Prise en charge des métastases du cancer du rein

25 novembre 2018

Auteurs : C. Rolley, C. Aubert, N. Baize, P. Bigot
Référence : Prog Urol, 2018, 14, 28, 777-782

La prise en charge du cancer du rein métastatique a été bouleversée ces dix dernières années par l’apparition de nouveaux traitements et par le progrès de la chirurgie et des techniques ablatives. Les thérapeutiques pour les patients métastatiques se sont également personnalisées et des groupes de pronostics différents ont été établis pour mieux adapter le traitement à la gravité de la pathologie. En cas de métastase isolée et lorsque le patient est en bon état général, il est possible de proposer une exérèse chirurgicale, une radiothérapie ou une thérapie ablative afin de retarder l’instauration d’un traitement systémique. Jusqu’en 2006, en cas de maladie rénale métastatique, le traitement proposé était l’immunothérapie (IL-2 et TNF-alpha). Depuis, des thérapies ciblées agissant sur les mécanismes de l’angiogenèse ont été développées. Plus récemment, l’immunothérapie a révolutionné le traitement du cancer du rein métastatique permettant une amélioration de la survie des patients. Pour chaque patient, une prise en charge multidisciplinaire est organisée avec un projet thérapeutique personnalisé. Celle-ci nécessite une coordination avec l’équipe soignante ainsi qu’une bonne communication avec le patient, son entourage et le médecin.




 




Introduction


Le cancer du rein est le troisième cancer de l'appareil urogénital par ordre de fréquence et représente 3 % des cancers solides de l'adulte. Durant ces 20 dernières années, l'incidence du cancer du rein n'a fait qu'augmenter, en partie en raison de la multiplication des examens d'imagerie menant à des découvertes fortuites de tumeurs rénales, mais probablement également en raison de facteurs environnementaux aujourd'hui non connus [1]. En France, le nombre de nouveaux cas en 2017 était de 14 150 [2].


Au moment du diagnostic, 10 à 40 % des patients atteints d'un cancer du rein sont d'emblée métastatiques (métastases synchrones) et 10 à 30 % des patients le deviennent après traitement d'un cancer du rein localisé (métastases métachrones).


Les métastases peuvent être découvertes sur la tomodensitométrie abdominale pelvienne et thoracique faite au moment du bilan initial ou de suivi, mais également par la survenue d'une manifestation clinique comme par exemple une fracture osseuse, une toux ou une crise d'épilepsie. La plupart du temps, les métastases d'un cancer du rein apparaissent dans les 3 ans qui suivent la prise en charge d'un cancer localisé, mais elles peuvent également apparaître beaucoup plus tardivement même des dizaines d'années après le diagnostic initial. Leurs localisations préférentielles sont le poumon, le foie, l'os, la surrénale et le cerveau. Elles peuvent cependant atteindre n'importe quel organe. Au stade métastatique, la quasi-totalité des patients vont décéder de leur maladie [3]. La prise en charge des métastases du cancer du rein a été bouleversée ces dix dernières années par l'apparition de nouveaux traitements médicaux et par les progrès de la chirurgie et des techniques ablatives. La prise en charge des patients métastatiques s'est également personnalisée et des groupes de pronostics différents ont été établis pour mieux adapter le traitement à la gravité de la pathologie.


Groupes pronostiques


En 2009, Heng et al. ont proposé une classification pronostique des patients à partir de l'analyse de 645 patients traités en Amérique du Nord pour un cancer du rein métastatique de 2004 à 2008. Ils ont identifié trois groupes pronostiques à partir de 6 critères [4] : l'hémoglobine, la calcémie, le délai entre le diagnostic et le début du traitement, l'indice de Karnofsky (état général du patient), le taux de neutrophiles et le taux de plaquettes.


Les patients de bon pronostic (aucun facteur de risque) représentaient 22,7 % des patients et avaient un taux survie à 2 ans de 75 %. Les patients de pronostic intermédiaire (un à deux facteurs de risque) représentaient 51,4 % des patients et avaient un taux de survie à 2 ans de 53 %. Les patients de mauvais pronostic (plus de trois facteurs de risque) représentaient 25,9 % des patients et avaient un taux de survie à 2 ans de 7 % (Figure 1). Cette classification appelée classification de International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) est désormais la plus utilisée en pratique clinique.


Figure 1
Figure 1. 

Survie des patients atteints d'un cancer du rein métastatique en fonction du groupe à risque selon Heng [4].





Place de la chirurgie et des traitements ablatifs des métastases


Chirurgie de la tumeur primitive rénale


L'ablation de la tumeur primitive rénale était jusqu'à présent recommandée chez les patients métastatiques en bon état général. Des études réalisées avant l'utilisation des thérapies ciblées montraient un gain de survie de près d'un an chez les patients en bon état général après chirurgie de la tumeur primitive [5, 6]. Il a même été décrit la régression de métastases après ablation de la tumeur primitive. Cet effet de la néphrectomie sur l'évolution des métastases a été attribué à des effets immunologiques et à l'arrêt possible de la synthèse de facteurs de croissance par la tumeur primitive. Une étude prospective récente a cependant remis en cause le bénéfice de la néphrectomie de cytoréduction chez les patients de pronostic intermédiaire et mauvais au bénéfice d'un traitement médical seul par sunitinib [7].


Traitement local des métastases


Dans le cas d'une maladie mono ou oligo-métastatique, la prise en charge des métastases en complément de la néphrectomie peut s'envisager si elle est réalisable et qu'elle permet d'obtenir une rémission complète (absence de tumeur résiduelle) (Figure 2). L'exérèse des métastases permet une amélioration significative de la survie et retarde la mise en place des traitements systémiques [8, 9]. Après métastasectomie, le délai de récidive est variable, une étude récente l'évaluait à 14 mois [10]. Cette chirurgie peut être proposée pour les patients en bon état général, en cas de lésion primitive symptomatique, pour prévenir l'apparition de complications locales, pour différer l'instauration ou le changement d'un traitement systémique, pour obtenir une rémission complète et envisager une pause thérapeutique. En cas de métastasectomie, un traitement complémentaire systémique n'est pas recommandé [3]. D'autres techniques telles que la radiothérapie, la radiothérapie stéréotaxique ou les techniques ablatives comme la radiofréquence ou la cryoablation peuvent être utilisées pour le traitement local des métastases [11].


Figure 2
Figure 2. 

Tomodensitométrie abdominale montrant deux métastases hépatiques et une tumeur du rein droit. Le patient a été traité par néphrectomie et hépatectomie. Une récidive métastatique osseuse est survenue 16 mois après le traitement chirurgical et a été traitée par sunitinib.





Traitements systémiques


Le cancer du rein est une tumeur chimiorésistante. La compréhension des voies métaboliques impliquées dans le cancer du rein à cellules claires (CRCC) a révolutionné les traitements médicaux du CRCC métastatique. Jusqu'en 2006, le traitement médical du cancer du rein métastatique était l'immunothérapie (IL-2 et TNF-alpha). Depuis, les molécules anti-antiangiogéniques puis les immunothérapies de nouvelles générations ont complété le panel thérapeutique.


Les anti-angiogéniques


Les anti-angiogéniques agissent comme leur nom l'indique sur l'angiogénèse tumorale. Au cours de la tumorigénèse, les tumeurs vont atteindre une taille critique leur empêchant de se nourrir à partir de la matrice extracellulaire. C'est à ce moment qu'elles vont larguer dans la matrice extracellulaire des facteurs de croissance vasculaire (VEGF, PDGF, EGF etc...) qui vont permettre de recruter des cellules endothéliales et le développement de nouveaux vaisseaux permettant à la tumeur de croître, mais également d'essaimer. L'objectif des anti-angiogéniques est d'empêcher la formation de cette néo-vascularisation en partant du principe qu'une tumeur qui n'est pas vascularisée va finir par mourir [12] (Figure 3). À l'heure actuelle, sept thérapies ciblées sont disponibles dans le cancer du rein métastatique (le sunitinib, le sorafénib, le pazopanib, le temsirolimus, l'axitinib, l'everolimus et le cabozantinib) [3].


Figure 3
Figure 3. 

Implication de l'angiogénèse dans la croissance et la diffusion du processus métastatique [12].




La plupart de ces thérapies sont des thérapies orales et se prescrivent en consultation après un bilan biologique et cardiologique complet. Une fois le traitement mis en place, les patients sont revus en consultation un mois après l'instauration du traitement pour évaluer sa tolérance puis tous les 3 mois avec des scanners d'évaluation thérapeutique pour évaluer son efficacité. En cas de maladie contrôlée, le suivi peut progressivement s'espacer. À titre d'exemple, une étude qui a comparé les deux anti-angiogéniques les plus prescrits (sunitinib et pazopanib) avait rapporté un délai de survie sans progression de 8,4 mois pour le pazopanib et de 9,5 mois pour le sunitinib et un taux de réponse partielle (diminution de plus de 30 % de la masse tumorale totale au scanner) chez 31 % des patients traités par pazopanib et 24 % des patients traités par sunitinib. Des effets secondaires qui ont nécessité une modification de la posologie du traitement étaient survenus chez respectivement 44 et 51 % des patients traités par pazopanib et sunitinib. Les effets secondaires les plus fréquents étaient des diarrhées, une hypertension artérielle, une fatigue et des nausées. D'autres effets secondaires comme un syndrome main-pied, une mucite et une dysthyroïdie étaient également décrits [13]. Avec le développement des thérapies ciblées, la médiane de survie globale des patients atteint d'un cancer du rein métastatique a augmenté et est respectivement de 43,2, 22,5 et 7,8 mois pour les patients de pronostic bon, intermédiaire et mauvais [14].


Immunothérapie


L'immunothérapie agit principalement en stimulant le système immunitaire du patient pour le rendre apte à détruire les cellules tumorales. Les cellules cancéreuses déclenchent des mécanismes capables d'inactiver les lymphocytes T et vont ainsi freiner le système immunitaire. Des éléments clefs de ces mécanismes, appelés « points de contrôle » (CTLA-4, PD-1, PD-L1) peuvent être bloqués par des traitements, appelés « inhibiteurs de points de contrôle immunitaire » [15, 16] (Figure 4). Ces traitements s'administrent par voie intraveineuse en hospitalisation de jour après un bilan biologique, clinique et cardiologique complet.


Figure 4
Figure 4. 

Mode d'action des nouvelles immunothérapies [16].




En 2015, le nivolumab a été le premier traitement à améliorer la survie globale des patients atteints d'un cancer métastatique en deuxième ligne (Figure 5). Depuis deux ans, un grand nombre d'essais ciblant les lymphocytes T et l'intérêt des associations thérapeutiques sont en cours d'évaluation. Un essai de phase III, Checkmate 214, a été réalisé chez 1096 patients atteints de carcinomes rénaux métastatiques n'ayant pas été traités afin de comparer l'association nivolumab et ipilimumab par rapport au sunitinib en monothérapie [17]. Après 18 mois de traitement, le taux de survie globale était de 75 % avec le nivolumab plus ipilimumab et 60 % avec le sunitinib. La survie sans progression est augmentée de 3 mois avec la combinaison. Les données sont aujourd'hui insuffisantes pour estimer la survie globale des patients qui devrait être augmentée avec cette association par rapport aux traitements antérieurs. Les principaux effets secondaires sont des toxicités cutanées, digestives, respiratoires, endocriniennes, hépatiques. Une détection rapide et une prise en charge précoce des effets secondaires permettent la résolution complète des symptômes dans la quasi-totalité des cas.


Figure 5
Figure 5. 

Volumineuse métastase pulmonaire gauche avant (A) et 9 mois après un traitement par nivolumab (B) en seconde ligne thérapeutique.





Processus décisionnel et établissement du projet thérapeutique


La maladie métastatique rénale présente des caractéristiques similaires entre les patients, mais également une grande variabilité d'un individu à l'autre en fonction du type histologique de la tumeur, de l'état général du patient, de la cinétique de la maladie ou encore de la réponse aux traitements. La tumeur peut être indolente et progresser lentement ce qui permet d'attendre avant d'instaurer un traitement ou, au contraire, elle peut progresser rapidement et altérer l'état général du patient nécessitant alors une prise en charge oncologique rapide. Pour chaque patient, un projet thérapeutique personnalisé est établi au cours d'une réunion de concertation pluridisciplinaire d'uro-oncologie où sont présents différentes spécialités médicales (urologue, oncologue, radiothérapeute, radiologue, anatomopathologiste). Les prises en charge proposées se réfèrent en premier lieu aux recommandations des sociétés savantes et s'adaptent ensuite aux cas particuliers de chaque patient. Par exemple, la Société européenne d'urologie propose des recommandations de traitement établies à partir d'études scientifiques de haut niveau de preuve en fonction du groupe pronostique du patient et de la ligne thérapeutique [18] (Figure 6).


Figure 6
Figure 6. 

Recommandations 2018 de l'European Association of Urologie dans la mise en place du traitement médical du cancer du rein métastatique.





Traitements symptomatiques et pris en charge globale des patients métastatiques


En parallèle de la prise en charge oncologique spécifique des métastases du cancer du rein, une prise en charge globale du patient est nécessaire. Cette prise en charge est multidisciplinaire et s'organise en réseau. Elle nécessite une bonne communication avec le patient, son entourage et son médecin traitant. Une attention particulière est portée à la prise en charge de la douleur et des symptômes qui altèrent la qualité de vie. Par exemple, une radiothérapie antalgique peut être proposée sur des métastases osseuses. Un suivi régulier du poids et de l'équilibre nutritionnel des patients est également indispensable. De nombreux spécialistes d'organes (cardiologue, endocrinologue, dermatologue...) sont impliqués dans la prise en charge des symptômes liés aux métastases, mais également liés aux effets secondaires relativement nombreux des traitements médicaux. Un soutien psychologique du patient et de son entourage est également indispensable. Enfin, une prise en charge palliative à domicile ou dans une structure adaptée doit être organisée lorsque toutes les ressources thérapeutiques sont épuisées.


Conclusion


La prise en charge d'une métastase du cancer du rein va dépendre du pronostic de la maladie. Une exérèse chirurgicale ou une thérapie ablative peut-être proposée lorsque la métastase est isolée et que le patient est en bon état général de façon à retarder la mise en place d'un traitement systémique. En cas de maladie métastatique diffuse, les anti-angiogéniques et les immunothérapies ont permis un vrai bénéfice clinique et une amélioration de la survie des patients. Les décisions thérapeutiques individualisées sont prises au cours de réunions de concertation pluridisciplinaire d'uro-oncologie et adaptées aux recommandations scientifiques. La prise en charge globale des patients s'organise en réseau et nécessite une bonne coordination de l'équipe soignante.


Déclaration de liens d'intérêts


Pierre Bigot et Nathalie Baize : Novartis, Pfizer, Ipsen, Roche, BMS.


Cyrielle Rolley et Cécile Aubert déclarent ne pas avoir de liens d'intérêts.



Références



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