Prise en charge urologique des vessies neurogènes : Partie 6 : Thérapeutique : Chapitre C-1 A : Traitement pharmacologique de l'hyperactivité détrusorienne neurologique : per os, en patch, en instillation endo-vésicale

26 juin 2007

Mots clés : vessie neurologique, hyperactivité vésicale, pharmacothérapie, agent vanilloide, Incontinence
Auteurs : M. de Sèze - A. Ruffion - E Chartier-Kastler
Référence : Prog Urol, 2007, 17, 559-563
La prise en charge en rééducation fonctionnelle des patients neuro-urologiques débute toujours par des mesures d'éducation, de rééducation, d'ergonomie, éventuellement complétées par des traitements médicaux. A travers une revue systématique de la littérature, nous avons voulu exposer l'ensemble des traitements utilisables chez ces patients par voie orale, mais aussi en instillations endo-vésicales. Nous avons également souhaité parler de traitements comme la desmopressine ou les traitements permettant un renforcement des pressions sphinctériennes, qui peuvent parfois être des auxiliaires précieux pour obtenir un résultat clinique stable satisfaisant pour le patient.

L'arsenal thérapeutique des troubles vésico-sphinctériens neurogènes s'est considérablement enrichi ces dernières années et l'on dispose aujourd'hui de moyens pharmacologiques oraux, endovésicaux ou intradétrusoriens efficaces constituant des alternatives thérapeutiques conservatrices à nombre d'indications chirurgicales.

Dans ce travail, nous donnons la liste des principaux agents disponibles en France sous forme orale, en patch ou sous la forme d'instillation endo-vésicale et leur pertinence thérapeutique.

I. PHARMACOLOGIE DE L'HYPERACTIVITE NEUROGENE DU DETRUSOR (HND)

Longtemps répartis en agents affectant le versant efférent du réflexe mictionnel (muscle lisse vésical) ou son versant afférent (récepteurs, fibres nerveuses), cette distinction est aujourd'hui reconsidérée en raison du mode d'action mixte de la majorité des agents, dont l'effet ne semble pas limité aux contingents neuronaux et au détrusor mais pourrait impliquer l'ensemble de la paroi vésicale et notamment l'urothélium [1,2].

1. Traitements oraux

a) Les anticholinergiques

Traitement de première intention de l'hyperactivité vésicale [3], l'effet bénéfique des anticholinergiques repose principalement sur une inhibition compétitive de l'effet contractile de l'acétylcholine sur les récepteurs muscariniques du détrusor [4,5]. Cette propriété leur confère un risque de rétention urinaire nécessitant de s'assurer avant et pendant le traitement de la bonne qualité de la vidange vésicale, et le cas échéant d'y associer des moyens thérapeutiques garantissant cette dernière (sondages intermittents, diminution des résistances urétrales...).

Leur chef de file, l'oxybutynineest une amine tertiaire associant une action antimuscarinique aspécifique, un effet myorelaxant sur le détrusor et un effet anesthésique local[6]. L'oxybutinine a une efficacité établie sur la symptomatologie clinique (continence, pollakiurie, impériosité, +/- qualité de vie) et cystomanométrique (capacité vésicale +/- compliance) de l'HND [4,5,7,8]. Dans la population neurologique, l'oxybutinine a un taux d'efficacité immédiate élevé, jusqu'à 94% des patients, supérieur au placebo, mais il existe un fort taux d'échappement thérapeutique à long terme[5,7,9]. La seconde limite d'utilisation de l'oxybutinine est sa médiocre tolérance, principalement par effets secondaires atropiniques (sécheresse buccale, constipation...) dont l'incidence, supérieure au placebo, peut atteindre jusqu'à 93% des patients. Bien que majoritairement doses dépendants, ces effets peuvent apparaître ou persister pour de faibles posologies [4,8]. A long terme, près de la moitié des patients neurologiques peuvent devenir réfractaires à l'oxybutynine orale pour des raisons d'inefficacité ou d'intolérance [4,5,7,8] (posologie habituelle 7,5 à 15 mg par jour en 1 à 3 prises, liste II, remboursée par la sécurité sociale).

Plusieurs formes orales à libération prolongée (LP), couvrant le nycthémère en une prise quotidienne, ont été proposées. Dix mg d'oxybutynine LP semblent aussi efficaces que 15 mg d'oxybutynine standard, mais leur meilleure tolérance chez le neurologique reste controversée [7,10]. Les nouvelles formes en patch ou en gel apporteraient un profil de tolérance meilleur[11,12]. Il faut cependant souligner que le bénéfice sur la tolérance semble limité et que ces formes n'ont fait l'objet que de peu d'études, dont aucune n'a eu lieu chez le patient neurologique.

Tableau 1 : Evaluation des principaux agents pharmacologiques de l'hyperactivité du détrusor

La toltérodineest un antagoniste compétitif des récepteurs muscariniques exerçant chez l'animal et possiblement chez l'homme une activité préférentielle sur les récepteurs vésicaux par rapport aux récepteurs salivaires [6]. Son efficacité est établie supérieure au placebo et, pour la forme à libération immédiate, au moins équivalente à l'oxybutynine [7,8,10,13]. Sa meilleure tolérance par rapport à l'oxybutinine à libération immédiate est probable mais non démontrée par rapport à l'oxybutinine LP5, [10,13,14]. Sa faible lipophilie limiterait ses effets indésirables cognitifs [4,15] (posologie recommandée 1 ou 2 mg deux fois par jour pour la toltérodine immédiate, liste II, non remboursée par la sécurité sociale).

Le chlorure de trospiumest un ammonium quaternaire exerçant une activité antimuscarinique non sélective et une action ganglioplégique [6]. Son efficacité est établie comme supérieure au placebo et au moins équivalente à celle de l'oxybutinine [16]. Sa tolérance semble meilleure que celle de l'oxybutinine standard, notamment au regard des effets secondaires cognitifs dont la rareté est attribuée à l'infime franchissement de la barrière hémato-méningée du trospium [14,17] (posologie habituelle 20 à 40 mg par jour, liste I, remboursé par la sécurité sociale).

L'intérêt de la darifénacine[18], antagoniste spécifique des récepteurs M381 et de la solifénacine[19], antimuscarinique de longue durée d'action supposé avoir une action préférentielle sur la vessie[20] a été rapporté dans l'hyperactivité idiopathique du détrusor avec un profil efficacité/tolérance supérieur à celui des agents non spécifiques. Il est en cours d'évaluation chez le neurologique. Actuellement, seule la solifénacine est disponible en France mais non remboursée par la sécurité sociale.

b) Les antidépresseurs tricycliques

associent une action antimuscarinique, périphérique et centrale, antispasmodique et alpha-mimétique [21,22]. L'utilisation d'agents de première génération (Imipramine, Clomipramine) est limitée par la fréquence des effets secondaires cardiovasculaires et les interférences médicamenteuses [21,23]. L'intérêt de la Duloxetine, antidépresseur mixte à prédominance antisérotoninergique [24] a été rapporté dans l'incontinence urinaire mixte ou d'effort non neurogène [25-27]. Il est en cours d'évaluation chez le patient neurologique.

c) Beta-adrénergiques

Bien que la participation des récepteurs ß-adrénergiques à la relaxation du détrusor soit reconnue, les premières données documentant l'intérêt des agonistes ß-mimétiques dans l'hyperactivité du détrusor ne plaident pas pour leur pertinence thérapeutique dans cette indication [7,28]. Les résultats des premiers essais expérimentaux évaluant l'influence d'agonistes des récepteurs b.3, récepteurs particulièrement impliqués dans la relaxation du détrusor humain [29] sont plus encourageants, rapportant un effet de relaxation significative du détrusor [30,31]. Il n'existe pas actuellement de travail contrôlé évaluant l'intérêt de ces derniers agents dans l'espèce humaine.

d) La desmopressine

, analogue synthétique de l'hormone antidiurétique s'est révélée bénéfique sur la pollakiurie diurne et nocturne, la polyurie et l'incontinence urinaire nocturne des patients neurologiques [32,33]. Son efficacité sur la nycturie d'origine polyurique est établie [7]. Le mécanisme d'action associe probablement un effet antidiurétique et un effet inhibiteur central sur l'activité vésicale[34]. La desmopressine expose au risque d'hyponatrémie en début de traitement, particulièrement chez les sujets âgés ou fragilisés [35]. Son AMM en France limite son utilisation aux sujets de moins de 65 ans.

2. Traitements endovésicaux

Les anticholinergiques: Les instillations vésicales d'oxybutynine peuvent être intéressantes chez les patients réfractaires à la forme orale, avec des taux d'efficacité de 55 à 90% partiellement dose dépendants[36-38]. La tolérance apparaît meilleure qu'après administration orale [7,39], en raison notamment d'un premier passage hépatique diminué et d'un meilleur ratio systémique drogue/métabolite [37]. Outre un effet antagoniste sur les récepteurs muscariniques, le mode d'action de l'oxybutynine intravésicale pourrait reposer sur un effet anesthésique local sur les afférences amyéliniques urothéliales et sous-urothéliales [40]. Il n'existe ni de consensus sur les préparations, les doses et les fréquences optimales de réalisation des instillations, ni de conditionnement d'oxybutynine commercialisé pour instillation vésicale en France. L'intérêt du chlorure de trospium endovésical a également été rapporté chez le blessé médullaire [16]. Les vanilloïdessont de puissants neurotoxiques des fibres amyéliniques C et peu myéliniques A delta [41]. Leur utilisation en neuro-urologie repose sur la démonstration de l'implication des fibres C de la sous-muqueuse vésicale dans l'exagération du réflexe mictionnel après lésion médullaire[42,43]. On considère aujourd'hui qu'une action urothéliale et un impact sur le détrusor participent également à leur effet thérapeutique [44,45].

Deux agents vanilloïdes ont fait l'objet d'applications thérapeutiques dans l'HND, la capsaïcine (extrait de piment) et la résinifératoxine (RTX, extrait de latex). Leur administration se fait par instillation endovésicale pendant 30 minutes sous simple surveillance médicale. Il est recommandé d'utiliser une sonde vésicale à ballonnet pour éviter le risque de fuites urétrales de la solution. Une anesthésie vésicale préalable par instillation de 20 ml de Lidocaïne à 2% pendant 15 à 20 minutes peut être réalisée. Les concentrations utilisées sont d'1 à 2 mMol/l pour la capsaïcine et de 0.5 à 1000nMol/l pour la RTX. Les vanilloïdes sont dilués dans un solvant qui pour la capsaïcine (molécule hydrophobe) est généralement l'éthanol à 30% [43,46-48] ou plus récemment une solution glucidique[49,50], et pour la RTX l'éthanol 10% ou une solution saline [45,50-53].

Plus d'une vingtaine d'études cliniques consacrées à la capsaïcine rapportent des résultats homogènes avec un bénéfice clinique (continence, impériosité, qualité de vie) et/ou urodynamique (capacité cystomanométrique maximum) concernant près de 70% des patients [43,45-50,54]. L'efficacité est obtenue en 7 à 15 jours et se maintient 2 à 6 mois. La répétition des instillations confère le même bénéfice. Les instillations de capsaïcine semblent moins efficaces chez les patients grabataires et/ou présentant un trouble de compliance du détrusor [46]. Les résultats concernant l'efficacité de la RTX sont plus hétérogènes en raison notamment de la variabilité des doses et des vecteurs administrés et d'un taux d'adsorption dans les dispositifs plastiques d'instillation mal documenté [45,50-53].

Les limites d'utilisation des vanilloïdes sont liées à leur mauvaise tolérance initiale, particulièrement lorsque l'agent de solubilisation est l'éthanol à 30% [43,46-50]. Plus de 80% des instillations sont alors responsables d'effets secondaires transitoires (5 à 15 jours), majoritairement représentées par une douleur ou brûlure sus-pubienne, une aggravation de la symptomatologie irritative et une hématurie [43,45-50,54]. Le recours à des solvants moins agressifs, telle qu'une solution glucidique pour la capsaïcine peut améliorer la tolérance immédiate [49]. La tolérance histologique locale à court et moyen terme des vanilloïdes apparaît satisfaisante [47,48,54], mais il persiste pour la RTX une méconnaissance sur sa carcinogénicité à long terme en raison de son appartenance à la famille des phorbol-esters. Les instillations de vanilloïdes sont actuellement réservées en France aux patients médullaires (traumatismes, SEP, myélites) présentant une incontinence urinaire par hyperactivité du détrusor résistante aux thérapeutiques usuelles. Les vanilloïdes n'abolissent pas la contractilité du détrusor et affectent peu les pressions du détrusor. Ces propriétés leur confèrent l'avantage d'être utilisables tant chez les patients en miction volontaire et réflexe que chez ceux en cathétérismes vésicaux, mais l'inconvénient est de ne pas pouvoir à ce jour garantir la sécurité à long terme du haut appareil urinaire chez les patients présentant un régime de hautes pressions vésicales permanentes. Les contre-indications sont les reflux vésico-urétéraux, les lésions de la muqueuse vésicale, les troubles de la crase sanguine, la grossesse et l'allaitement[46-48]. Ces molécules ne disposent pas d'AMM et les solutions sont actuellement conditionnées par certaines pharmacies centrales hospitalières par synthèse chimique à partir des molécules mères de capsaïcine et RTX. Inhibiteurs calciques: L'entrée de calcium extracellulaire et la mobilisation du calcium intracellulaire participent à l'activation des récepteurs muscariniques et non adréno-cholinergiques du détrusor. L'intérêt des instillations de vérapamil, inhibiteur de canaux calciques L, pour réduire les fuites et augmenter la capacité cystomanométrique de patients neurologiques a été rapporté [55,56] mais reste sous documenté. Leur intérêt par voie systémique n'est pas suggéré [7]. Activateurs des canaux potassiques

Leur principe d'utilisation thérapeutique repose sur leurs propriétés hyperpolarisantes sur les membranes cellulaires des cellules musculaires lisses, à l'origine d'une diminution de l'influx intracellulaire de calcium favorisant la relaxation et inhibant la contractilité du muscle lisse [21]. Théoriquement, ces agents pourraient affecter les contractions desinhibées du détrusor en respectant la contraction volontaire [7]. L'effet dépresseur de la contractilité du détrusor a été démontré in vitro puis in vivo chez l'animal et dans l'espèce humaine, mais s'est avéré largement inférieur à celui exercé sur les vaisseaux, à l'origine d'effets secondaires cardiovasculaires obérant leur utilisation thérapeutique [7,21]. De nouveaux agents ouvreurs de canaux potassiques doués d'une sélectivité vésicale sont en cours d'évaluation. Autres agents endovésicaux: Le bénéfice des instillations vésicales d' anesthésiques locaux(lidocaïne, marcaïne) s'avère trop inconstant et bref pour être recommandée en pratique quotidienne [7]. L'instillation vésicale de Nociceptine, agoniste des récepteurs opioïdes OP4 des fibres C vésicales, s'est révélée susceptible d'améliorer l'HND de patients médullaires mais son bénéfice semble peu maintenu dans le temps [57].

II. TRAITEMENT MEDICAL DE L'INCOMPÉTENCE SPHINCTERIENNE

Les alpha-stimulants: Proposés per os dans les hypotonies urétrales modérées, leur usage est limité par leur non sélectivité urinaire, leur impact cardio-vasculaire et la récente réduction des molécules disponibles par la pharmacopée [7,21,22]. L'intérêt de la Duloxetine, antidépresseur mixte à prédominance antiséro-toninergique [24] est en cours d'évaluation chez le patient neurologique. Le bénéfice des oestrogènesa été rapporté sur l'incontinence d'effort et sur impériosités, sous-tendu par une action trophique locale et une potentialisation des alpha-stimulants, mais peu de travaux contrôlés corroborent cet intérêt [7,58].

Conclusion

Le traitement des troubles vésico-sphinctériens doit répondre au double objectif de limiter leur retentissement sur la qualité de vie et de prévenir les complications uro-néphrologiques et générales.

L'élargissement de l'arsenal thérapeutique et la meilleure compréhension du mécanisme des perturbations et des facteurs de risque uro-néphrologique permettent aujourd'hui de proposer de nombreuses alternatives conservatrices efficaces, au sein desquelles devront toujours être privilégiées les options personnalisées garantissant le meilleur ratio efficacité/confort.

La poursuite de travaux de recherche clinique et fondamentale devrait favoriser l'émergence et la validation d'agents pharmacologiques ayant une action plus sélective sur l'arbre urinaire, permettant d'optimiser leur efficacité sur l'appareil vésico-sphinctérien et de limiter leurs effets secondaires généraux.

Ce qu'il faut retenir

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