Prise en charge du cancer de prostate résistant à la castration (CPRC) non métastatique (M0) à l’ère des hormonothérapies de nouvelle génération et des imageries métaboliques

25 décembre 2019

Auteurs : C. Dariane
Référence : Progrès FMC, 2019, 4, 29, F98
Introduction

Plusieurs études récentes se sont intéressées au cancer de prostate résistant à la castration (CPRC) non métastatique (M0).

Matériels et méthodes

Les études PROSPER, SPARTAN et ARAMIS sont présentées ainsi que les données sur le TEP-scanner.

Résultats

La définition du CPRC M0 est basée sur l’imagerie conventionnelle (scanner et scintigraphie osseuse) bien que le TEP-choline et -PSMA permette parfois de reclasser les patients en oligométastatique. En cas de maladie à haut risque (TD-PSA10mois), l’adjonction de l’enzalutamide ou de l’apalutamide augmente la survie sans métastase de 21,9–24 mois, avec une toxicité acceptable. Le darolutamide semble présenter moins d’effets indésirables cognitifs. En cas de lésion en imagerie métabolique, la prise en charge de type « metastasis directed therapy  » n’a pas encore été évaluée.

Conclusion

L’avènement de l’imagerie métabolique modifie la définition du CPRC M0 et les nouvelles hormonothérapies augmentent la survie sans métastase.




 




Cas clinique


Un patient de 69 ans, se présente aux urgences en 2015 pour un tableau de rétention d'urine. Il ne présente pas de comorbidités majeures en dehors d'un tabagisme actif à 30 paquets-années. Ses antécédents chirurgicaux sont une appendicectomie et une hémorroïdectomie et il aurait présenté un épisode convulsif isolé à l'âge de 16 ans.


L'examen clinique retrouve un nodule induré au toucher rectal. Le Prostate specific antigen (PSA) est dosé à 11ng/mL, avec une IRM prostatique qui visualise une tumeur de la zone périphérique gauche envahissant la vésicule séminale, classée cT3b. Les biopsies de prostate retrouvent un adénocarcinome prostatique acinaire Gleason 7 (4+3) bilatéral avec un bilan d'extension par scintigraphie osseuse et scanner thoraco-abdomino-pelvien normal en dehors de la présence d'un ganglion iliaque externe gauche de 2cm.


Une radio-hormonothérapie longue est proposée en RCP, devant une maladie localement avancée cT3bN+. Le patient débute une hormonothérapie par Leuproréline en juin 2015, sans reprise mictionnelle possible, avec un forage prostatique réalisé en juillet 2015. Une radiothérapie pelvienne est réalisée en décembre 2015 avec un nadir de PSA obtenu en mars 2016 à 0,02ng/mL.


L'hormonothérapie de 3 ans est bien tolérée en dehors de quelques bouffées de chaleur et d'urgenturies liées à la radiothérapie.


Après une négativation du PSA en mars 2016, on constate une ré-élévation du PSA à partir de septembre 2016 (PSA à 2ng/mL), malgré une testostéronémie effondrée. L'élévation du PSA est continue de septembre 2016 à mars 2017 (PSA à 7ng/mL). Le temps de doublement du PSA est calculé selon le nomogramme du MSKCC à 3,1 mois. Le patient est donc en situation de résistance à la castration (CPRC), asymptomatique, avec un état général conservé et le bilan d'extension renouvelé par scintigraphie osseuse et scanner thoraco-abdomino-pelvien ne retrouve pas de nouvelle lésion, avec un ganglion iliaque externe gauche stable. Le patient est donc considéré comme non métastatique (M0).


Quelle prise en charge peut-on proposer à ce stade de la maladie qualifiée de CPRC M0 ?


Surveillance et poursuite de l'hormonothérapie


La surveillance avec poursuite de l'hormonothérapie seule était la prise en charge recommandée et proposée jusqu'à l'avènement des résultats des études PROSPER et SPARTAN [1, 2] et plus récemment ARTEMIS [3]. En l'absence de métastases au bilan d'extension, un patient avec cancer de la prostate résistant à la castration M0 se voyait proposer la poursuite de son hormonothérapie seule, sans avoir la possibilité d'accéder aux thérapeutiques du stade CPRC métastatique [chimiothérapie par docétaxel ou hormonothérapie de nouvelle génération (HTNG) de type abiratérone ou enzalutamide] (Figure 1). Cette prise en charge peut encore se discuter en cas de temps de doublement du PSA>10 mois.


Figure 1
Figure 1. 

Définition des stades CPRC M0 au cours de la prise en charge du cancer de la prostate.




Le bilan d'extension par le couple scanner/scintigraphie correspondait aux examens réalisés pour l'inclusion dans les études PROSPER, SPARTAN et ARTEMIS et a permis de classer les malades en CPRC M+ ou M0. Cependant on sait que les examens dynamiques tels que le TEP-choline et le TEP-PSMA permettent une détection de la maladie récidivante et d'éventuelles micro-métastases avec une meilleure sensibilité (90 % respectivement pour le TEP-choline et 97 % pour le TEP-PSMA lorsque le PSA est>2ng/mL, vs. une sensibilité quasi nulle pour la scintigraphie osseuse pour des valeurs de PSA<7ng/mL) [4, 5]. Ainsi la réalisation d'un TEP-choline ou TEP-PSMA chez ce patient aurait peut-être permis le diagnostic d'une maladie métastatique et l'accès aux thérapeutiques du stade mCPRC, bien que le TEP-scanner n'ait pas été utilisé dans les études d'enregistrement.


Enfin, l'évolutivité ganglionnaire pelvienne retrouvée chez ce patient a été considérée comme un stade non métastatique à juste titre (CPRC M0), tandis qu'une localisation lombo-aortique aurait classé le malade en stade CPRC M+ [6]. En effet la taille des ganglions pelviens (petit axe<2cm, soit cN1), et leur localisation sous la bifurcation aortique étaient considérés comme des critères de maladie non métastatique M0 dans les études récentes ARTEMIS [3] et SPARTAN [1].


La surveillance peut donc encore être discutée en cas de temps de doublement du PSA long et dans les situations où l'accès aux molécules du stade CPRC M0 n'est pas évident en France (AMM mais rétrocession pour l'apalutamide, extension d'AMM mais sans remboursement pour l'enzalutamide et absence d'AMM pour le darolutamide).


Enzalutamide et Apalutamide


Les recommandations récentes du CCAFU ont cependant suivi les résultats des études PROSPER et SPARTAN, et mis en avant la place de l'enzalutamide et de l'apalutamide au stade CPRC M0 (Figure 2) [1, 2]. Les recommandations suggèrent ainsi que la suppression androgénique soit complétée par l'enzalutamide ou l'apalutamide, chez les patients en récidive biologique après traitement local et sans métastases apparentes, avec apparition d'une résistance à la castration sous hormonothérapie dite de 1ère génération.


Figure 2
Figure 2. 

Design des études SPARTAN et PROSPER.




Ces deux études ont en effet été rapportées à l'ASCO-GU 2018 puis publiées, et ont montré le bénéfice d'associer un inhibiteur des récepteurs aux androgènes au blocage androgénique simple en matière de survie sans métastases (MFS) chez les patients CRPC M0 à haut risque, définis par un temps de doublement du PSA≤10 mois.


L'étude SPARTAN, étude de phase III randomisée (n =1207 patients), a montré un bénéfice pour l'association suppression androgénique+apalutamide par rapport au blocage androgénique simple, avec un gain de survie sans métastase de 24 mois dans le bras apalutamide [HR 0,27 (IC 95 %, 0,22-0,34), p <0,001)] [1]. Dans SPARTAN, une diminution de 50 % du risque de progression après la 2e ligne de traitement qui suivait l'apalutamide (PFS2) a également été mise en évidence [HR 0,5 (IC 95 %, 0,39-0,63), p <0,0001)].


La toxicité de l'apalutamide était tolérable avec 45,1 % d'effets indésirables grade 3-4 vs. 34,2 % dans le bras placebo. À noter que certaines toxicités semblaient spécifiques de l'apalutamide [chutes (15,6 % vs. 9 %), fractures (11,7 % vs 6,5 %...)] tandis que d'autres semblaient connues avec l'enzalutamide dont l'apalutamide partage une proximité moléculaire (fatigue, hypertension et taux très faible de convulsions 0,2 % vs. 0 % dans le bras placebo). Des analyses publiées ultérieurement ont également rapporté une absence de détérioration de la qualité de vie ou de la douleur dans le bras apalutamide vs placebo [7].


L'étude PROSPER, étude de phase III randomisée (n =1401 patients), a également montré un bénéfice pour l'association suppression androgénique+enzalutamide par rapport au blocage androgénique simple, avec un gain de survie sans métastase de 21,9 mois dans le bras avec enzalutamide [HR 0,29 (IC 95 %, 0,24-0,35), p <0,001)] [2]. Les toxicités de l'enzalutamide étaient connues grâce aux essais des stades CPRC M+ (AFFIRM et PREVAIL) [8, 9] avec 31 % d'effets indésirables grade 3-4 vs. 23 % dans le bras placebo. Les toxicités spécifiques comprenaient la fatigue (33 % vs. 14 %), l'hypertension (12 % vs. 5 %), les troubles cognitifs (5 % vs. 2 %) et le rare risque convulsif (<1 % vs 0 %). Le sur-risque de chutes était également rapporté à 11 % vs. 4 % dans le bras placebo.


La qualité de vie a également été rapportée récemment avec la confirmation de l'absence de détérioration de la qualité de vie à la semaine 97 dans le bras enzalutamide vs placebo, et ce, malgré les effets indésirables d'ordre neuro-cognitifs rapportés [10].


Les deux études ont été comparées une à une sur leurs critères d'analyse, d'inclusion et leurs effets indésirables et Mateo et al. rapportaient finalement un taux d'événements indésirables graves de 25 % vs 23 % dans SPARTAN et 24 % vs. 18 % dans PROSPER, soit des incidences similaires [6].


La survie sans métastases a finalement été considérée dans ces études comme un surrogate marqueur suffisant pour obtenir l'approval par la FDA des deux molécules dans cette indication [11], sans même que les molécules aient prouvé une augmentation de la survie globale.


L'étude de la toxicité au long cours des deux molécules sera cependant essentielle au vu de ce critère de jugement, dans une population de patients avec survie longue attendue. En effet le sur-risque de fracture et de chute pour l'apalutamide et le risque cardiaque pour l'enzalutamide, ainsi que leur toxicité cognitive commune, nécessiteront une vigilance et une évaluation continue à moyen terme [12].


Darolutamide


Une 3e molécule similaire à l'enzalutamide et à l'apalutamide a également été étudiée dans l'essai ARAMIS (Figure 3), avec un profil de tolérance différent et un moindre passage de la barrière hémato-encéphalique [3].


Figure 3
Figure 3. 

Similarités et différences moléculaires entre les 3 hormonothérapies de nouvelle génération.




L'essai ARAMIS comparait une suppression androgénique simple à une suppression associée au darolutamide, chez des patients porteurs d'un CPRC à haut risque non métastatique (avec PSA≥2ng/mL et temps de doublement du PSA≤10 mois). Une stratification sur le temps de doublement du PSA était également réalisée (PSA≤vs≥6 mois).


Dans cet essai, le darolutamide a montré une augmentation significative de la survie sans métastase [HR 0,41 (IC 95 %, 0,34-0,5), p <0,001)], avec donc une réduction du risque d'apparition de métastases de 59 % (Figure 4). La molécule apporte ainsi plus de 40 mois de survie sans métastases vs. 18,4 mois sous placebo. Le bénéfice en survie sans métastases (MFS) est observé dans tous les sous-groupes. La survie globale fait partie des objectifs secondaires avec une diminution du risque de décès de 29 % [HR 0,71 (IC 95 %, 0,50-0,99), p =0,045]. Le darolutamide augmente également le délai avant aggravation de la douleur, le délai avant chimiothérapie et avant un événement osseux symptomatique, avec une tendance positive en faveur du darolutamide par rapport au placebo.


Figure 4
Figure 4. 

Résultat principal en termes de survie sans métastase dans l'essai ARAMIS.




Le profil moléculaire du darolutamide le positionne avec un avantage théorique en termes de toxicité cognitive et neurologique par rapport aux deux molécules précédentes, avec une incidence des effets secondaires d'incidence≥5 % similaire entre les deux groupes de patients. Tous les effets secondaires, excepté la fatigue, sont apparus chez moins de 10 % des patients dans les deux groupes. Le taux d'arrêt de traitement pour effets secondaires est équivalent dans les deux groupes : 8,9 % vs 8,7 %.


Le darolutamide s'est également montré supérieur au placebo en termes de qualité de vie à travers les questionnaires administrés, mais sans impact clinique pertinent [3].


Imageries de nouvelle génération et thérapie dirigée contre les métastases


Dans les 3 essais précédents, le diagnostic de CPRC M0 était fait sur le couple TDM/scintigraphie. La définition de CPRC M0 par TDM/scinti correspond également aux recommandations de la plupart des sociétés savantes (PCWG, EAU Guidelines...) mais d'autres sociétés proposent de considérer les imageries de nouvelles générations comme le TEP-TDM ou l'IRM corps entier (NCCN, APCCC) [13].


Le TEP-scanner a montré sa supériorité sur l'IRM corps entier, avec pour un seuil de PSA fixé par exemple à 0,36ng/mL en post-prostatectomie, une sensibilité de 21 % pour l'IRM corps entier vs 45,7 % pour le TEP-choline [14]. Mais la place du TEP-choline a rapidement été remise en cause par la sensibilité du ligand du PSMA, avec une supériorité du TEP-PSMA sur le TEP-choline [15, 16].


On connaît ainsi la sensibilité du TEP-PSMA pour des valeurs de PSA très basses dans des situations post-prostatectomie par exemple (42 % lorsque PSA<0,2ng/mL et 53 % entre 0,5-0,99ng/mL).


En reprenant les critères d'inclusion des patients de l'étude SPARTAN, et en ciblant la population de patients considérés CPRC M0 à haut risque, l'équipe de Hadaschik B et al. a présenté à l'AUA 2019 ses résultats en termes de sensibilité du TEP-PSMA. Sur 200 patients considérés CPRC M0 sur les imageries conventionnelles (TDM/scinti), 196 présentaient un TEP-PSMA positif (55 % de récidives locales, 54 % de ganglions pelviens positifs, 55 % de récidives extrapelviennes, avec 29 % de patients considérés oligométastatiques et 46 % de patients polymétastatiques). Ainsi la définition du stade oligométastatique semble toute relative selon l'imagerie choisie et diffère par ailleurs au sein des différents essais réalisés chez les patients métastatiques hormono-naïfs, par exemple (GETUG≤3 lésions osseuses limitées au bassin et au rachis, sans métastase viscérale et CHAARTED≤4 lésions osseuses, sans métastase viscérale). Ainsi, la définition du stade oligométastatique pourrait correspondre à une maladie stable ou en progression lente, sans métastase viscérale, avec≤3-5 lésions osseuses en imagerie métabolique et accessibles à un traitement curatif. Ainsi, Le stade oligométastatique ne serait qu'un stade intermédiaire entre la maladie localement avancée et la maladie métastatique diffuse.


En cas de maladie oligométastatique, la place d'une « metastasis directed therapy » (MDT) peut se discuter avec pour objectif une radiothérapie ou une chirurgie ablative des différentes lésions hyperfixantes en imagerie de nouvelle génération [17]. La MDT a ainsi été étudiée chez des patients hormono-naïfs oligométastatiques (≤3 lésions en TEP-choline) en récidive biologique après traitement à visée curative et a montré qu'elle pouvait retarder l'instauration d'une hormonothérapie de 8 mois avec 81 % de radiothérapie stéréotaxique et 19 % de chirurgie [18, 19].


La place de la MDT au stade CPRC oligométastatique reste cependant encore à définir avec peu d'études rapportant les résultats de la radiothérapie à ce stade et sur des petites cohortes de patients (Tableau I) [20]. Actuellement, le traitement de référence des patients avec CPRC oligométastatiques reste donc la mise en place d'une hormonothérapie de nouvelle génération (abiratérone ou enzalutamide) ou une chimiothérapie par docétaxel.


Déclaration de liens d'intérêts


L'auteur déclare ne pas avoir de liens d'intérêts.

Points essentiels à retenir


Le stade de cancer de prostate résistant à la castration (CPRC) non métastatique (M0) est classiquement défini sur les imageries conventionnelles que sont le scanner et la scintigraphie.
Les imageries de nouvelle génération (IRM du corps entier ou imagerie métabolique par TEP-choline ou TEP-PSMA) permettent parfois de reclasser les patients comme oligométastatiques lorsque≤5 lésions osseuses sont mises en évidence, sans métastase viscérale. L'évolutivité ganglionnaire pelvienne n'est pas considérée comme métastatique lorsque les ganglions sont situés sous la bifurcation aortique et avec un diamètre<2cm.
En l'absence de métastase visible sur le couple TDM/scintigraphie, une surveillance peut être envisagée avec poursuite de l'hormonothérapie en cas de temps de doublement du PSA long (>10 mois).
En cas de maladie considérée comme à haut risque (temps de doublement≤10 mois), les études PROSPER et SPARTAN ont montré un bénéfice à l'ajout de l'enzalutamide et de l'apalutamide à la suppression androgénique classique, en cas de récidive biologique après traitement local, chez des patients non métastatiques et en résistance à la castration sous hormonothérapie dite de 1ère génération. Ce bénéfice a été prouvé en matière de survie sans métastases (MFS) avec un gain de 21,9-24 mois et une toxicité acceptable. Les effets indésirables classiques de l'enzalutamide ont été rapportés (fatigue, troubles cognitifs...) et ceux de l'apalutamide semblaient spécifiques (chute, fractures...).
L'essai ARAMIS a également rapporté une augmentation de la survie sans métastase après ajout du darolutamide à une suppression androgénique simple chez des patients porteurs d'un CPRC à haut risque non métastatique. Le profil moléculaire du darolutamide le positionne avec un avantage théorique en raison de son absence de passage de la barrière hémato-encéphalique, et donc une moindre toxicité cognitive et neurologique.
En cas de réalisation d'une imagerie métabolique et de re-classification du patient en oligométastatique, un traitement de type « metastasis directed therapy » (MDT) par radiothérapie stéréotaxique ou chirurgie au stade CPRC ne semble pas être une stratégie validée par les études actuelles. Un traitement adapté au stade CPRC métastatique est alors indiqué (hormonothérapie de nouvelle génération ou chimiothérapie).




☆  Cas clinique présenté lors des Journées d'onco-urologie médicale (JOUM 2019), qui se sont déroulées les 24 et 25 mai 2019 à Avignon.





Tableau I - Résultats des différentes études ayant évalué la MDT par radiothérapie stéréotaxique au stade CPRC oligométastatique.
Référence  Design/Nombre de patients  Status métastatique  Traitement 
Pasqualetti et al.,
Oncol Res Treat 2016 [21
Cas clinique
1 patient 
CPRC récidivant oligométastatique, après prostatectomie et hormonothérapie  Radiothérapie stéréotaxique répétés
(24 vs 27Gys) 
Pasqualetti et al.,
Radiat Oncol 2016 [22
Prospectif
29 patients 
Oligométastatique (≤3 lésions actives), 37,9 % des patients stade CPRC  Radiothérapie stéréotaxique
(24Gy ou 27Gy) 
Wang et al.,
Oncol Lett 2016 [23
Cas clinique
1 patient 
CPRC, avec récidive médullaire (IRM)  Radiothérapie stéréotaxique (14-20Gy) 
Martinez-Fernandez et al., Clin Transl Oncol 2016 [24 Cas clinique
2 patients 
CPRC, lésion osseuse après radiohormonothérapie  Radiothérapie stéréotaxique (24Gy) 
Muldermans et al.,
Int J Radiat Biol Phys 2016 [25
Rétrospectif
66 patients 
CPRC métastatique (majorité avec≤5 lésions actives, maximum 10lésions)  Radiothérapie stéréotaxique (16Gy vs≥18Gy) 




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