Prise en charge urologique des vessies neurogènes : Partie 6 : Thérapeutique : Chapitre C-1 B : Traitement pharmacologique de l'hyperactivité détrusorienne neurologique : drogues intrathécales

26 juin 2007

Auteurs : P. Denys - A. Even Schneider - O. Remy-Neris - D. Ben-Smail - E. Chartier-Kastler - A. Ruffion - B. Bussel
Référence : Prog Urol, 2007, 17, 564-567
Chez des patients blessés médullaires intolérants ou résistants au traitement parasympathicolytique, la clonidine intrathécale a été testée. Si l'effet aigu de la clonidine sur les paramètres urodynamiques était satisfaisant, les effets secondaires cardiovasculaires en ont limité l'effet chronique. Par ailleurs le baclofène intrathécal a peu d'effet sur l'hyperactivité vésicale de patients souffrant d'une spasticité d'origine spinale. Mais il peut entrainer une modification de la qualité des érections et une incapacité à obtenir des éjaculations par stimulation vibratoire pénienne.

I. Introduction

Les modifications du fonctionnement vésicosphinctérien sont extrêmement fréquentes après une lésion neurologique. L'hyperactivité du detrusor est une des manifestations possibles observée après lésion du système nerveux central, que ce soit de la moelle épinière, ou du cerveau. On retrouve par exemple, une hyperactivité du détrusor chez 70% des sclérosés en plaques qui souffrent de troubles urinaires et chez 80% des blessés médullaires traumatiques. Elle est aussi très commune dans les suites immédiates des accidents vasculaires cérébraux ou bien dans les maladies de Parkinson évoluées.

Le retentissement de l'hyperactivité vésicale et donc ses indications thérapeutiques diffèrent selon le niveau et le type de lésion causale. En cas de lésion cérébrale on constate une hyperactivité du détrusor par désinhibition d'un réflexe mictionnel normal. En l'absence d'obstacle urologique ces patients posent donc plus le problème d'une incontinence urinaire que d'une rétention d'urine.

En revanche chez les patients blessés médullaires après la phase de choc spinal apparaît une hyperactivité du détrusor qui s'accompagne presque systématiquement d'une dyssynergie vésicosphinctérienne. Il s'agit d'un retard ou d'une absence totale ou partielle de décontraction sphinctérienne à la contraction vésicale mictionnelle, réalisant un véritable obstacle fonctionnel à l'écoulement des urines. Dans ce cas il ne s'agit pas seulement d'une incontinence mais aussi d'une rétention d'urines et d'une dysurie. Tous ces éléments génèrent un régime de pression intra-vésical important pouvant menacer le pronostique vital par atteinte rénale [2,3].

Chez le blessé médullaire avec une hyperactivité vésicale et une dyssynergie vésicosphinctérienne plusieurs choix thérapeutiques sont possibles.

- Il est possible de laisser la vessie se contracter soit de manière automatique soit de manière réflexe mais dans ce cas il faut diminuer l'obstacle à l'écoulement des urines pour contrôler le régime de pression intra-vésicale et traiter la rétention. On utilise dans cet objectif des traitements par alpha bloquants, et ou de la toxine botulique dans le sphincter strié [4,6]. En cas d'échec il est alors possible de faire une sphinctérotomie (chirurgicale ou prothétique). Ces choix thérapeutiques sont difficilement compatibles avec une continence. Ils imposent la plupart du temps le port d'un étui pénien pour les hommes et ne sont pas conseillés en l'absence d'appareil collecteur fiable chez la femme. En pratique, on ne propose ces mictions réflexes que pour des patients incapables de s'autosonder ou qui ne le souhaitent pas ou qui n'ont pas les conditions matérielles pour le réaliser.

- L'autre alternative actuellement la plus utilisée consiste à traiter l'hyperactivité du détrusor jusqu'à la contrôler complètement et d'utiliser l'auto sondage intermittent propre pour vidanger la vessie régulièrement et volontairement. Cette association permet la restauration des fonctions physiologiques de l'appareil vésicosphinctérien que sont une phase de continence avec un réservoir constamment à basse pression et une miction aisée, rapide, volontaire et complète. Si l'on peut discuter le caractère aisé de l'auto sondage les autres critères sont parfaitement remplis par cette technique. Le double objectif de préservation des reins et de continence est souvent obtenu en n'ayant recours qu'aux simples para sympathicolytiques par voie orale pour complètement contrôler la vessie. Malheureusement les effets secondaires à type de sécheresse de bouche, de constipation ou bien uneintolérance au traitement [7] peuvent en faire diminuer l'efficacité. Il est alors nécessaire d'utiliser d'autres techniques. Jusque ces dernières années il n'était possible de proposer au patient qu'une entérocystoplastie. Cette technique chirurgicale maintenant parfaitement validée dans ses aspects techniques [8], est cependant complètement irréversible (cf Partie 6, Chapitre C2). C'est pour cette raison qu'il est nécessaire de développer des techniques de traitement alternatives réversibles efficaces de contrôle de l'activité vésicale. C'est dans ce but thérapeutique qu'ont été essayé différentes drogues intrathécales.

II. Le principe de l'administration intrathécale

L'avantage théorique des drogues intrathécales est de permettre en cas de cible pharmacologique neurologique centrale, l'utilisation de doses faibles pour une efficacité plus grande que par la voie orale puisque l'on se départit du passage de la barrière hématoencéphalique. Leur désavantage principal est l'absence de sélectivité d'effet, la plupart des neurotransmetteurs médullaires étant ubiquitaire et impliqués dans la régulation de nombreuses fonctions. Ce n'est pas un problème si on souhaite par exemple traiter en même temps la spasticité et les troubles vésico-

sphinctériens et que la drogue a potentiellement ce type d'effets associés.

III. Le baclofène et son action sur les troubles vésicosphinctériens

d'origine neurologique

Le baclofène (GABA) est utilisé par voie intrathécale pour le traitement des spasticités fonctionnellement génantes et résistantes à la voie orale chez les blessés médullaires, les scléroses en plaques et les IMC [9,12]. Aux états-unis il est aussi proposé aux patients victimes de traumatismes crâniens et d'accidents vasculaires cérébraux. D'un point de vue fondamental le GABA, par l'intermédiaire de ses récepteurs de type B, est impliqué dans la régulation du réflexe mictionnel et plus particulièrement après une lésion cérébrale chez le rat [13,14]. Ceci explique peut être le nombre important de rétentions urinaires rapportées par Saltuari [15] dans son expérience personnelle. Cet effet secondaire vésical pouvant interférer avec l'indication de ce traitement pour les patients dont la spasticité est d'origine supraspinale car il semble entraîner un taux élevé de rétentions d'urines difficiles à traiter dans ces pathologies et qui ne correspondent pas aux objectifs thérapeutiques [15].

Chez les patients avec spasticité d'origine médullaire (sclérose en plaques ou blessés médullaires) l'effet du baclofène intrathécal sur la fonction vésico-sphinctérienne est rapportée dans la littérature [16,17]. On observe une augmentation des capacités vésicales et une diminution de l'hyperactivité de vessie sur les paramètres urodynamiques. Ces deux études sont rétrospectives et les critères d'inclusion des patients ainsi que les thérapeutiques associées sont peu spécifiées. En pratique quotidienne l'effet du baclofène n'est pas suffisant pour permettre de considérer que cette thérapeutique puisse être dans l'état actuel des connaissances utilisé comme traitement des troubles urinaires. Son effet est inconstant, souvent transitoire et ne permet pas de modifier le choix thérapeutique que l'on peut leur proposer. En revanche l'effet sur la fonction génito-sexuelle est lui très fréquemment retrouvé, a une incidence sur la prise en charge et impose une information pour le patient. La qualité des érections et la possibilité des éjaculations réflexes peuvent être altérées [18]. C'est particulièrement important pour les patients qui sont impliqués dans un programme de procréation médicalement assistée. Il est parfois nécessaire chez ces malades de suspendre l'infusion de baclofène intrathécal pour obtenir des éjaculations réflexes au vibreur et des inséminations intravaginales au domicile qui sont la première ligne de traitement de l'infertilité par anéjaculation chez le blessé médullaire.

IV. Clonidine intrathécale et troubles vésicosphinctériens

La clonidine est une molécule utilisée depuis de longues années pour le traitement de l'hypertension artérielle. Il s'agit d'un agoniste alpha 2 noradrénergique. Son intérêt pour le traitement des hyperéflexie autonome (HRA) a été rapporté il y a de longues années par Matthias(19). Dans son protocole il observait que sous clonidine intraveineuse les HRA générées par le remplissage vésical étaient diminuées en intensité par la clonidine. Dans ce protocole il n'y avait pas d'enregistrement de la pression intradétrusorienne et on ne pouvait donc pas conclure quant au mode d'action de la clonidine sur la voie afférente vésicale de l'HRA ou bien sur la régulation de la tension artérielle [19]. Par ailleurs dans les protocoles animaux chez le chat spinalisé la clonidine facilite la miction en augmentant certaines contractions vésicales et diminuant la dyssynergie vésico-sphinctérienne [20]. A la suite de ces travaux certains auteurs ont essayé la clonidine par voie orale pour faciliter les mictions réflexes et permettre une vidange de meilleure qualité en diminuant la dyssynergie vésico-sphinctérienne. Malheureusement ces protocoles souvent ouverts n'ont pas fait la preuve de l'intérêt de cette technique thérapeutique dans cette indication [21]. Au cours d'un protocole monocentrique réalisé à l'hôpital Raymond Poincaré chez des patients blessés médullaires incomplets chez qui des injections intrathécales de clonidine avaient été réalisées pour tester l'effet sur les paramètres de marche [22,23] il a pu être observé des rétentions d'urines après injections chez des patients urinant par mictions réflexes. A la suite de ces résultats un protocole d'évaluation de l'effet d'un bolus de clonidine à doses faibles 15, 30, 45 microgr ou de placebo sur les paramétres urodynamiques chez des patients souffrant d'hyperactivité résistante aux parasympathicolytiques a permis d'en préciser les effets. La clonidine intrathécale permet une diminution dose dépendante de l'hyperactivité vésicale. La capacité vésicale, le volume à la première contraction augmentent de manière dose dépendante. Par ailleurs les pressions détrusoriennes maximales diminuent considérablement confirmant un effet négatif sur le déroulement du réflexe [24,25]. Malheureusement en administra-tion chronique au cours d'un second protocole évaluant les effets chroniques de la clonidine ces effets n'ont pas pu être maintenu dans le temps. Une tolérance au produit a obligé à augmenter rapidement les doses pour maintenir les effets sur la spasticité et la fonction vésicale et des effets secondaires tels qu'une sédation importante et des troubles cardiovasculaires (bradycardie et hypotension) sont apparus chez tous les patients et ont obligé à suspendre cette expérimentation. Cette première expérience a permis de valider la faisabilité et l'intérêt de l'utilisation de drogues intrathécales pour le contrôle couplé de l'hyperactivité de vessie et la spasticité. Pour des raisons de tolérance rapide la clonidine ne semble pas être la drogue de choix. D'autres cibles pharmacologiques sont possibles (sérotoninergiques ou dopaminergiques...), ont un intérêt théorique et nécessiteraient d'être évaluées.

Conclusion

Dans le traitement de l'hyperactivité de vessie neurologique les drogues intrathécales ont un intérêt théorique. Elles sont réversibles et de modulation facile du fait des pompes utilisées. Malheureusement aujourd'hui parmi les drogues testées dans cette indication que ce soit le baclofène ou la clonidine aucune drogue n'a permis d'obtenir un effet satisfaisant à long terme.

Ce qu'il faut retenir

Références

1. Brittain KR, Peet SM, Castleden CM. Stroke and incontinence. Stroke 1998;29(2):524-8.

2. Weld KJ, Wall BM, Mangold TA, Steere EL, Dmochowski RR. Influences on renal function in chronic spinal cord injured patients. J Urol 2000;164(5):1490-3.

3. Weld KJ, Dmochowski RR. Effect of bladder management on urological complications in spinal cord injured patients. J Urol 2000;163(3):768-72.

4. Gallien P, Robineau S, Verin M, Le Bot M, Nicolas B. Treatment of detrusor sphincter dyssynergia by transperineal injection of botulinum toxin. Arch Phys Med Rehabil 1998;79:715-717.

5. Dysktra D. Treatment of detrusor-sphincter dyssynergia with botulinum A toxin: a double-blind study. Arch Phys Med Rehabil 1990;71:24-26.

6. Chartier-Kastler E, Thomas L, Bussel B, Chancellor M, Richard F, Denys P. UltraflexR Urethral Stent For The Treatment Of Detrusor Striated-Sphincter Dyssynergia. BJU International 2000;86(1):52-57.

7. Madersbacher H. [Urinary incontinence‹conservative therapy]. Wien Med Wochenschr 1987;137(16):377-81.

8. Chartier-Kastler EJ, Mongiat-Artus P, Bitker MO, Chancellor MB, Richard F, Denys P. Long-term results of augmentation cystoplasty in spinal cord injury patients. Spinal Cord 2000;38(8):490-4.

9. Penn RD. Intrathecal baclofène for severe spasticity. Ann N Y Acad Sci 1988;531:157-66.

10. Penn RD. Intrathecal baclofène for spasticity of spinal origin: seven years of experience. J Neurosurg 1992;77(2):236-40.

11. Ochs GA. Intrathecal baclofène. Baillieres Clin Neurol 1993;2(1):73-86.

12. Penn RD, Savoy SM, Corcos D, Latash M, Gottlieb G, Parke B, et al. Intrathecal baclofène for severe spinal spasticity. N Engl J Med 1989;320(23):1517-21.

13. Igawa Y, Mattiasson A, Andersson KE. Effects of GABA-receptor stimulation and blockade on micturition in normal rats and rats with bladder outflow obstruction. J Urol 1993;150(2 Pt 1):537-42.

14. Giuliani S, Lecci A, Santicioli P, Del Bianco E, Maggi CA. Effect of the GABAB antagonist, phaclofen, on baclofène-induced inhibition of micturition reflex in urethane-anesthetized rats. Neuroscience 1992;48(1):217-23.

15. Saltuari L, Kronenberg M, Marosi MJ, Kofler M, Russegger L, Rifici C, et al. Long-term intrathecal baclofène treatment in supraspinal spasticity. Acta Neurol (Napoli) 1992;14(3):195-207.

16. Nanninga JB, Frost F, Penn R. Effect of intrathecal baclofène on bladder and sphincter function. J Urol 1989;142(1):101-5.

17. Steers WD, Meythaler JM, Haworth C, Herrell D, Park TS. Effects of acute bolus and chronic continuous intrathecal baclofène on genitourinary dysfunction due to spinal cord pathology. J Urol 1992;148(6):1849-55.

18. Denys P, Mane M, Azouvi P, Chartier-Kastler E, Thiebaut JB, Bussel B. Side effects of chronic intrathecal baclofène on erection and ejaculation in patients with spinal cord lesions. Arch Phys Med Rehabil 1998;79(5):494-6.

19. Mathias CJ, Reid JL, Wing LM, Frankel HL, Christensen NJ. Antihypertensive effects of clonidine in tetraplegic subjects devoid of central sympathetic control. Clin Sci (Lond) 1979;57 Suppl 5:425s-428s.

20. Galeano C, Corcos J, Carmel M, Jubelin B. Action of clonidine on micturitional reflexes in decerebrate cats. Brain Res 1989;491(1):45-56.

21. Herman RM, Wainberg MC. Clonidine inhibits vesico-sphincter reflexes in patients with chronic spinal lesions. Arch Phys Med Rehabil 1991;72(8):539-45.

22. Remy-Neris O, Denys P, Bussel B. Intrathecal clonidine for controlling spastic hypertonia. Phys Med Rehabil Clin N Am 2001;12(4):939-51, ix.

23. Remy-Neris O, Barbeau H, Daniel O, Boiteau F, Bussel B. Effects of intrathecal clonidine injection on spinal reflexes and human locomotion in incomplete paraplegic subjects. Exp Brain Res 1999;129(3):433-40.

24. Chartier-Kastler E, Azouvi P, Yakovleff A, Bussel B, Richard F, Denys P. Intrathecal catheter with subcutaneous port for clonidine test bolus injection. A new route and type of treatment for detrusor hyperreflexia in spinal cord-injured patients. Eur Urol 2000;37(1):14-7.

25. Denys P, Chartier-Kastler E, Azouvi P, Remy-Neris O, Bussel B. Intrathecal clonidine for refractory detrusor hyperreflexia in spinal cord injured patients: a preliminary report. J Urol 1998;160(6 Pt 1):2137-8.