Prise en charge des effets secondaires de la chimiothérapie du cancer de la prostate

03 février 2007

Mots clés : Prise en charge, effets secondaires, Chimiotherapie, Cancer, prostate
Auteurs : Philippe BEUZEBOC
Référence : Prog Urol, 2006, 16, 6, 742-745, suppl. 2

L'utilisation conventionnelle de la chimiothérapie dans le cancer de prostate hormono-résistant est récente, la première AMM datant de 2000 avec la mitoxantrone. Le docetaxel qui constitue actuellement le nouveau standard de chimiothérapie du cancer de prostate métastatique hormono-résistant a été enregistré très récemment en 2005. La vinorelbine a également fait l'objet d'un développement clinique important. D'autres cytotoxiques sont en cours d'études (épothilones, satraplatine...). Enfin les formes anaplasiques, neuroendocrines peuvent être traitées par des combinaisons à base d'étoposide associé à un dérivé du platine (cisplatine, carboplatine) ou au cyclophosphamide. Le développement récent de la chimiothérapie justifie la nécessité de bien connaître les effets secondaires de ces cytotoxiques afin de mieux pouvoir les prévenir, les anticiper et les prendre en charge.

Le plus souvent, la chimiothérapie est utilisée sous forme de monothérapie n'exposant donc pas aux complications plus sévères des combinaisons de cytotoxiques utilisées dans d'autres pathologies tumorales. Néanmoins, le terrain souvent fragile doit rendre prudent sur les indications et la surveillance des traitements.

Les effets secondaires aigus sont en règle connus et la toxicité prévisible pour chaque agent cytotoxique. L'addition possible des complications rend difficile et potentiellement dangereuse les combinaisons de drogues d'autant que leur bénéfice en terme d'efficacité n'a pas été démontré et que l'âge souvent avancé, les co-morbidités fréquemment associées exposent à une majoration des risques toxiques. De plus, la chimiothérapie est habituellement utilisée à un stade tardif de la maladie, chez des patients longtemps traités par hormonothérapie. La déprivation hormonale en plus du retentissement sexuel peut aussi être source d'une morbidité cumulative significative (fatigue, dépression, anémie, ostéoporose) qui peut également retentir sur l'état général...

I. Prise en charge générale des complications les plus habituelles de la chimiothérapie

Le risque principal est hématologique. Il dépend du cytotoxique utilisé, de la dose, des combinaisons éventuelles, du terrain, des irradiations antérieures, de l'importance de l'envahissement médullaire....

L'anémie peut nécessiter l'utilisation de transfusions ou d'érythropoïétine qui permet d'améliorer l'asthénie qui dégrade la qualité de vie. En cas de neutropénie fébrile, se justifie la mise en route d'une antibiothérapie à large spectre urgente et une hospitalisation en cas de signes de gravité. En cas de thrombopénie, une transfusion de plaquettes est indiquée en cas de syndrome hémorragique ou de risque de saignements importants (taux de plaquettes < 30 000/ mm3)

L'alopécie peut être prévenue en cas de risque faible ou modéré par le port d'un casque réfrigéré, en revanche, en cas de risque élevé la prévention s'avère le plus souvent inefficace.

La toxicité muqueuse des chimiothérapies est particulièrement pénible pour les patients. L'incidence et la sévérité sont fonction de la dose administrée, du schéma d'administration et des facteurs de risque liés au patient. Les schémas hebdomadaires sont moins toxiques. Les facteurs de risque sont la xérostomie, une affection buccale pré-existante, un mauvais état nutritionnel, un âge supérieur à 75 ans, une neutropénie de grade 3 ou 4. Un traitement antalgique optimal est indispensable car la mucite est un phénomène douloureux. La prévention fait appel à une bonne hygiène bucco-dentaire, des bains de bouche préventifs (les compositions sont variables et les « recettes » différentes d'une équipe à l'autre). En cas d'oesophagite, le traitement fait appel aux inhibiteurs de la pompe à protons (oméprazole). La toxicité sur la muqueuse intestinale peut se traduire par des diarrhées à traiter de façon symptomatique.

Le zolédronate, qui permet de diminuer la morbidité des métastases osseuses, est très souvent associé à la chimiothérapie [1]. Il expose à des risques de nécrose mandibulaire qui sont majorés par le mauvais état bucco-dentaire et la toxicité locale de la chimiothérapie. La dose doit être adaptée à la fonction rénale afin de prévenir le risque de néphrotoxicité.

Les nausées et vomissements doivent être prévenus par l'utilisation systématique d'anti-émétiques. Il faut distinguer les chimiothérapies peu ou pas émétisantes traitées par des anti-émétiques banaux (métoclopramide, métopimazine, dompéridone) des chimiothérapies moyennement ou fortement émétisantes qui justifient l'emploi de sétrons (ondansétron, granistron), d'associations sétrons/corticoïdes, et plus récemment de l'association aprepitant/corticoïdes [2, 3]. Les vomissements retardés doivent être traités et prévenus pour les cytotoxiques très émétisants (comme le cisplatine) par les corticoïdes et l'aprepritant.....

L'agueusie est fréquente source d'anorexie, de dégoût alimentaire et d'amaigrissement. Il n'y a pas de traitement spécifique mais des conseils hygiéno-diététiques peuvent s'avérer utiles.

II. Le docetaxel

Depuis les résultats de l'étude internationale TAX 327, le docetaxel à la dose de 75 mg/m2 toutes les 3 semaines est devenu la chimiothérapie de référence des cancers de la prostate hormono-résistants [4].

Au plan de la tolérance de ce schéma thérapeutique, il faut distinguer en premier lieu, les effets secondaires précoces représentés par les manifestations immuno-allergiques, l'hématotoxicité touchant essentiellement la lignée blanche (nadir de la neutropénie vers le 10ème jour), l'asthénie, l'alopécie (survenant au bout de 3 à 4 semaines). Le risque de neutropénie fébrile est peu fréquent (3 à 4%). Les manifestations immuno-allergiques (cutanées et générales) sont en règle prévenues par une prémédication systématique par corticoïdes délivrés la veille, le jour et le lendemain du docetaxel. L'utilisation d'un casque réfrigéré limite le risque d'alopécie. Il existe habituellement pas ou peu de toxicité digestive. Les nausées et les vomissements sont peu fréquents, parfois peuvent survenir des diarrhées, le plus souvent, modérées. Des complications très rares mais graves à type de perforations coliques ont été décrites (surtout en cas de diverticulose colique et a fortiori d'antécédent de sigmoïdite). Très exceptionnellement, ont été rapportées des pneumopathies interstitielles.

L'onycholyse, les arthralgies, les myalgies, les larmoiements (liés en partie à la perte des cils), les neuropathies périphériques surviennent plus tardivement. L'onycholyse peut être prévenue par l'utilisation de moufles réfrigérées [5].

Une rétention hydrique avec oedèmes liée à un syndrome de fuite capillaire avec parfois des épanchements pleuraux, ne se voit que pour des traitements prolongés.

Avec des schémas d'utilisation hebdomadaire, une activité anti-tumorale assez comparable a été observée en terme de réponse biologique et d'amélioration de la qualité de vie [6,7,8]. En revanche, dans l'étude TAX 327, le traitement hebdomadaire n'a pas montré de bénéfice en survie significatif par rapport à la mitoxantrone [4]. La tolérance est meilleure en ce qui concerne les toxicités hématologiques et générales (Tableau 1). Aussi, cette modalité d'utilisation reste-t-elle utile chez les patients âgés ayant un état général précaire et/ou des comorbidités importantes.

Le docetaxel peut être radiosensibilisant et habituellement un délai entre l'injection de docetaxel et la radiothérapie est à respecter.

Tableau 1 : Toxicités hématologiques de grade 3-4 dans l'étude TAX 327

III. Le phosphate d'estramustine

Historiquement, le phosphate d'estramustine qui combine un oestrogène et un alkylant a été la première molécule approuvée par la Food and Drug Administration (FDA) en 1981 pour des patients ayant un cancer de la prostate hormono-résistant. Le taux de réponse observé avec cette molécule est de 5 à 19% en monothérapie [9]. Les effets indésirables sont dominés par les risques thrombo-emboliques. Les autres effets secondaires sont la gynécomastie, les troubles digestifs tels que les nausées, les vomissements, les diarrhées. Des perturbations du bilan hépatique (hépatites) ont été décrites.

Il peut être utilisé seul ou en association avec un poison du fuseau. En effet, in vitro le phosphate d'estramustine potentialise l'action anti-microtubule des vinca-alcaloïdes (vinblastine, vinorelbine) et des taxanes (paclitaxel et docetaxel) en se fixant sur les protéines associés aux microtubules (MAPS) [10-13]. Ce bénéfice en terme de taux de réponse a été retrouvé in vivo lors d'études cliniques randomisées avec ou sans phosphate d'estramustine utilisant la vinblastine, le paclitaxel, le docetaxel et plus récemment l'épothilone B [14-16]. Le risque thrombo-embolique avec les associations comportant du phosphate d'estramustine a été estimé à 7% (IC 95%: 5-11%) dans une méta-analyse rapportée à l'ASCO 2003 de 23 études de plus de 19 patients [17]. Une prévention par coumadine (2 mg/jour) est recommandée compte-tenu de l'inefficacité de l'aspirine.

L'association docetaxel/phosphate d'estramustine ne peut être considérée comme un standard à utiliser en première intention, le bénéfice en terme de survie globale dans l'étude du SWOG 99-16 de la combinaison docetaxel/phosphate d'estramustine par rapport à la mitoxantrone étant comparable (amélioration de la médiane d'environ deux mois) au gain obtenu avec le docetaxel seul dans l'étude TAX 327 alors que la toxicité cardio-vasculaire est de 15% [18] (Tableau 2).

Tableau 2 : Etude SWOG 99-16. Toxicités > grade 3 comparatives entre le bras mitoxantrone/ prednisone (M/P) et le bras docetaxel/ estamustine (D/E)

IV. La mitoxantrone

L'association mitoxantrone/prednisone a obtenu son AMM en 2000 sur les résultats d'études randomisées ayant montré un bénéfice en terme d'amélioration des douleurs et de la qualité de vie [19,20]. Sa place est devenue plus limitée d'autant qu'elle apparaît peu efficace en deuxième ligne après le docetaxel. Les effets secondaires sont rarement importants ou sévères. A la dose de 12 à 14 mg/m2 toutes les 3 semaines, ils se limitent, le plus souvent, à une leucopénie, généralement très transitoire après chaque administration avec un nadir vers le 10e jour. Le risque de thrombopénie est rare. Elle n'entraîne ni alopécie ni nausées/ vomissements.

V. La vinorelbine

La principale toxicité de la vinorelbine est la neutropénie [21,22]. Il a été rapporté 25,6% de neutropénie de grade 3-4 (respectivement PN entre 500 et 1000/mm3 et < 500/mm3 ) dans l'étude de phase III européenne [22]. Il n'y a pas d'alopécie. Une autre complication fréquente est la neuropathie périphérique. Elle est très généralement limitée à l'abolition des réflexes ostéo-tendineux. Les paresthésies sont peu fréquentes. La manifestation principale est la parésie intestinale entraînant une constipation. De rares cas d'iléus paralytiques ont également été observés [23].

VI. La chimiothérapie des formes anaplasiques neuro-endocrines

Elle fait appel en règle à des associations d'étoposide et d'un sel de platine (cisplatine ou carboplatine). L'étoposide n'entraîne pas de troubles digestifs mais une alopécie tout comme les leucopénies sont systématiques. La toxicité hématologique sur les lignées rouges et plaquettaires est moins fréquente et prononcée. Le cisplatine est à la fois néphrotoxique et neurotoxique. Il nécessite un contrôle de la fonction rénale (créatinine, clairance de la créatinine) avant chaque reprise de traitement et l'utilisation préventive de protocole d'hyperhydratation avec supplémentation de magnésium et de calcium intra-veineux (du fait du risque d'hypomagnésémie et d'hypocalcémie). Il est de plus très émétisant justifiant l'utilisation des combinaisons anti-émétiques les plus efficaces (combinaisons de corticoïdes et de sétrons ou d'aprepritant). Les agueusies sont souvent marquées. Les effets secondaires tardifs sont essentiellement les neuropathies périphériques. Il n'y a pas de prévention de la neurotoxicité qui se traduit habituellement par la survenue de paresthésies des extrémités. Elles constituent un signe d'alerte avant que n'apparaissent des signes moteurs. Ces neuropathies peuvent être peu ou non régressives dans le temps, responsables, parfois, de séquelles très invalidantes. Il en est de même du risque d'ototoxicité. Le cisplatine est habituellement peu hématotoxique, mais il peut être responsable d'anémies pouvant justifier l'utilisation d'érythropoïétine associée à un traitement martial.

En cas d'altération de la fonction rénale, d'hypoacousie ou de neuropathie invalidante, le cisplatine est remplacé par le carboplatine dont le dosage calculé selon la formule de Calvert prend en compte la créatininémie. Sa principale toxicité est hématologique avec risque de survenue d'aplasies, de thrombopénies aigues et chroniques responsables de saignements pouvant justifier un support transfusionnel et l'utilisation d'antibiotiques à large spectre en cas de neutropénies fébriles

VII. Les nouveaux cytotoxiques en cours d'études

Le satraplatine (JM-216) qui appartient à la famille des sels de platine est utilisé per os. La toxicité limitante est la myélosuppression qui est réversible. Une étude de phase III a montré la supériorité de l'association satraplatine-prednisone versus prednisone seul dans les cancers de la prostate HR en terme de réponse sur les PSA (33% vs 9% ; p=0,046) et de survie sans progression (5,2 mois vs 2,5 mois ; p=0,023) [24].

Les épothilones, nouvelle classe d'agents antimicrotubules, agissant par stabilisation de ces microtubules ont montré une activité antitumorale dans les cancers de la prostate HR. Deux études de phase II Le BMS-247550 (ixabepilone), analogue semi synthétique de l'epothilone B,ont montré son activité en clinique chez des patients métastatique en première ligne : 41% de réponse sur les PSA et 30% de réponse chez les patients mesurables [25,16]. L'efficacité a été observée en monothérapie ou en association avec l'estramustine permettant d'obtenir une diminution des PSA > 69% avec 44% de réponse chez les patients mesurables. Les toxicités rencontrées > grade 3 sont les neutropénies (environ 25% des patients) et les neuropathies périphériques (environ 10%).

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