Prise en charge des tumeurs germinales non séminomateuses de stade I après orchidectomie

04 février 2005

Mots clés : Tumeur germinale du testicule, stade I, curage ganglionnaire rétropéritonéal, Surveillance, Chimiothérapie.
Auteurs : CULINE S.
Référence : Prog Urol, 2004, 14, 1112-1118
Exposé :Les tumeurs germinales non séminomateuses de stade I se caractérisent par l'absence d'extension métastatique décelable au diagnostic de la maladie. L'expérience acquise des curages ganglionnaires rétropéritonéaux de stadification ou des cohortes de surveillance démontre qu'environ 30% des patients sont néanmoins porteurs de micro-métastases. La prise en charge après l'orchidectomie doit-elle être attentiste ou proposer d'emblée un traitement complémentaire ? Moyens :Une analyse de la littérature internationale a eu pour objectifs 1) d'évaluer l'apport dans le processus décisionnel des variables histologiques susceptibles de prédire le risque de dissémination micro-métastatique, 2) de préciser les avantages et inconvénients potentiels des trois attitudes habituellement envisagées au décours de l'orchidectomie (curage ganglionnaire rétropéritonéal, surveillance et chimiothérapie adjuvante), 3) d'établir des recommandations pour la pratique quotidienne.
Résultats : Les variables histologiques sont surtout performantes dans la prédiction de l'absence de risque micro-métastatique. Les attitudes possibles au décours de l'orchidectomie permettent d'obtenir des taux de guérison similaires et excellents. Les effets secondaires potentiels sont tout à fait différents. La surveillance est à privilégier chez les patients à faible risque (absence ou faible proportion de carcinome embryonnaire et absence d'invasion vasculaire dans la tumeur primitive). La chimiothérapie adjuvante doit impérativement être réservée aux patients à haut risque (composante prédominante de carcinome embryonnaire et présence d'une invasion vasculaire). Le curage ganglionnaire rétropéritonéal doit être réalisé, au sein d'équipes spécialisées, chez des patients à risque faible ou intermédiaire, surtout si la surveillance ne peut être effective, si les marqueurs tumoraux sériques sont normaux au diagnostic ou si la tumeur primitive présente une composante prédominante de tératome mature associée à une invasion vasculaire.
Conclusion : Les données histologiques de la pièce d'orchidectomie, la courbe d'apprentissage de l'urologue vis-à-vis du curage ganglionnaire rétropéritonéal et le terrain (adhérence prévisible du patient au suivi, effets secondaires attendus des attitudes possibles) sont les principaux paramètres décisionnels à prendre en compte dans les unités de concertation pluridisciplinaire. L'option individuelle optimale ne pourra être déterminée qu'après discussion avec le patient.

POSITION DU PROBLEME

Les tumeurs germinales non séminomateuses (TGNS) de stade I se caractérisent par l'absence d'extension métastatique décelable au diagnostic de la maladie. Cette définition implique donc l'absence d'anomalie sur le bilan tomodensitométrique thoraco-abdomino-pelvien et la normalité ou la normalisation des marqueurs tumoraux sériques (alphafoetoprotéine [AFP], hormone chorionique gonadotrope [hCG] et lacticodéshydrogénase) au décours de l'orchidectomie. En présence d'une élévation pré-opératoire des marqueurs tumoraux sériques, la connaissance des demi-vies de l'AFP et l'hCG (environ 6 jours et 3 jours, respectivement) permet d'anticiper la durée de suivi attendue pour confirmer la normalisation. Ainsi, pour une élévation de l'AFP à 1000 avant l'orchidectomie, environ 6 semaines sont nécessaires pour obtenir une normalisation. Il est indispensable de respecter ce délai avant de prendre une éventuelle décision thérapeutique complémentaire.

L'expérience acquise des curages ganglionnaires rétropéritonéaux de stadification ou des cohortes de surveillance démontre qu'environ 30% des patients présentant un tableau clinique de TGNS de stade I sont néanmoins porteurs de micro-métastases [18]. Dans ce contexte, la prise en charge doit-elle être attentiste ou proposer d'emblée un complément thérapeutique ? En théorie, l'évaluation du risque de dissémination micro-métastatique par des critères prédictifs devrait permettre de guider la conduite à tenir afin de limiter les traitements aux patients à haut risque et ne pas induire de surtraitement [3] chez les patients à faible risque.

L'EVALUATION DU RISQUE METASTATIQUE

Une analyse récente de la littérature a identifié, entre 1986 et 2001, 23 études consacrées à l'identification rétrospective de variables susceptibles de prédire le risque micro-métastatique chez les patients présentant une TGNS de stade I [52]. Les variables étudiées ont été l'âge, les marqueurs tumoraux sériques et surtout les caractéristiques histologiques de la tumeur primitive. Le nombre total de patients pris en compte a été de 2587, dont 759 (29,3%) avaient une dissémination métastatique microscopique diagnostiquée par un curage ganglionnaire rétropéritonéal (6 études, 193 [31,1%] parmi 621 patients) ou la découverte d'une évolutivité métastatique (rétropéritonéale ou autre) au cours de la surveillance (17 études, 566 [28,8%] parmi 1966 patients). Le tableau I détaille, par ordre d'importance décroissant, les variables prédictives d'une dissémination métastatique identifiées dans les analyses unifactorielles réalisées. Les variables les plus significatives ont été l'invasion vasculaire, veineuse ou lymphatique, le pourcentage de cellules marquées en immunohistochimie par le marqueur de prolifération MIB-1 (Ki-67), le pourcentage de carcinome embryonnaire dans la tumeur primitive et le stade pathologique. Quatre analyses multifactorielles ont été rapportées (Tableau II). Les deux variables indépendantes les plus fréquemment identifiées ont été l'invasion vasculaire et la présence de carcinome embryonnaire, étudiée qualitativement ou quantitativement. Bien qu'il existe une corrélation certaine entre ces deux variables, leur pouvoir prédictif respectif est suffisamment fort pour avoir été souligné par trois études. Les probabilités de dissémination métastatique microscopique ont ainsi été estimées entre 4% et 92% selon la présence ou l'absence d'une invasion vasculaire et la proportion de carcinome embryonnaire dans la tumeur primitive (Tableau III) [26, 34]. Les analyses multifactorielles ont également mis en évidence le caractère plutôt "protecteur" de la présence de tumeur vitelline (ou de l'élévation du taux sérique de l'alphafoetoprotéine) et de tératome mature. La place du MIB-1 reste à déterminer dans la mesure où cette variable n'a jamais été confrontée en analyse multifactorielle avec l'invasion vasculaire et la composante de carcinome embryonnaire.

Ces données sont-elles suffisamment fiables pour proposer prospectivement aux patients une attitude adaptée à ces variables prédictives ? La réponse à cette question a été abordée dans une cohorte de 157 patients allemands ayant eu un curage ganglionnaire rétropéritonéal de stadification systématique, sans prendre en compte les caractéristiques histologiques de la tumeur primitive [4]. La valeur prédictive positive (VPP) de l'invasion vasculaire vis-à-vis de la présence de micro-métastases n'a été que de 53%. Le couplage de l'invasion vasculaire au MIB-1 (>70% des cellules marquées) et à la présence de carcinome embryonnaire ( 50% de la tumeur primitive) a permis d'augmenter la VPP de ces variables à 64%. Parallèlement, la valeur prédictive négative (VPN) de l'absence d'invasion vasculaire vis-à-vis de l'absence de micro-métastases a été respectivement de 77% et 86,5% lorqu'utilisée seule ou en association avec le MIB-1. Ainsi, la prédiction de l'absence de risque micro-métastatique est apparue meilleure que la prédiction du risque. Il sera très important de garder à l'esprit les limites de ces variables prédictives lors de la décision de l'attitude à adopter après l'orchidectomie.

LES ATTITUDES POSSIBLES

Le curage ganglionnaire rétropéritonéal : savoir pour traiter

Le curage ganglionnaire rétropéritonéal (CGR) a pour avantages de faire le diagnostic de micro-métastases lymphatiques et de les traiter lorsqu'elles existent en effectuant leur exérèse. Il a pour inconvénient de ne pas prendre en compte la dissémination hématogène et d'induire un risque d'éjaculation rétrograde en raison d'une rupture des fibres sympathiques rétropéritonéales.

A l'Université d'Indiana, un CGR a été proposé comme attitude standard chez 756 patients présentant une TGNS de stade I de 1969 à 1995 [17,28]. Une dissémination ganglionnaire micro-métastatique a été découverte chez 207 (27%) patients. De cette expérience, la plus importante rapportée dans la littérature, plusieurs enseignements peuvent être tirés :

- Parmi les 549 patients de stade I pathologique (pas de micro-métastase ganglionnaire rétropéritonéale), 60 (11%) ont présenté une rechute ultérieure, de topographie très majoritairement sus-diaphragmatique : la négativité du CGR ne dispense donc pas d'une surveillance ultérieure afin de traiter les patients ayant une dissémination hématogène de leur maladie germinale [28];

- Parmi les 104 (50%) patients de stade II pathologique (présence de micro-métastases ganglionnaires rétropéritonéales) n'ayant reçu aucun traitement post-opératoire, 33 (32%) ont présenté une rechute ultérieure : le CGR a donc au total été curatif à lui seul chez 68% des patients de stade II pathologique ;

- Parmi les 103 (50%) patients de stade II pathologique ayant reçu une chimiothérapie complémentaire (principalement 2 cycles d'une association de bléomycine, étoposide et cisplatine), seulement 1 décès lié à la maladie a été observé, avant l'ère du cisplatine : la délivrance d'une chimiothérapie, basée sur le cisplatine et limitée à 2 cycles, est très efficace dans la réduction du risque de rechute ultérieure ;

- Au total, 4 décès liés à la maladie concernant respectivement 2 patients de stade I pathologique et 2 patients de stade II pathologique ont été observés pour une survie globale de 99% ;

- L'évolution des pratiques chirurgicales, avec le développement de techniques préservant les fibres nerveuses responsables de l'éjaculation [16], a permis de limiter les risques d'éjaculation rétrograde à moins de 5% des patients [6].

Plusieurs expériences complémentaires, menées aux Etats-Unis [40, 42] et en Allemagne [27], ont confirmé les résultats suivants :

- Le CGR peut être curatif à lui seul chez environ deux tiers à trois quarts des patients ; la chimiothérapie peut ainsi être limitée aux patients présentant les critères suivants : plus de 5 ganglions métastatiques ou un ganglion de plus de 2 cm ou présence d'une effraction capsulaire aux Etats-Unis, plus de 3 ganglions métastatiques en Allemagne ;

- Le taux de préservation d'une éjaculation antérograde est supérieure à 90%.

Ces expériences, monocentriques et menées au sein d'équipes hautement spécialisées, posent clairement le problème de leur "exportation" dans notre pratique quotidienne française, par définition multicentrique, pour une pathologie rare. Les résultats énoncés ci-dessus ne peuvent être en effet reproduits en termes d'efficacité et de toxicité que si la connaissance des territoires ganglionnaires optimaux est diffusée et respectée.

Par ailleurs, il est important de rappeler que les métastases ganglionnaires d'histologie tératomateuse (mature ou immature) ne peuvent être prises en charge que par le CGR [46]. Il apparaît cependant difficile de définir une population à risque d'évolutivité microscopique tératomateuse. Le caractère plutôt "protecteur" d'une composante prédominante de tératome dans la tumeur primitive a été souligné dans le paragraphe précédent. Ainsi, dans l'expérience de l'Université d'Indiana, la présence de métastases ganglionnaires sous forme de tératome n'a été retrouvée que chez 21 (5%) des 388 patients présentant une composante tératomateuse dans la tumeur primitive. Parallèlement, parmi 307 patients n'ayant pas de composante tératomateuse dans la tumeur primitive, 10 (3%) avaient des métastases ganglionnaires sous forme de tératome dans le CGR [21]. Néanmoins, l'association de tératome mature prédominant et d'une invasion vasculaire paraït être une situation où le CGR peut être logiquement indiqué.

Enfin, l'efficacité et la toxicité d'un CGR ceolioscopique demande à être évalué. Il n'y a a priori pas de différence attendue si le curage coelioscopique permet de disséquer les mêmes territoires que ceux abordés lors d'un curage par laparotomie.

La surveillance : attendre pour savoir et traiter

La surveillance a pour avantage de ne proposer un traitement que chez les patients dont l'évolutivité métastatique est prouvée lors du suivi. Le principal inconvénient est de nécessiter un programme de suivi rapproché, notamment dans les deux premières années, qui soulève le problème de l'adhérence des patients. Les modalités recommandées comprennent un dosage mensuel des marqueurs tumoraux sériques et une tomodensitométrie thoraco-abdomino-pelvienne tous les 3 mois la première année, un dosage des marqueurs tumoraux sériques tous les 2 mois et une tomodensitométrie thoraco-abdomino-pelvienne tous les 4 mois la deuxième année. Les marqueurs tumoraux sériques et le bilan tomodensitométrique peuvent ensuite être espacés à respectivement 3 et 6 mois jusqu'à 5 ans [18].

Les résultats des principales expériences de surveillance sont résumés dans le tableau IV. Ils sont homogènes et attestent d'un taux d'évolutivité métastatique d'environ 30%, la très grande majorité des rechutes étant survenue dans les deux premières années. Les traitements alors mis en oeuvre, principalement une chimiothérapie des formes de bon pronostic dans la classification internationale (soit 3 cycles de bléomycine, étoposide et cisplatine), ont permis d'obtenir des taux de guérison excellents, identiques à ceux obtenus après CGR.

La chimiothérapie : traiter sans savoir

La délivrance d'une chimiothérapie adjuvante a pour objectif de détruire les micro-métastases présentes au diagnostic. Elle a pour inconvénients de traiter une maladie potentielle, non formellement prouvée, et d'induire des effets secondaires aigus et éventuellement retardés. Afin de ne pas traiter inutilement trop de patients, il semble logique de réduire les indications aux patients présentant un risque élevé d'évolutivité métastatique microscopique.

Les expériences rapportées dans la littérature ont donc porté sur des populations jugées à haut risque (Tableau V). Plusieurs points méritent d'être soulignés :

- Le nombre total de patients est très faible ;

- Les critères de sélection ne sont pas homogènes : l'invasion vasculaire et la composante de carcinome embryonnaire prédominent, mais leur VPP relativement faible a été soulignée ci-dessus ;

- Deux cycles d'une association de bléomycine, étoposide et cisplatine, avec une limitation des doses d'étoposide à 360 mg/m2 par cycle, paraissent suffisants : le protocole optimal reste cependant à définir ;

- Les survies à long terme sont excellentes, similaires à celles rapportées avec le CGR ou la surveillance ;

- Les toxicités à long terme doivent être évaluées : les rares études rapportées à ce jour n'ont cependant pas soulevé de problèmes significatifs, notamment en ce qui concerne la fertilité et les risques de leucémie secondaire [9].

EN PRATIQUE ... LES INDICATIONS

Au terme de cette analyse de la littérature, les indications doivent s'appuyer sur trois constats :

- Les modèles prédictifs de dissémination micro-métastatique rapportés à ce jour dans la littérature ne sont pas optimaux, notamment dans la prédiction du haut risque ;

- Les trois alternatives possibles permettent d'obtenir des taux de guérison similaires et excellents ;

- Les modalités pratiques et les effets secondaires potentiels sont tout à fait différents.

Un premier niveau d'approche est de s'appuyer sur une logique de prise en charge. Deux attitudes prédominent alors : le CGR pour savoir et traiter ou la surveillance pour attendre de savoir et traiter. La chimiothérapie apparaît en retrait puisqu'elle propose de traiter sans savoir.

Un deuxième niveau d'approche est de s'appuyer sur les variables prédictives du risque de dissémination micro-métastatique, avec les limites précédemment soulignées. Dans la mesure où ces variables apparaissent surtout performantes par leur VPN, la proposition de la surveillance pour les patients à faible risque de dissémination paraït appropriée afin de ne pas traiter inutilement. Chez les patients à haut risque, l'indication d'une chimiothérapie adjuvante peut paraïtre pertinente mais est remise en cause par la VPP relativement faible des variables prédictives actuelles. Le risque de dissémination micro-métastatique a ainsi été certainement surévalué chez les patients inclus dans les séries rapportées dans la littérature. Dans l'état actuel de nos connaissances, l'indication de chimiothérapie semble devoir être réservée aux patients présentant une invasion vasculaire et un contingent prédominant de carcinome embryonnaire. Quant au CGR, il représente actuellement l'attitude la plus logique à proposer aux patients de risque faible ou intermédiaire, afin d'évaluer la dissémination micro-métastatique lymphatique et de traiter à lui seul les atteintes de faible volume, en particulier s'il s'agit de lésions de tératome mature. Il impose cependant une courbe d'apprentissage afin d'en respecter les modalités pratiques (connaissance des territoires ganglionnaires et limitation des risques d'éjaculation rétrograde) ainsi qu'une surveillance liée au risque de dissémination hématogène. Une prise en charge en milieu chirurgical spécialisé paraït donc optimale.

Un troisième niveau d'approche est de s'intéresser à l'aspect médico-économique. Aux Etats-Unis, l'équipe de l'Université d'Indiana a rapporté une équivalence des coûts entre le CGR et la surveillance [7]. En Angleterre, une étude a mis en avant l'intérêt de la chimiothérapie vis-à-vis de la surveillance et du CGR [22]. En France, une autre étude a suggéré une tendance en faveur de la surveillance vis-à-vis du CGR [20]. Les systèmes de santé propres à chaque pays peuvent expliquer les divergences observées.

Un quatrième et dernier niveau d'approche est d'apprécier la préférence des patients. Le nombre de publications dans ce cadre est trop limité pour avancer des conclusions. Une étude a soulevé la grande hétérogénéité de décision des patients en fonction du risque énoncé de dissémination micro-métastatique [14]. Il semble que les patients soient prêts à choisir une chimiothérapie adjuvante pour un risque de dissémination plus bas que les cliniciens [49].

Au total, quels facteurs doivent être pris en compte dans les décisions de concertation pluri-disciplinaire ? Très certainement l'expérience de l'urologue dans la pratique du CGR, les données histologiques de la pièce d'orchidectomie et le patient (terrain, adhérence prévisible au suivi, effets secondaires potentiels ...). L'orientation retenue aura pour objectif de servir de base à l'étape décisionnelle finale, la discussion avec le patient, dont l'objectif sera de faire émerger l'option individuelle optimale. Membres du Sous-Comité "Organes Génitaux Externes" du Comité de Cancérologie de l'Association Française d'Urologie :

C. Avances, C. Bastide, S. Culine, F. Iborra, G. Kouri, A. Lesourd, F. Michel, N. Mottet, L. Rocher.

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