Prise en charge des séminomes sécrétants de l'hormone chorionique gonadotrope

25 mai 2011

Auteurs : N. Boujelbene, M. Ozsahin, G. Ugurluer, M.P. Gaye, R.O. Mirimanoff, A. Zouhair
Référence : Prog Urol, 2011, 5, 21, 308-313




 




Introduction


Le séminome testiculaire pur est l’un des cancers les plus curables avec des taux de guérison et de survie aux alentours de 97 % [1]. Toutefois, la prise en charge et le pronostic des séminomes sécrétants de l’hormone chorionique gonadotrope (HCG) a été, pour longtemps, sujet à controverses. Il a été dit que ce sous-groupe de séminomes avait un plus mauvais pronostic par rapport aux séminomes non sécrétants. L’objectif de cette revue est de revoir les caractéristiques de ce sous-type de cancer testiculaire relativement rare et de démontrer qu’aussi bien la prise en charge globale que le pronostic sont identiques à ceux des formes non sécrétantes.


Méthodologie


La recherche bibliographique a été réalisée sur Medline® avec les mots : seminoma, human chorionic gonadotropin, HCG combinés avec radiotherapy, chemotherapy, surveillance, management et prognostic . Nous avons étendu notre recherche de références similaires par la fonction related articles , en lisant la bibliographie des articles identifiés et les publications disponibles sur Medline® de ces mêmes auteurs. Cette recherche a été limitée aux publications de langues anglaise ou française. Les articles étaient éligibles s’il s’agissait d’études randomisées, prospectives, rétrospectives ou de revues systématiques de la littérature. Peu d’articles ont été retrouvés sur le sujet et leurs conclusions sont de faible portée. Nous avons retenus les séries les plus pertinentes.


Résultats


Incidence


Le séminome testiculaire compte pour environ 1 % de tous les cancers masculins [2] et 50 % des tumeurs à cellules germinales chez les hommes [3]. Les patients atteints de séminome pur authentique peuvent se présenter avec des niveaux sériques élevés d’HCG. Cela s’observe en moyenne entre 8 et 40 % de tous les séminomes, mais des études récentes ont suggéré une plus grande proportion [4, 5].Cette grande variation peut être expliquée par plusieurs facteurs :la fréquence variable des différents dosages hormonaux effectuées dans diverses institutions ;la sensibilité de la méthode de dosage de l’HCG ou de la fraction β de l’HCG (β-HCG) ;si les mesures ont été effectuées dans le plasma ou dans le tissu tumoral par immunoperoxydase ;les différences de stade tumoral entre les différentes séries [4, 6, 7, 8].À titre d’exemple, dans une des plus larges séries, parmi 1169 dossiers de patients atteints de séminome pur, on a retrouvé 132 (soit 11 %) HCG-positifs. La sensibilité du dosage de la β-HCG est supérieure à celle de l’HCG. En effet, dans une série de 54 patients atteints d’un séminome pur, les taux de positivité de la β-HCG était de 83% versus 50 % pour la HCG chez les mêmes patients [4].


Anatomie et pathologie


Le séminome se développe à partir de l’épithélium des tubes séminifères. On pense toujours qu’il s’agit d’une progression du carcinome in-situ ou des cellules germinales néoplasiques intratubulaires. Il existe trois principaux sous-types histologiques de séminome : l’anaplasique, le classique et le type spermatocytaire rare. Si on compare stade par stade, ils semblent avoir un pronostic équivalent [9]. En ce qui concerne les séminomes sécrétants de HCG, des études histologiques ont montré, par technique de localisation par immunoperoxydase que la HCG est sécrétée par les cellules géantes syncitiotrophoblastiques isolées [10, 11]. Il n’est pas certain que toutes ces cellules géantes sont d’origine trophoblastique, puisque diverses formes morphologiques de cellules multinuclées peuvent être retrouvées dans le séminome pur, y compris le géant ou « cellule de mûrier » et les cellules géantes de Langerhans [12]. La positivité de la coloration à l’immunohistochimie des pièces opératoires varie de 7 à 39 % [8]. Une recherche particulièrement attentive devrait être menée par le pathologiste afin d’exclure une autre composante non séminomateuses de la tumeur testiculaire.


Présentation clinique


La plupart des séminomes se présentent sous la forme d’une masse testiculaire indolore. Chez une minorité de patients, les métastases le plus souvent ganglionnaires représentent le premier signe révélateur de la maladie [13]. En dehors de l’éventualité très rare de la survenue d’une gynécomastie chez les patients atteints de séminome sécrétant de HCG, le tableau clinique est superposable à la forme non sécrétante.


Une gynécomastie est présente dans environ 10 % de tous les cas HCG-positifs. Il ne semble pas avoir de corrélation entre l’importance de la gynécomastie et le taux de production de l’HCG puisque même chez des patients atteints de séminomes non producteurs d’HCG il peut y avoir une gynécomastie. En effet, dans une large série, 6 % de tous les séminomes (HCG positif et négatif) ont présenté une gynécomastie [14, 15].


Bilan d’extension et classification


La démarche à suivre pour effectuer le bilan d’extension ne devrait pas être différente de celle des séminomes à HCG négatifs. La plupart des experts recommandent une anamnèse minutieuse, un examen clinique, une échographie testiculaire, un bilan sanguin complet (y compris les marqueurs tumoraux, comme ⍺-FP, HCG, LDH) et une tomodensitométrie corps entier [13, 16]. Contrairement à la HCG, un taux élevé de ⍺-FP n’est généralement pas retrouvé dans le séminome pur et indique presque toujours une composante histologique différente au sein de la tumeur testiculaire. Dans des cas extrêmement rares, une élévation « idiopathique » de la ⍺-FP dans le séminome pur a été rapporté [17]. La biopsie testiculaire doit être évitée car elle peut causer des perturbations de l’intégrité lymphatiques et une augmentation du taux de récidive locale [18]. Le bilan d’extension est dicté par la propagation séminomateuse essentiellement lymphatique, le plus souvent vers les relais ganglionnaires rétropéritonéaux, et accessoirement hématogène [6, 19]. La classification TNM 2002 est présentée dans le Tableau 1 et tient compte essentiellement du statut ganglionnaire (taille et nombre de ganglions lymphatiques), sauf pour les stades III.


Traitement


La chirurgie


Le traitement chirurgical standard consiste en une orchidectomie radicale par voie inguinale avec ligature haute du cordon spermatique. Dans le séminome stade I, on observe toujours une normalisation du taux initialement élevé de la HCG après chirurgie [7, 20]. La persistance d’une valeur élevée témoigne d’un stade II ou supérieur, avec une maladie métastatique au niveau ganglionnaire ou ailleurs [1]. Dans cette dernière situation, les taux devraient se normaliser après traitement adjuvant par radiothérapie (RT) ou chimiothérapie [7].


La radiothérapie stade I


Parmi les options thérapeutiques disponibles après orchidectomie, la RT a été le traitement de choix et reste jusqu’à présent une option majeure dans le stade I de la maladie. Une revue de 11 séries a conclu à des taux de survie de 97 % [21]. Il est généralement admis qu’une dose de 20Gy intéressant les relais ganglionnaires para-aortiques est suffisante pour atteindre un taux de guérison élevé [13, 16, 21]. Les anciennes séries ont rapporté que les séminomes sécrétant de HCG avaient un plus mauvais pronostic malgré une irradiation postopératoire. Ces conclusions sont probablement dû à un biais dans la distribution des stades [13, 16]. Des séries plus importantes ont maintenant établi qu’à stades identiques, le pronostic demeure excellent et comparable à celui des tumeurs non sécrétantes. En 1993, nous avons publié la première série relativement importante avec 132 patients atteints de séminomes HCG-positifs traités par radiothérapie, 96 patients (73 %) étaient de stade I. Parmi ces derniers on a observé une seule rechute avec un taux de survie sans rechute à cinq ans de 99 % [6]. Fait intéressant, sept parmi ces patients de stade I avaient une élévation très importante de la HCG, allant de 128 à 1400 fois la limite supérieure de la valeur normale : les sept patients étaient vivants sans récidive [6]. La plus grande série a été rapportée en Allemagne en 1999 : sur 726 patients évaluables, 378 présentaient une élévation des valeurs HCG [19]. Dans les stades I, le taux cumulatif de survie sans rechute à trois ans était de 94 %, tous les patients avaient reçu une RT postopératoire des relais ganglionnaires infradiaphragmatiques à la dose de 30Gy [19]. Ces résultats ont été confirmés par des séries récentes mais incluant un nombre limité de patients [16, 20].


Stade IIA


Généralement, il est admis que la RT est toujours le traitement standard pour les stades IIA. Une revue de huit séries publiées dans la littérature a montré un taux de survie globale compris entre 94 et 100 % [21]. La RT est délivrée au niveau des ganglions para-aortique et de la chaine iliaque homolatérale, avec des doses comprises entre 23 et 30Gy [13, 21]. L’expérience avec les séminomes HCG-positifs est relativement limitée dans ce stade. Dans notre étude, aucun des 20 patients atteints de séminome stade IIA n’a rechuté après irradiation exclusive [6]. Dans la série allemande un seul patient parmi 42 de stade IIA a récidivé [19].


Stades IIB, IIC et III


La prise en charge actuelle de ces tumeurs, indépendamment du statut de la HCG, comprend une chimiothérapie première et qui est développée dans le paragraphe suivant. Le rôle de la RT est désormais limité. Pourtant, dans notre série, deux des sept patients de stade IIB et trois des huit patients de stade III ont rechuté, avec une survie sans récidive à cinq ans de 65 %. Tous ont été traités au départ par une RT seule, et tous ont reçu un traitement de rattrapage par chimiothérapie, radiothérapie ou une association des deux : trois parmi les cinq patients ayant rechuté ont été guéri [6]. Dans la série allemande, les patients de stade IIB ont été aussi généralement traités par radiothérapie : parmi 38 patients, huit (21 %) ont rechuté [19]. Dans la même étude, les patients de stade IIC et III ont reçu une chimiothérapie première (voir ci-dessous).


La chimiothérapie stade I


La chimiothérapie est maintenant une nouvelle option thérapeutique pour les séminomes quelle que soit leur stade. Une étude randomisée à grande échelle a démontré qu’elle était équivalente à la radiothérapie dans le stade I [22]. L’expérience dans le séminome HCG positif est encore limitée, mais les résultats d’une série japonaise de 29 patients traités avec différents régimes de chimiothérapie ont montré une survie de 100 % [23]. Les résultats du Spanish Germ Cell Cancer Cooperative Study suggèrent que deux cycles de carboplatine (34 patients avec séminome HCG négatif et positif) permettent une excellente survie sans rechute [24].


Stades IIA, IIB et IIC


Comme pour le stade I, il y a une tendance à traiter tous les stades II avec la chimiothérapie. Cela est particulièrement vrai dans le stade IIB et au-delà (atteinte ganglionnaire supérieure ou égale à 2,5cm), où on observe un taux de rechute de 40 à 50 % après radiothérapie seule, même si beaucoup de patients sont rattrapables par une chimiothérapie de sauvetage [21].


La chimiothérapie à base d’un sel de platine est actuellement le standard pour le séminome « volumineux », avec des taux de guérison de 80 à 90 % [25, 26, 27]. Dans l’expérience allemande avec le séminome HCG positif, le taux de rechute après chimiothérapie chez 69 patients atteints de stade IIC et III n’était que de 9 %, ce qui est en faveur d’un comportement similaire à celui du séminome HCG négatif [19].


La surveillance dans le stade I


Comme cela a été démontré dans plusieurs grands essais, la surveillance après orchidectomie dans le séminome de stade I est actuellement une alternative à la RT ou à la chimiothérapie [28, 29]. Le taux de rechute se situe entre 12 et 20 % et la plupart des patients peuvent être rattrapés avec succès. Cependant, plusieurs facteurs de risque tels que la taille tumorale, le type anaplasique, la nécrose et l’infiltration du rete testis devraient être pris en compte [24, 29, 30]. Après analyse multivariée, le rapport espagnol a montré qu’une élévation préopératoire du taux de la HCG chez les patients atteints de séminome et qui sont sous surveillance, était de plus mauvais pronostic. Les taux de rechute étaient respectivement de 20 et 3,5 % pour les séminomes sécrétants et non sécrétants [24]. Ainsi, il paraît raisonnable de prendre en considération le taux de la HCG préopératoire avec les autres facteurs pronostiques avant de proposer la surveillance parmi les autres options thérapeutiques.


Les facteurs pronostiques


Si l’on considère que la production de la HCG n’est pas un facteur pronostic défavorable indépendant, il paraît que tous les autres facteurs pronostiques sont similaires dans les deux séminomes HCG négatif et HCG positif. Certaines études ont montré une corrélation entre le stade et le taux de sécrétion de la HCG [6, 19]. Toutefois, ce n’est pas toujours vrai puisque, dans notre étude, sept parmi huit patients ayant un taux très élevée (valeur de la HCG supérieures à 100 fois la limite supérieure de la normale) ont été classés stade I [6].


Dans les plus grandes séries de séminomes sécrétants HCG, les paramètres suivants ont été retenus importants pour la progression de la maladie :

le stade T ;
l’infiltration de l’albuginée, de l’épididyme et du cordon spermatique ;
la taille tumorale ;
le taux de LDH ;
la présence de métastases ; le stade I-IIC [19].


Dans l’ensemble, le pronostic global du séminome sécrétant la HCG reste excellente (Tableau 2).


Conclusions


Le séminome sécrétant la HCG est une forme rare d’une tumeur rare. Sa prévalence dépend de nombreux facteurs institutionnels locaux, mais elle devrait être en moyenne entre 20 à 30 % et il est en partie corrélé au stade. La prise en charge globale, notamment le bilan préthérapeutique, le bilan d’extension, la classification et le traitement ne devrait pas être différent de celui des séminomes non sécrétants, sauf peut-être dans la mesure où la surveillance sera proposée. Ce sous-groupe de séminomes n’est pas plus de radio- ou chimio-résistant que les autres séminomes. La radiothérapie reste une excellente option pour les stades I et IIA. La chimiothérapie est une alternative dans les stades I et IIA et elle est le standard dans les stades IIB et au-delà. Les facteurs pronostiques sont les mêmes que ceux retrouvés dans les séminomes non sécrétants.


Conflit d’intérêt


Aucun.




Tableau 1 - Classification TNM 2002 des cancers testiculaires par stade.
Stade  Définition 
Tout stade T, N0, M0 
IIA  Tout stade T, N1 (≤5 ganglions, ≤2 cm de diamètre maximal), M0 
IIB  Tout stade T, N2 (ganglions >2 cm mais ≤5 cm de diamètre maximal), M0 
IIC  Tout stade T N3 (ganglions >5 cm de diamètre maximal), M0 
III  Tout stade T, tout stade N, M1 





Tableau 2 - Séries de séminomes sécrétant la HCG.
Séries  Année  Nombre de Patients  Traitement    Survie 
  Suivi moyen ou médian  Chimiothérapie initiale 
Tout stade  Stade I  Stade II  Stade III     
Mirimanoff et al. (MGH) [1]  1985  10  RT  100 %  3/3  6/6  1/1  Six ans   
Mirimanoff et al. (RCN) [6]  1993  132  RT (± CT)  94 %  96/96  27/27  6/9  Quatre ans  -10/132 
Suzuki et al. [23]  1998  29  CT (± RT)  100 %  NR  NR  NR  Six ans  -8/29 
Weissbach et al. [19]  1999  378  RT (± CT)  98 %  NR  NR  NR  36 mois  NR 
Bruns et al. [20]  2005  19  RT  100 %  19/19  –  –  Six ans   
Aparicio et al. [24]  2005  44  CT or SRV  100 %  44/44  –  –  34 mois  34/44 



Légende :
RT : radiothérapie ; CT : chimiothérapie ; SRV : surveillance ; MGH : données du Massachusetts General Hospital ; RCN : données du Rare Cancer Network ; NR : non rapporté


Références



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