencontrer les urologues dans la pratique quotidienne. Deuxièmement, il a été montré que le taux de détection d'un cancer prostatique est amélioré par la réalisation d'une seconde série de biopsies [5]. Dans notre étude, nous avons été surpris de constater qu'un PSA DdS n'était pas un facteur prédictif d'une biopsie négative, bien que la cinétique du PSA était significativement plus importante dans le groupe avec cancer. De plus, cette variation en dents de scie n'était pas associée à des facteurs pronostiques reconnus : le PSA total initial, le stade T clinique et le score de Gleason.

L'utilisation de la vélocité du PSA décrite par Carter et coll. afin de définir l'indication des biopsies prostatiques n'est pas utilisée de façon systématique dans la pratique clinique quotidienne [1]. L'une des raisons est l'absence de reproductibilité des ses résultats par d'autres équipes [3, 6, 7]. Ces résultats contradictoires peuvent s'expliquer par la longueur de l'intervalle de temps utilisé par Carter, étalés sur un minimum de 7 ans. La variabilité intra-individuelle des valeurs du PSA total, même lors de dosages centralisés, est bien établie [3]. L'étude de Nixon [8-9] avait montré qu'avant de pouvoir incriminer une maladie prostatique, il était nécessaire d'observer une augmentation d'au moins 25% du chiffre de PSA total. Ce calcul prenait en compte aussi bien les variations intra-individuelles que des problèmes propres aux techniques de mesure. Quant au PSA libre, ces auteurs recommandaient de considérer comme significative une augmentation de plus de 36%. Kristal [10] avait étudié une population de 3341 patients sans cancer de prostate inclus dans le bras placebo d'une étude sur la prévention du cancer de prostate (PCPT Trial). Ils avaient conclu à l'existence de plusieurs facteurs démographiques et de style de vie influençant la valeur du dosage de PSA total sérique. Cette association était faible et peu susceptible de constituer un biais dans l'interprétation d'un dosage isolé du PSA. En revanche, tabac, âge, apports caloriques, supplémentation calcique, variation de poids et facteurs raciaux étaient associés à des différences substantielles dans la vélocité du PSA, pouvant engendrer des biais dans l'interprétation clinique. Eastham [11] lors d'une analyse rétrospective d'une population de 972 hommes avait trouvé que 44% des 154 patients ayant un dosage du PSA supérieur à 4 ng/ml avaient un ou plusieurs dosages de PSA normaux sur un suivi de 4 ans. Les auteurs avaient conclu que toute élévation isolée du dosage du PSA devait être confirmée plusieurs semaines après avant de réaliser des biopsies prostatiques. Cependant ces études n'avaient pas évalué le risque d'avoir une biopsie de prostate positive chez ces patients ayant un PSA "fluctuant".

La faiblesse de notre étude tient à son caractère rétrospectif. Pour les raisons décrites ci-dessus, seuls étaient inclus les patients ayant eu une première biopsie négative. La robustesse des résultats ne pourrait égaler celle d'une étude prospective avec un suivi longitudinal. Cependant, en attendant qu'une telle étude soit réalisée, nos résultats basés sur une cohorte de patients consécutifs sont les premiers à notre connaissance à apporter des éléments de réponse à la question suivante : "est ce que le praticien et le patient devraient être rassurés face à un PSA "en dents de scie" sur des dosages successifs ?". Notre étude n'a pas apporté d'argument en faveur d'une réponse positive puisqu'elle n'a pas mis en évidence de différence significative entre les groupes PSA DdS et PSA ESC quant à l'association avec un cancer de prostate. De plus, il n' y avait pas de différence quant à l'agressivité des cancers, qu'ils aient été diagnostiqués dans le groupe PSA DdS ou PSA ESC. Ces conclusions mériteraient d'être confirmées étant données les implications économique et stratégique. Elles remettent en cause l'intérêt de la confirmation à court terme d'un PSA entre 4 et 10 ng/ml. Ce problème avait été soulevé récemment par une étude Britannique lors du congrès 2006 de l' "American Urological Association" [12]. Les auteurs avaient montré qu'en utilisant un seuil de PSA à 3 et 4 ng/ml, 16.9% et 22.4% respectivement des patients ayant un cancer de prostate présentaient une diminution du PSA en dessous du seuil au cours de mesures répétées ultérieures.

Tableau I : Caractéristiques des patients en fonction de la variation du PSA. Les valeurs continues sont exprimées en médiane (extrêmes).
Tableau II : Caractéristiques des patients ayant un cancer de prostate en fonction de la variation du PSA. Valeurs continues exprimées en médiane (extrême).

Conclusion

Dans notre étude, le risque de découverte de cancer de prostate sur des biopsies répétées -après biopsie initiale négative- n'était pas différent chez les patients ayant un PSA "en dents de scie" par rapport aux patients ayant un PSA "en escalier". Ce constat aux implications pratiques et économiques, justifie d'être confirmé par d'autres études.

Références

1. Carter H.B., Morrell C.H., Pearson J.D., Brant L.J., Plato C.C., Metter E.J., Chan D.W., Fozard J.L., Walsh P.C. : Estimation of prostatic growth using serial prostate specific antigen measurements in men with and without prostate disease. Cancer Res., 1992 ; 52 : 3323-3328.

2. Porter J.R., Hayward R., Brawer M.K. : The significance of short-term PSA change in men undergoing ultrasound guided prostate biopsy. J. Urol., 1994 ; 151 : 5 : 293A.

3. Brawer M.K. : Prostate-Specific Antigen : Current Status. CA Cancer J. Clin., 1999 ; 49 : 264-281.

4. Ruffion A., Rebillard X., Grima F. : Temps de doublement du PSA et son calcul. Prog. Urol., 2005 ; 15 : 1035-1041.

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