Principes oncologiques du contrôle local de la tumeur primitive

09 novembre 2015

Mots clés : Cancer, Contrôle local, génomique, Récidive locale, Métastases, Chirurgie oncologique, Cancer du rectum, cancer du rein, Cancer de la prostate
Auteurs : M. Soulié, G. Portier, L. Salomon
Référence : Prog Urol, 2015, 25, 15, 918-932

Objectif : Revue des bases de la tumorogenèse et des principes du contrôle local de la tumeur primitive en cancérologie pour éviter le risque de progression et prévenir l’évolution métastatique.

 

Matériel et méthode : Recherche bibliographique à partir de la base de données Medline (National Library of Medicine, outil Pubmed) sélectionnée selon la pertinence scientifique. La recherche a été centrée sur les caractéristiques de développement des tumeurs solides, les bases du traitement local pour assurer le contrôle de la tumeur primitive, les nouveautés en génomique et les principes de la chirurgie oncologique appliqués à quelques exemples typiques et au cancer de la prostate.

 

Résultats : La condition primordiale pour guérir un cancer en situation localisée ou loco-régionale est d’éradiquer la tumeur primitive par un traitement efficace pour en assurer le contrôle local, diminuer voire exclure le risque de progression et l’apparition de métastases. La chirurgie oncologique est fondamentale pour assurer le contrôle tumoral à côté de la radiothérapie et des traitements systémiques associés. Dans le cancer de la prostate localisé, la chirurgie reste le traitement local standard pour le contrôle de la tumeur primitive au sein des multiples modalités thérapeutiques proposées aujourd’hui.

 

Conclusion : Le contrôle local d’une tumeur maligne solide d’évolution locale est fondamental pour stopper ou freiner l’histoire naturelle de la maladie. La chirurgie oncologique a cet objectif en s’appuyant sur des principes techniques rigoureux auxquels s’inscrit la prostatectomie totale.

Introduction

La condition primordiale pour guérir un cancer en situation localisée ou loco-régionale est d’éradiquer la tumeur primitive pour assurer le contrôle local et réduire le risque de progression et l’apparition de métastases à distance. La chirurgie et la radiothérapie sont les deux modalités les plus utilisées en cancérologie pour réaliser le traitement local. Les données fondamentales en oncologie et l’apport de la génomique participent à la compréhension des mécanismes de développement des différentes tumeurs solides. L’application des principes de la chirurgie oncologique reste fondamentale dans la prise en charge de la tumeur primitive. Pour le cancer de la prostate (CaP), la chirurgie, représentée par la prostatectomie totale (PT), doit s’intégrer dans une approche multidisciplinaire globale de la maladie visant à assurer le meilleur contrôle de la tumeur primitive.

Matériel et méthode

La base de données de la National Library of Medicine (NLM, Bethesda, États-Unis) a été interrogée avec l’outil Pubmed et MedScience. Une recherche systématique des articles publiés dans des revues en langue anglaise et française, ciblant les revues les plus récentes (moins de 10ans) a été effectuée à partir de mots-clés qui ont été croisés (cancer, local control, genomic, local recurrence, metastasis, oncologic surgery, rectal cancer, renal cell carcinoma, prostate cancer). Les différents articles ont été sélectionnés sur leur caractère synthétique et leur pertinence scientifique en rapport avec le sujet de cancérologie générale et urologique.

Le contrôle carcinologique de la tumeur primitive et la prévention de l’extension métastatique

La théorie de « la graine et du sol » et ses applications

L’hypothèse « de la graine et du sol » de Stephen Paget publiée, dans le Lancet en 1889, a été une étape pivot dans la compréhension de la maladie cancéreuse par l’observation de l’association entre la tumeur primitive et la progression métastatique (). Elle introduisait la notion qu’un microenvironnement réceptif était requis pour permettre la greffe des cellules tumorales dans des tissus à distance de la tumeur primitive et faciliter ainsi le développement des métastases . Quarante ans plus tard, James Ewing a repris cette hypothèse en ajoutant que le développement des métastases était déterminé par l’anatomie des vaisseaux sanguins et lymphatiques qui drainent la tumeur primitive. Cependant, si les cellules tumorales atteignent la vascularisation de tous les organes, les métastases se développeront dans certains d’entre eux et pas dans d’autres. Une nouvelle entité est née autour du microenvironnement favorable à l’implantation de la métastase à partir des cellules issues de la tumeur primitive : « la niche (pré)métastatique » [2,3]. La tumeur primitive amorce le microenvironnement dans lequel les métastases vont se développer facilitant leur délivrance dans la circulation sanguine et lymphatique, tout en contrôlant la distribution et la charge métastatique par des interactions avec des facteurs endocrines.
Figure 1 : Sir Stephen Paget (1855–1926).
La tumeur primitive (source du grain) prépare le terrain (sol) pour la métastase :
  • l’évènement initial au niveau du site métastatique n’est pas l’arrivée des cellules tumorales, mais le regroupement de cellules dérivées de la moelle osseuse (BMDCs) qui préparent le microenvironnement du nouveau site en le rendant plus réceptif à la colonisation des cellules tumorales. Ces BMDC impliquées dans la tumorogenèse sont des cellules hématopoïétiques, endothéliales, mésenchymateuses ;
  • le recrutement de ces BMDCs est stimulé par des facteurs endocrines (VEGFA, TGFbéta, chimiokines…), d’où l’intérêt primordial de les supprimer en traitant la tumeur primitive [2,4].
Ces principes fondamentaux soulignent le rôle de la tumeur primitive dans la genèse des métastases d’où la nécessité d’un traitement optimal de la tumeur primitive pour exclure ou diminuer le risque secondaire de métastases.
Depuis 20ans, il est acquis que les cellules tumorales présentes dans les lésions métastatiques ont un phénotype différent de celui des cellules tumorales qui ne donnent pas de métastase. Ce sont des évènements mutationnels successifs survenant sur des gènes régulateurs qui sont responsables de cette transformation progressive de clones non métastatiques en cellules acquérant un potentiel métastatique. Les clones tumoraux qui persistent après échec d’un traitement local pour éradiquer la tumeur primitive sont probablement à l’origine de cette transformation mutagénique et agissent comme des variants pré-métastatiques. Les observations de cycle cellulaire plus court et l’activité mitotique augmentée au sein des clones tumoraux résiduels après chirurgie partielle ou radiothérapie dans de nombreuses tumeurs sont le témoin de la maturation de ces états cellulaires pré-métastatiques qui complètent leur mutation vers des clones ayant acquis une capacité métastatique complète. Le processus de re-développement de la tumeur primitive à partir de résidus tumoraux restés latents contribue à la croissance de clones à potentiel métastatique. Cette théorie, déjà ancienne, sur la maladie résiduelle génératrice de clones métastatiques appuie la nécessité d’une éradication précoce et complète de la tumeur primitive dans le CaP localisé [5,6]. De même, la présence de micro-métastases ganglionnaires est un facteur pronostique qui a été identifié en RT-PCR dans le CaP localisé. La détection de cellules tumorales circulantes (CTC) et de cellules tumorales disséminées (DTC) dans le sang circulant (véritable « biopsie liquide ») pourrait devenir un prochain biomarqueur pour évaluer l’efficacité des traitements. La présence de CTC dans le sang périphérique est un facteur de mauvais pronostic à l’étude dans de nombreuses tumeurs malignes (côlon, sein, vessie) avec une démonstration pour le CaP en situation métastatique avancée. Le rapport de l’AFU 2008 a fait le point sur la genèse des processus métastatiques de l’échelon cellulaire à l’implantation dans un site organique électif et sur les diverses prises en charge thérapeutiques .

Le concept du contrôle local en cancérologie générale

À côté des découvertes de Paget, deux autres théories historiques et opposées concernant la prise en charge de la tumeur primitive méritent d’être rappelées :
  • l’hypothèse ancienne de William Steward Halsted, appuyée sur une grande expérience dans les tumeurs du sein, plaidait pour un traitement (chirurgical) loco-régional maximaliste (). La progression tumorale et la diffusion métastatique sont des évènements programmés s’effectuant selon un ordre établi par la tumeur primitive vers les ganglions puis vers les sites métastatiques. Dans ce cadre, le contrôle de la tumeur, même en cas de diffusion loco-régionale permettrait de ralentir la progression métastatique de la maladie  ;
  • la théorie plus iconoclaste de Bernard Fischer défend que tous les cancers apparents sont des maladies systémiques et dénie tout impact oncologique du traitement local en cas de métastases (). L’envahissement ganglionnaire comme la récidive loco-régionale sont seulement des indicateurs de l’agressivité tumorale. Les différents traitements de la maladie loco-régionale sont insuffisants pour affecter la survie .
Figure 2 : William Stewart Halsted (1872–1922).
Figure 3 : Bernard Fischer (1918–).
Des recherches récentes ont montré que la tumeur initiale influence le développement des métastases dans des sites spécifiques, par l’intermédiaire d’une colonisation initiale de cellules dans une niche pré-métastatique, sous l’influence de chémokines et de facteurs de croissance sécrétés par la tumeur primitive [2,3] (). Ces données ont ouvert la voie au traitement local même en cas de maladie métastatique.
Figure 4 : Concept de la niche pré-métastatique.
Les thérapeutiques oncologiques modernes utilisent des traitements loco-régionaux et systémiques souvent associés comme compléments thérapeutiques. Ce principe se fonde sur l’importance du contrôle de la tumeur primitive, sans omettre que la principale menace réside dans le potentiel métastatique de la tumeur, les métastases étant responsables de la plupart des décès spécifiques. Les essais randomisés et les expériences institutionnelles de référence combinant les approches chirurgicales aux traitements par radiothérapie loco-régionale dans de nombreuses pathologies tumorales d’organes ont généré des résultats qui ont montré l’impact du contrôle tumoral local sur la survie. Ces constatations ont été documentées pour les cancers ayant une faible tendance à la propagation systémique, comme les cancers épidermoïdes de la tête et du cou, du col utérin et les gliomes malins. En revanche, l’importance d’éradiquer la tumeur primitive a été longtemps controversée pour les cancers à fort potentiel métastatique, comme le cancer du sein, de la prostate et du poumon à petites cellules. Pourtant, le contrôle local de la tumeur a bien été identifié comme facteur déterminant du risque métastatique et de la survie des patients.
Deux arguments viennent confirmer ces constatations résultant de la biologie tumorale :
  • les tumeurs les plus volumineuses ont un potentiel plus important de progression métastatique ;
  • la constatation d’une plus grande fréquence des métastases chez les patients avec tumeur résiduelle ou en récidive locale .
Les traitements de la maladie primitive qu’ils soient chirurgicaux et/ou par agents physiques (avec la radiothérapie au premier plan) ont été longtemps considérés comme efficaces voire « réussis », si bien que les principaux axes de recherche sur le cancer ont été centrés sur le traitement de la maladie métastatique avec le but d’améliorer la survie.
Pour beaucoup de tumeurs malignes, il ne fait aucun doute que la principale cause d’échec des traitements réside dans le développement de la maladie métastatique à distance, en particulier dans le cancer du sein. Depuis plus de 20ans, les avancées considérables liées aux nombreuses drogues de chimiothérapie contre la maladie métastatique utilisées en protocoles ont montré des bénéfices indiscutables en termes de survie à long terme sans récidive de la maladie. Ce constat est bien documenté dans les tumeurs malignes de l’enfant, la plupart des lymphomes et quelques tumeurs solides de l’adulte dont le cancer du testicule.
Cela ne signifie pas, pour autant, qu’il n’existe pas de risque lié à la récidive locale ou au contrôle local insuffisant de la tumeur primitive parmi les patients traités par des méthodes standardisées pour beaucoup de tumeurs solides. Alors que la survie s’améliore par la chimiothérapie pour certaines tumeurs (par exemple, le carcinome pulmonaire à petites cellules), l’observation régulièrement rapportée de taux importants de rechute locale après des traitements conventionnels pour d’autres tumeurs solides est longtemps restée un réel problème pour la prise en charge optimale (cancers du col utérin, de l’endomètre, de la tête et du cou, colorectal, vessie et voies excrétrices supérieures…). La plus grande fréquence d’apparition des métastases en situation d’échec après un traitement local par rapport à un contrôle local efficace de la tumeur primitive a été souvent observée en cancérologie d’organe (cancer du col utérin, de l’ovaire…) . La meilleure connaissance des résultats rapportés selon la pathologie maligne traitée a contribué à l’intensification des traitements de la tumeur primitive en accentuant l’objectif de contrôle local. Le gain en qualité de vie lié à une meilleure efficacité du contrôle local est mesurable et substantiel .
Parmi les hypothèses avancées pour expliquer l’impact du contrôle local sur la maladie métastatique, sont retenues la cytoréduction tumorale favorisant la réponse à l’hormonothérapie et/ou à la chimiothérapie, la suppression de facteurs promoteurs de tumeurs et de cytokines immunosuppressives, l’élimination de la principale source de dissémination des cellules métastatiques intégrant l’hypothèse du self-seeding ou auto-ensemencement tumoral.
L’hypothèse du self-seeding, décrit à partir de modèles expérimentaux de cancer du sein, est la capacité des cellules cancéreuses à disséminer dans les organes à distance à travers les vaisseaux sanguins et lymphatiques pour former des métastases, mais également de retourner par les mêmes voies dans leur organe d’origine où siège la tumeur primitive () . Ce principe est un argument supplémentaire en faveur du contrôle local optimalisé qui supprimerait cet auto-ensemencement, comme le montrent plusieurs publications récentes dans le CaP .
Figure 5 : La théorie du self-seeding (auto-ensemencement) de la tumeur primitive à partir des cellules tumorales venues des métastases.
Dans le CaP, le rôle du contrôle local sur la survie sans métastases a été bien démontré pour la radiothérapie dans plusieurs séries historiques. Le risque de métastases à distance est d’autant plus augmenté que la tumeur primitive n’a pas été éradiquée par l’échec du traitement local, favorisant ainsi la vague tardive de métastases [5,14]. Le type de traitement local réalisé in vitro chez la souris nude modifie la biologie tumorale : l’exérèse d’une tumeur primitive PC-3 greffée accélère l’angiogenèse à distance et la croissance des métastases contrairement à l’irradiation tumorale qui l’inhibe dans ce modèle .
Au total, trois faits d’oncologie clinique sont clairement établis :
  • un patient guéri doit avoir une inactivation de sa maladie locale, régionale ou à distance ;
  • l’échec local résulte finalement d’un traitement initial insuffisant, qui peut être compensé si un traitement de rattrapage est valable, efficace et appliqué suffisamment tôt ;
  • les tumeurs récidivées ont la capacité de produire des métastases si la maladie primitive a déjà cette capacité (présence de clones métastatiques siégeant dans la tumeur primitive).
La qualité des techniques chirurgicales appliquées aux principes de la cancérologie d’organe selon le niveau d’atteinte tumorale, les associations thérapeutiques, les nouvelles techniques de radiothérapie avec les escalades de doses, permettent d’améliorer l’efficacité du contrôle local et la survie sans récidive, comme dans le cancer du rectum et le CaP . Dans le cancer du sein, la diminution de la fréquence des exérèses larges dans les tumeurs localisées s’est faite au profit de gestes plus limités (segmentectomie) s’appuyant sur des traitements néo- et adjuvants (radiothérapie et hormono-chimiothérapie) avec un bénéfice réel sur la survie sans récidive.

Caractéristiques génomiques de la tumeur primitive

En cancérologie générale

La réponse d’une tumeur maligne à un traitement local standardisé résulte d’un faisceau de paramètres lié aux caractéristiques habituelles de la tumeur (volume tumoral, stade clinique, grade cellulaire), mais également à sa caractérisation moléculaire et à son marquage génétique mieux explorés de nos jours . Depuis plus de 100 ans, le cancer est considéré comme une « maladie du génome » responsable de désordres chromosomiques qui conduisent à des divisions cellulaires incontrôlables . Les récentes avancées technologiques ont permis une individualisation analytique plus rapide du génome des cancers avec une haute résolution jusqu’au niveau du simple nucléotide (snc). Elles ont montré une hétérogénéité inter-tumorale et surtout intra-tumorale assez déconcertante pour un même sous-type histopathologique . Cette notion est bien connue en anatomopathologie avec les multiples grades retrouvés au sein d’une même pièce de PT et en clinique avec des tumeurs évoluant de l’indolence à des situations rapidement métastatiques et létales .
Deux principaux types de gènes impliqués dans le cancer sont en cause : les oncogènes et les gènes suppresseurs de tumeur. Les altérations du génome qui conduisent à ces origines mutationnelles du cancer sont complexes et multiples (substitutions de nucléotides, altérations du nombre des copies chromosomiques, réarrangements de l’ADN avec translocations et délétions…) .
L’identification d’altérations géniques impliquées dans le développement des cancers constitue un des axes principaux de la recherche fondamentale. Les réarrangements de gènes observés sont généralement de deux types :
  • des éléments promoteurs ou enhancers sont situés de façon aberrante près d’un proto-oncogène entraînant l’expression d’une protéine oncogénique (l’apposition de gènes d’immunoglobuline, de récepteur T et de MYC conduisant à l’activation de cet oncogène dans des hémopathies B et T en constitue un exemple) ;
  • la fusion de gènes génère une activité nouvelle ou altérée (le prototype est la fusion BCR-ABL dans les leucémies myéloïdes chroniques).
Les translocations et la fusion de gènes correspondant jouent un rôle important dans les étapes initiales de la carcinogenèse. Plus de 350 fusions de gènes ont été identifiées. Leur intérêt diagnostique et pronostique est important, notamment, dans les hémopathies et les sarcomes des enfants. Les gènes de fusion ont été considérés comme des évènements rares dans les tumeurs épithéliales qui se caractérisent habituellement par des altérations chromosomiques complexes, non spécifiques. La mise en évidence récente de gènes de fusion TMPRSS2-ETS dans une majorité des CaP représente une véritable révolution dans la connaissance biologique de ces tumeurs .

Génomique du cancer de la prostate

L’évolution du CaP est variable et la caractérisation moléculaire des tumeurs analysées a montré une remarquable hétérogénéité génétique qui sous-tend le comportement clinique variable de la maladie avec des formes d’emblée agressives rapidement métastatiques et d’autres beaucoup plus indolentes qui évolueront très lentement sans affecter la survie. Dans le CaP, de multiples défis existent dans l’interprétation, la standardisation et la reproductibilité pour évaluer l’expression des gènes. La tumeur primitive est souvent hétérogène sur le plan anatomopathologique et potentiellement multifocale, parfois chez un même patient, comme le suggère la présence de plusieurs grades de Gleason au sein d’une pièce de PT. Il apparaît nécessaire de rajouter un complément moléculaire au grade de Gleason.
Les avancées rapides dans la biologie moléculaire ont permis une meilleure compréhension des évènements génomiques responsables du développement et de la progression du CaP. Le spectre des lésions spécifiques du génome dans le CaP est très varié, avec une hétérogénéité moléculaire considérable entre les tumeurs. Les études génétiques du CaP ont montré, parmi d’autres processus, des altérations répétées de l’ADN qui dérégulent les gènes impliqués dans le développement prostatique, les modifications de la chromatine, la régulation du cycle cellulaire et le signal des androgènes . Les grades de Gleason élevés (4 et 5) sont associés à beaucoup plus d’altérations de l’ADN affectant les gènes du cancer comparativement au grade 3. Cet élément participe au comportement plus agressif des tumeurs de haut grade en termes clinique et pronostique .
Globalement, il existe deux types de CaP, les tumeurs stables génétiquement et les autres. L’ensemble du spectre des altérations génomiques rencontrées dans le CaP reste encore incomplètement caractérisé. Les altérations dans les voies de signalisations sont reproduites dans de nombreuses tumeurs et d’autres sont plus spécifiques du CaP. Mais la signification pronostique de la majorité de ces changements génétiques reste incertaine .
Seules les altérations génétiques qui peuvent aider à la détermination des tumeurs potentiellement agressives nécessitant un traitement adapté local et parfois multimodal seront évoquées.

Les gènes de fusion
La mise en évidence de gènes de fusion constitue un progrès majeur dans la connaissance des évènements moléculaires précoces de la carcinogenèse du CaP. La présence de fusion entre la transmembrane protéase sérine 2 (TMPRSS2) et ETS dans 40 à 50 % des CaP en fait probablement le réarrangement génétique le plus fréquent des tumeurs épithéliales humaines. Le variant le plus habituel implique 2 gènes situés sur le chromosome 21 : TMPRSS2 et ERG[20,23]. La haute prévalence des gènes de fusion « récurrents » TMPRSS2-ERG a été rapportée comme évènements initiateurs des réarrangements chromosomiques initiateurs du CaP. Ces gènes de fusion sont sous le contrôle des androgènes, en particulier du récepteur aux androgènes, mais également d’autres promoteurs . La présence de gènes de fusion TMPRSS2-ERG pourrait avoir une valeur pronostique péjorative sur le stade pathologique des tumeurs après PT, mais pas sur le risque de récidive ou de mortalité. Leur présence sur des biopsies prostatiques ne constitue pas un marqueur d’agressivité de la maladie .

Les autres altérations génétiques dans le cancer de la prostate
Les mutations du gène SPOP sont très fréquentes dans les tumeurs primitives de la prostate et les délétions CHD1 sont également retrouvées dans les métastases (10 à 25 %). Les altérations du gène du récepteur aux androgènes (amplification du gène, mutation du récepteur et surexpression) ne sont retrouvées que dans les CaP métastatiques résistants à la castration.
La voie PIK3 avec dérégulation du locus PTEN est présente dans 25 à 70 % des CaP. La délétion de PTEN est associée à des stades cliniques avancés ou métastatiques, un plus haut grade tumoral, un plus haut risque de progression et de récidive après traitement.
Le gène codant pour la protéine P53 est le gène le plus souvent muté et inactivé dans les cancers humains (25 % à 40 % des cancers de la prostate localisés) .
La mesure des niveaux d’ARN messagers (ARNm) peut renseigner sur le phénotype d’une tumeur comparativement aux variants génétiques spécifiques. Par exemple, l’expression des signatures génétiques est utilisée dans le cancer du sein pour définir des sous-types de cancer avec des comportements biologiques et des réponses aux thérapeutiques différents. Les tests diagnostiques utilisés aux États-Unis sous le nom commercial d’Oncotype Dx (Genomic Health, Inc., Redwood City, CA, États-Unis) and MammaPrint (Agendia, Irvine, CA, États-Unis) sont réalisés en pratique clinique pour évaluer le risque de récidive et prédire le bénéfice à une chimiothérapie adjuvante chez des patientes avec un cancer du sein localisé avec récepteurs aux œstrogènes positifs et ganglions négatifs.
Les profils d’expression des micro-ARN (ARN non codants) ont été utilisés comme élément prédictif du résultat post-opératoire et du risque métastatique par la présence de cellules tumorales circulantes (CTCs). Des mutations et des anomalies d’expression de certains micro-ARN interviendraient dans la genèse des métastases en agissant sur l’initiation et la progression tumorale comme des oncogènes, notamment dans les tumeurs prostatiques avancées, les leucémies lymphoïdes chroniques à cellules B, les cancers du côlon, du poumon et du sein . Wang et al. ont montré que la signature des micro-ARN sériques améliorait nettement la prédiction des maladies de score de Gleason 7 pour des patients qui avaient un score 6 sur les biopsies . Récemment, l’expression de micro-ARN 548c-3p s’est révélée un marqueur fonctionnel intéressant la progression du CaP . De nombreuses compagnies travaillent au développement de ces tests génétiques diagnostiques et pronostiques (Test Prolaris de la firme Myriad Genetics - Salt Lake City, UT, États-Unis) .
Des études de validation standardisées de ces biomarqueurs pronostiques seront nécessaires pour déterminer s’ils peuvent réellement guider la décision thérapeutique en clinique.

Immunothérapie et cancer de la prostate

La plupart des cancers humains se développent chez des sujets immunologiquement intacts. La progression des tumeurs localisées de bas grade vers des métastases implique une interaction entre les cellules tumorales et le système immunitaire de l’hôte. Les études chez l’homme et l’animal montrent que l’inflammation jouerait un rôle important dans le développement du CaP, tout comme dans la progression de la maladie localisée vers les métastases. L’inflammation a un rôle dans le développement de beaucoup de cancers chez l’homme, notamment dans le cancer de l’estomac, du côlon et du foie.
L’hormonothérapie, beaucoup utilisée dans la récidive biologique après traitement local et dans la maladie métastatique, entraîne des conséquences immunologiques qui renforcent la réponse immunitaire (infiltration de la glande prostatique par les cellules T CD4, CD8, augmentation de la densité des macrophages…).
Le CaP est une tumeur antigénique pour laquelle le montage d’une réponse antitumorale spécifique a été possible et non toxique grâce à un vaccin autologue d’utilisation restreinte au territoire américain, mais approuvé en 2013 par les autorités européennes : le bénéfice en survie globale (+4,1mois ; HR 0,78 ; p=0,03) démontré en 2010 avec le Sipuleucel-T (APC8015) dans la maladie métastatique résistante à la castration avant chimiothérapie (essai IMPACT) augure de nouvelles opportunités d’essais cliniques d’immunothérapie avec des vaccins cellulaires dans les stades plus précoces de la maladie .
L’inhibition de la liaison PD-1 et PD-L1 par des nouveaux anticorps spécifiques libère l’immunosuppression exercée par les tumeurs d’où une migration des cellules T, une prolifération et une sécrétion des médiateurs cytotoxiques. Les nouveaux anticorps monoclonaux bloquant les points de rétrocontrôle lymphocytaires anti-PD-1 et anti-PD-L1 viennent « lever les freins » que certaines tumeurs font peser sur les cellules tumorales en réactivant le système immunitaire dans le microenvironnement tumoral. L’arrivée prochaine et attendue de ces nouveaux médicaments est à l’ordre du jour dans la plupart des cancers urologiques (rein, vessie, prostate et tumeurs germinales) et fait suite aux nombreux essais présentés à l’ASCO 2015.

La lésion index et son impact sur le contrôle local du cancer de la prostate

Jusqu’à récemment, personne ne se posait la question de savoir s’il fallait traiter l’ensemble de la glande pour éradiquer un CaP localisé. La maladie est habituellement multifocale et le standard a toujours été de traiter en intention curative la totalité de la glande par chirurgie ou agents physiques avec des effets secondaires non négligeables. Le développement des nouvelles techniques de radiations ionisantes (IMRT, IGRT) et de la chirurgie mini-invasive ont apporté un succès modeste dans la réduction de la toxicité de ces traitements pour les structures et tissus voisins comme le col vésical, les bandelettes neurovasculaires, le sphincter strié urétral et le rectum.
En 2009, s’est développé le concept de tumeur ou lésion « index » qui correspond au foyer tumoral prostatique le plus volumineux, estimé le plus agressif. Celui-ci réunit les caractéristiques histopathologiques les plus agressives (foyer tumoral volumineux, grade de Gleason le plus élevé (grade 4 ou 5), présence ou absence d’un envahissement capsulaire…) . La lésion index va définir théoriquement l’histoire naturelle de la maladie et en fixer le pronostic.
Parallèlement, la théorie de l’origine monoclonale de la maladie métastatique a été démontrée à partir du génome de patients décédés de CaP qui présentaient un modèle de signature unique du nombre de copies d’ADN (DNA copy number) .
Récemment, cette théorie a été mise en défaut suite à la publication de Haffner et al. qui ont séquencé le génome de multiples foyers de métastases d’un patient décédé plusieurs années après une PT. Le « clone létal » à l’origine de ces métastases était, en fait, un petit foyer de 3mm de score de Gleason 6 (3+3) niché au milieu du contingent le plus volumineux de la pièce opératoire qui renfermait de multiples foyers de haut grade . Ce rapport suggère que le volume tumoral et le grade de Gleason seuls ne suffisent pas pour définir le clone létal, les scores de Gleason 6 (3+3) ayant classiquement un faible potentiel métastatique. Les altérations génomiques permettent de définir divers sous-types de CaP avec des différences significatives en termes de récidive biochimique après traitement qui sont indépendantes du grade de Gleason pour les tumeurs diploïdes.
Une définition claire du foyer tumoral index à l’origine des métastases est fondamentale pour une application à la thérapie focale dont l’objectif est le contrôle local de la maladie agressive en ciblant la lésion index, tout en minimisant la morbidité .

Principes généraux de la chirurgie oncologique

L’exérèse chirurgicale reste encore aujourd’hui la pierre angulaire du traitement curatif de beaucoup de cancers et pour certains le seul traitement en mesure de guérir définitivement.
La chirurgie en oncologie a évolué au fil du temps se nourrissant des nouveautés en génétique, en biologie moléculaire et en immunologie, autant dans le diagnostic des tumeurs solides que dans l’ordonnancement des séquences thérapeutiques chimiothérapiques et/ou radiothérapiques. L’apport de l’imagerie moderne, l’identification des biomarqueurs et des mutations génomiques à partir des tumorothèques ont fait modifier les prises en charge oncologiques et les indications des gestes d’exérèse chirurgicale autrefois seules solutions envisageables . D’autre part, l’anesthésie et la réanimation péri-opératoire ont permis d’améliorer considérablement la qualité des soins dispensés en chirurgie oncologique chez des patients à l’état général souvent altéré avec des comorbidités conséquentes. Toutefois, les traitements néo-adjuvants (chimio- et/ou radiothérapie), de nouvelles thérapeutiques ciblées, adjuvantes voire personnalisées avec leur toxicité additionnelle complexifient les délais de prise en charge chirurgicale et rajoutent parfois des difficultés opératoires et des morbidités chirurgicales nouvelles .
Cet ensemble souligne l’absolue nécessité du travail multidisciplinaire dans lequel le chirurgien spécialiste d’organe (ORL, digestif, thoracique, gynécologue et l’urologue) s’inscrit comme élément essentiel dans la gestion de la qualité des soins et dans les programmes de recherche en cancérologie. Ses compétences dans la pathologie d’organes et ses connaissances « fonctionnelles » l’amènent à jouer un rôle prépondérant au sein de cette équipe oncologique. De ce fait, le chirurgien tient une place de « pivot » au sein de la réunion de concertation pluridisciplinaire en oncologie (RCPO) qui est devenue le lieu de coordination et de décision partagée pour toutes les stratégies thérapeutiques. Avec tous ces changements, une formation complémentaire en oncologie devient indispensable pour le chirurgien spécialiste d’organe qui a vu son rôle progressivement évoluer de « chirurgien du cancer » à celui « d’oncologue chirurgical » dans chaque discipline .
En pratique, les principes généraux de la chirurgie oncologique, quelle que soit la spécialité sont réunis dans le .
Tableau 1 : Principes de la chirurgie oncologique .
1 – La chirurgie d’une tumeur solide n’est indiquée qu’avec la certitude de l’absence d’une maladie métastatique
2 – La résection d’une tumeur maligne se doit d’être complète et de concerner tout le tissu néoplasique, tumoral et ganglionnaire
3 – Un équilibre judicieux doit être trouvé entre le délabrement prévisible entraîné par la chirurgie et les chances de guérison, en considérant les alternatives thérapeutiques et leur résultat potentiel
4 – Une résection complète n’est considérée comme telle que si toutes les marges de résection sont exemptes de tissu tumoral à l’examen histopathologique définitif
5 – L’examen histologique extemporané fait partie intégrante de toute intervention oncologique pour affirmer un diagnostic de malignité, vérifier les marges et faire le bilan de l’extension lymphatique régionale
6 – La protection du champ opératoire en cours d’intervention doit faire l’objet de précautions minutieuses pour éviter toute contamination directe tumorale en particulier pariétale. Ceci concernant autant les instruments et trocarts utilisés que les mains du chirurgien et de ses aides. Le champ opératoire doit être abondamment lavé à l’eau stérile en fin d’intervention
7 – Le compte rendu opératoire d’une intervention oncologique doit être particulièrement détaillé, comportant entre autre une description macroscopique systématique des lésions observées, le site et le résultat des examens extemporanés, la justification des gestes effectués, leur description, en particulier celle du curage ganglionnaire et de son étendue
8 – La perspective envisagée d’une radiothérapie post-opératoire sera facilitée par la pose de repères métalliques (clips titanium afin de préserver les possibilités de résonance magnétique nucléaire)

Chirurgie de la tumeur primitive

La chirurgie est un traitement efficace lorsque la maladie tumorale est localisée. Définir les limites anatomiques de l’extension tumorale est devenu plus fiable avec les moyens d’imagerie modernes (scanner, IRM, échographie à haute résolution, TEP scan…) ou la vision directe (endoscopie, cœlioscopie pour la cavité péritonéale). L’objectif est d’établir le plus précisément possible le stade TNM pour guider l’indication thérapeutique optimale.
L’objectif majeur de la chirurgie de la tumeur primitive est d’assurer un contrôle local de la lésion. Le contrôle local est défini par l’élimination du processus néoplasique dans un site chirurgical où le risque de récidive locale sera minimal. Classiquement, la chirurgie radicale était ainsi requise pour une majorité de situations cliniques (sein, thyroïde, côlon, rectum, poumon, prostate, rein et vessie…).
Un des principes majeurs de la chirurgie oncologique est d’obtenir des limites chirurgicales saines autour de la tumeur primitive, ce qui va conditionner des approches opératoires différentes selon l’organe concerné et l’extension de la tumeur aux structures voisines.
Le risque de récidive locale pour toutes les tumeurs malignes solides est clairement augmenté si le statut des limites chirurgicales saines (ou négatives) n’est pas atteint.
Dans de nombreux cas, une résection chirurgicale qui circonscrit la tumeur avec une marge significative de tissu sain est un traitement local suffisant. L’exérèse large d’un mélanome cutané, la colectomie avec une marge de sécurité de 5cm, une résection du rectum avec une marge de 2cm sont des traitements locaux adaptés dans plus de 90 % des cas .
Il est habituellement reconnu que le développement d’une récidive locale facilite l’apparition d’une extension métastatique avec une diminution de la survie .
Le rôle de la chirurgie de la tumeur primitive s’est progressivement modifié pour certains organes avec l’arrivée des traitements multimodaux. Le concept de traitement néo-adjuvant, où la chimiothérapie, l’association chimio-radiothérapie ou plus récemment les antiangiogéniques sont administrés avant la séquence chirurgicale, est devenu un standard dans plusieurs tumeurs (cancer du sein, du rectum, rhabdomyosarcome de l’enfant, cancer épidermoïde du canal anal…). Ainsi, s’est développée la possibilité de réaliser des chirurgies d’exérèse moins délabrantes et des tumorectomies emportant la tumeur avec marges en tissu sain permettant de ne pas sacrifier systématiquement l’organe malade (sein, poumon, rein) sans altérer les résultats carcinologiques en termes de survie. Plus récemment encore, le concept de traitement focalisé par agents physiques sur une tumeur peu agressive et bien circonscrite sur l’imagerie IRM est en cours d’évaluation dans le CaP à faible risque de progression selon D’Amico.

Curage ganglionnaire

Les ganglions régionaux représentent habituellement le premier site d’atteinte métastatique des tumeurs solides. De ce fait, l’envahissement ganglionnaire représente un important facteur pronostique dans la stadification d’une tumeur maligne. Pour cette raison, l’ablation des ganglions régionaux est souvent réalisée au moment de la chirurgie d’exérèse de la tumeur primitive. À côté de cette stadification, la « lymphadénectomie régionale » permet un « contrôle régional » du cancer (exemple dans le mélanome, sein, tumeurs épidermoïdes de la tête et du cou). L’introduction de la « lymphadénectomie sélective » basée sur le concept du ganglion sentinelle (premier ganglion de drainage atteint par la tumeur) a nettement amélioré la stadification des ganglions régionaux de certains cancers (sein, mélanome, pénis) .

Résection chirurgicale des métastases isolées

La résection chirurgicale d’une métastase isolée pour des patients ayant une tumeur maligne solide doit toujours être évoquée lorsqu’elle est techniquement réalisable avec une évaluation de faisabilité et de limites d’exérèse négatives. Le terme de « métastase isolée » implique qu’il n’y a pas d’autre site métastatique sur les différents examens du bilan d’extension. La sélection des patients candidats à une telle chirurgie doit être individualisée et s’appuyer sur une évaluation stricte du malade et de la maladie. Comme toute décision impliquant un traitement oncologique, elle sera validée en RCPO.
Le rapport de l’AFU 2008 sur la prise en charge des métastases des cancers urologiques a particulièrement mis l’accent sur les diverses possibilités chirurgicales selon les phénotypes de tumeurs et les sites atteints (cerveau, vertèbres, os longs, thorax, foie…). Des techniques spécifiques qui font appel aux compétences des spécialistes d’organes concernés permettent d’envisager des exérèses selon les règles carcinologiques avec des résultats satisfaisants en termes de bénéfice en survie comparativement à des traitements plus palliatifs [1,36].

Les essais cliniques et la recherche

La recherche clinique est essentielle pour évaluer les nouveaux traitements. L’implication des chirurgiens doit être forte pour de nombreuses raisons :
  • approvisionnement des banques de tissus et tumorothèques : l’adressage des tissus frais est fondamental pour les études génétiques afin de mieux comprendre les mécanismes des maladies cancéreuses ;
  • essais cliniques : les chirurgiens recrutent des patients pour des essais cliniques et ils doivent expliquer aux patients pourquoi il est important de ne pas refuser tel ou tel essai randomisé, dans la mesure où chaque bras est considéré d’efficacité équivalente jusqu’à preuve du contraire ;
  • les patients inclus dans les essais cliniques sont généralement plus suivis qu’en dehors d’un essai par le nombre et la fréquence des examens requis pour l’essai auquel se rajoute l’attention apportée au patient étant donné le nombre de ses visites.
Une augmentation sensible dans les recrutements des essais cliniques est un enjeu majeur pour la dynamique en chirurgie oncologique.
Au total, le chirurgien spécialiste d’organes qui opère des cancers au 21e siècle doit :
  • avoir une connaissance confirmée des mécanismes de la cancérologie ;
  • être prêt à travailler dans une équipe multidisciplinaire en oncologie ;
  • savoir communiquer avec des patients en situation parfois désespérée ;
  • opérer avec un haut niveau de technicité pour réaliser des interventions répondant aux principes oncologiques ;
  • aider les patients à la réhabilitation post-opératoire par une prise en charge structurée et spécifique des pathologies malignes .

De l’intérêt de la chirurgie dans le contrôle local en cancérologie d’organe

L’exemple du cancer du rectum

L’intérêt des associations thérapeutiques en cancérologie pelvienne pour améliorer le contrôle local et le pronostic tumoral est éclatant avec l’exemple du cancer du rectum et le traitement « radiologie-radiothérapie-chirurgie » qui s’appuie sur les performances de l’imagerie IRM et des résultats des essais randomisés.
Parmi les cancers colorectaux, le cancer du rectum sous-péritonéal pose des problèmes thérapeutiques spécifiques du fait de sa localisation pelvienne. Les tumeurs localement évoluées sont d’exérèse complète difficile, avec un taux élevé d’envahissement microscopique des marges chirurgicales, aboutissant à un fort risque de récidive locale. La radiothérapie externe a été très utilisée, historiquement en post-opératoire, puis en pré-opératoire .
En 30 ans, deux évolutions majeures ont modifié la stratégie thérapeutique pour les cancers des tiers moyen et inférieur du rectum :
  • le concept de mésorectum (ensemble des tissus graisseux, vasculaires, ganglionnaires et lymphatiques périrectaux, contenus dans une enveloppe d’origine endodermique nommée « fascia recti »). Le mésorectum peut contenir des nodules tumoraux fréquemment laissés en place au cours des interventions dites conventionnelles où le plan d’exérèse n’était pas anatomique, expliquant un taux élevé de récidives locales et de séquelles fonctionnelles digestives et génito-urinaires liées aux lésions des nerfs pelviens périrectaux. L’évolution des techniques chirurgicales basées sur l’exérèse extrafasciale du mésorectum a permis une diminution de ce risque, à moins de 10 %, tous stades confondus, sans radiothérapie . Parallèlement, cette chirurgie anatomique permet de visualiser parfaitement les nerfs pelviens et de les préserver, d’où une amélioration des résultats fonctionnels ;
  • l’imagerie pelvienne par résonance magnétique (IRM) s’est imposée comme l’examen de référence des tumeurs rectales localement évoluées. L’IRM évalue la marge entre la tumeur et le plan de dissection chirurgicale avec une concordance histologique proche de 95 % . Elle permet de prédire les résections incomplètes, facilitant le choix d’un traitement néo-adjuvant par irradiation externe ou d’une résection élargie.
Au vu des progrès carcinologiques chirurgicaux, l’utilité de la radiothérapie a été remise en question, celle-ci tentait auparavant de compenser (faiblement) une technique chirurgicale inadéquate. Un essai randomisé hollandais de grande ampleur a démontré en 2000 qu’une irradiation pré-opératoire diminuait le risque de récidives pelviennes après chirurgie optimale . Plus récemment, deux essais randomisés ont montré la supériorité d’une radiochimiothérapie concomitante sur la radiothérapie seule .
Au total, le cancer du rectum sous-péritonéal est un exemple typique des progrès multidisciplinaires en oncologie. La base du traitement repose sur une technique chirurgicale optimale, aboutissant à un meilleur contrôle local, de moindres séquelles nerveuses et plus de conservation sphinctérienne (préservation de la fonction). La place de la radiothérapie s’est précisée en pré-opératoire, sélectivement pour les tumeurs à risque de marges envahies sur l’IRM afin de minimiser les séquelles induites. De manière encore expérimentale, l’évaluation de la réponse à la radiochimiothérapie permet une stratégie de préservation d’organe dans les cas favorables. Reste le problème du risque métastatique secondaire, pour lequel plusieurs stratégies de chimiothérapie sont en cours d’étude.

La néphrectomie cytoréductive : une preuve de traitement local bénéfique en situation métastatique à l’ère de l’immunothérapie

En onco-urologie, l’intérêt de la chirurgie cytoréductive de la tumeur primitive est argumenté dans le cancer du rein métastatique. Dans le rapport AFU 2008, il était rapporté que 10 à 40 % des patients étaient d’emblée métastatiques et que 10 à 20 % le deviendront .
Avant l’ère des antiangiogéniques, l’immunothérapie (interleukine 2 et interféron-α) a été le seul traitement médicamenteux du cancer du rein métastatique pendant plus de 20ans avec des taux de réponses variables selon le groupe pronostique (médiane de survie de 5,5 à 25mois) et les cytokines utilisées. En 2001, puis en 2004, deux essais prospectifs randomisés (SWOG et EORTC) selon un protocole identique ont montré l’intérêt de la néphrectomie cytoréductive chez les patients présentant un cancer du rein métastatique traités par interféron-α (versus interféron seul) [43–45]. Depuis ces essais, la néphrectomie est réalisée en situation métastatique, chez les patients en bon état général et/ou symptomatiques (Fig. 6 et 7).
Figure 6 : Essai SWOG (néphrectomie+IFN-α vs IFN-α seul). Courbes de survie actuarielle .
Figure 7 : Essai EORTC (néphrectomie+IFNα vs IFNα seul). Courbes de Kaplan-Meier pour la survie globale .
L’apport des thérapies ciblées (inhibiteurs de tyrosine kinase, inhibiteurs mTOR, anticorps monoclonaux) fait reconsidérer la place de la néphrectomie en situation métastatique, ce d’autant que des taux de réponse objective aux antiangiogéniques ont été rapportés sur la tumeur primitive laissée en place . Les mécanismes avancés pour soutenir l’intérêt de la chirurgie cytoréductive dans ce contexte sont d’ordre immunologique (la tumeur primitive piège les lymphocytes et facilite l’immunosuppression) et angiogénique (la tumeur primitive est productrice de VEGF). L’étude rétrospective comparative de Choueiri et al. a montré un bénéfice en survie globale (19,4mois vs 9,4mois en analyse univariée) dans le bras associant la chirurgie aux antiangiogéniques (VEGF) versus antiangiogéniques seuls (HR 0,68 ; p=0,04 en multivariée) . Plus récemment, les résultats de l’étude rétrospective de l’International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium portant sur 1658 patients métastatiques (982 avec néphrectomie versus 676 sans néphrectomie) ont montré également un gain en médiane de survie globale en faveur des patients en bon état général opérés (20,6mois versus 9,5mois ; p<0,0001) .
L’essai européen randomisé CARMENA (néphrectomie+sunitinib vs sunitinib), ouvert en 2008, apportera la réponse objective à la question en suspens de la place de la chirurgie à l’ère des antiangiogéniques .

Rationnel de la chirurgie pour le contrôle local du cancer de la prostate

Le contrôle local de la tumeur primitive est un facteur déterminant du risque métastatique et de la survie des patients, notamment pour le CaP [9,11]. Comparativement aux autres tumeurs solides, le CaP est caractérisé par une histoire naturelle exceptionnellement prolongée.

Maladie localisée
Concernant les modalités du contrôle local du CaP, il n’y a pas d’essai randomisé tranchant ayant démontré la supériorité d’un des traitements actuels à visée curative (PT, curiethérapie interstitielle, radiothérapie externe, association radiothérapie et hormonothérapie…).
Le rationnel pour la PT comme traitement de première ligne peut se décliner en quatre arguments indiscutables comparativement aux autres traitements de la tumeur primitive  :
  • la chirurgie permet un excellent contrôle local de la tumeur primitive si la technique chirurgicale utilisée est adaptée à la situation tumorale (groupes à risque de D’Amico). Elle permet également de traiter les éventuels troubles obstructifs prostatiques associés ;
  • elle définit clairement le statut et l’extension de la maladie (stade pathologique pT, score de Gleason définitif, statut ganglionnaire, état local sur les limites d’exérèse tumorale R), information qui guidera un éventuel traitement complémentaire immédiat ou différé ;
  • elle supprime les sources de production du PSA (HBP associée), facilitant ainsi le diagnostic précoce de la récidive biologique (réascension du PSA) et son traitement adapté ;
  • elle autorise la réalisation d’un traitement complémentaire curatif par radiothérapie pelvienne en cas de récidive locale.

Maladie localement avancée et métastatique
Pour les CaP localement avancés, l’association radiothérapie pelvienne et hormonothérapie de longue durée (3ans) est devenue le traitement standard versus l’hormonothérapie isolée, depuis les résultats positifs de trois essais randomisés publiés en 2009 (SPCG-7/SFUO-3, par Widmark et al.), en 2011 (NCIC CTG PR3/MRC UK PR07, par Warde et al.) et 2012 (essai TAP III 032 par Mottet et al.) .
La place de la chirurgie reste un sujet controversé du fait de l’absence d’essai randomisé la comparant à une autre modalité thérapeutique dans ce contexte tumoral. Cependant, le rôle du traitement local de la tumeur primitive est fondamental.
Un élément de réponse est apporté par l’étude de Tzelepi et al. Un traitement hormonal d’un an associé à 3 cycles de docetaxel a été administré à 32 patients avec un CaP localement avancé avant la réalisation d’une PT. Dans 29 cas (90 %), des marqueurs d’activité tumorale (CYP17, SRD5A1) ont été identifiés dans la pièce opératoire. L’étude suggérait que la tumeur primitive n’était pas stérilisée par le traitement systémique, contribuant à la progression tumorale et soulignant la nécessité du contrôle de la tumeur primitive .
Pour les cancers métastatiques d’emblée au diagnostic ou devenus métastatiques secondairement, l’hormonothérapie reste le traitement standard initial, même si l’association chimiothérapie par taxane+hormonothérapie apporte un bénéfice en survie globale (+17mois) pour des patients ayant un volume métastatique important (essai ECOG-3805 CHAARTED) . Plus d’un tiers des patients sans traitement local initial de la tumeur primitive va développer des complications sur l’arbre urinaire dues à une progression du cancer.
Le concept de maladie oligométastatique est corrélé au fait que la maladie métastatique est de faible volume et limitée à un seul organe cible (ou à un très petit nombre). En oncologie, il existe des situations tumorales intermédiaires entre la maladie localisée et la maladie métastatique étendue caractérisées par une capacité métastatique limitée dans l’évolution clinique . Dans beaucoup de types de tumeurs, cet état relativement quiescent peut être guéri par un traitement ciblant directement les métastases, couplé au traitement de la tumeur primitive . Plusieurs essais ont démontré un bénéfice en survie et une augmentation de la réponse au traitement systémique si une chirurgie cytoréductive maximaliste de la tumeur primitive était réalisée dans certains cancers métastatiques (ovaire, rein, colo-rectum, glioblastome) avec une charge tumorale métastatique de faible volume [54–57]. Une méta-analyse de 6885 femmes présentant un cancer de l’ovaire avancé retrouvait une médiane de survie de 33,9mois lorsqu’une chirurgie cytoréductive>75 % était réalisée versus 22,7mois lorsque seulement 25 % de la tumeur étaient retirés .
Aussi, l’intérêt d’un traitement local couplé au traitement systémique pour les patients oligométastatiques en bon état général est un thème de réflexion actuellement pour le CaP qui reste à démontrer. En effet, très peu de données comparables aux essais cités existent pour le CaP oligométastatique. Ce sont des constatations rétrospectives sur des cohortes de patients métastatiques dès le diagnostic ou ayant évolué du stade localisé vers le stade métastatique :
  • l’analyse des sous-groupes populationnels de l’essai randomisé SWOG 8894 (orchidectomie versus orchidectomie+flutamide chez 1286 patients métastatiques) a montré un impact positif du traitement local initial sur la réponse à l’hormonothérapie en situation métastatique. Les patients qui ont évolué après un traitement local initial par PT (n=149) avaient une diminution significative du risque de décès (HR 0,77 ; IC 95 % : 0,53–0,99) comparativement à la radiothérapie (n=219) ou aux patients d’emblée métastatiques  ;
  • l’analyse rétrospective de 8185 patients présentant un CaP métastatique dès le diagnostic, enregistrés dans le registre Surveillance Epidemiology and End Results (SEER) entre 2004–2010, a suggéré qu’un traitement local par la PT (n=245) ou la curiethérapie (n=129) améliorait les survies globale et spécifique à 5ans versus l’absence de traitement local (respectivement 67,4 % et 75,8 % pour la prostatectomie totale versus 52,6 % et 61,3 % pour la curiethérapie versus 22,5 % et 48,7 % sans traitement local ; p<0,001)  ;
  • dans une étude australienne rétrospective, les patients qui avaient reçu un traitement local initial par PT ou radiothérapie ont développé plus tardivement (+4ans) une maladie métastatique résistante à la castration comparativement aux patients sans traitement local initial. De plus, les patients traités par PT avaient moins de complications locales dues à la maladie que pour la radiothérapie (20 % versus 46,7 %, p=0,007) .
Les mécanismes pathogéniques de la chirurgie cytoréductive ne sont pas complètement élucidés :
  • capacité de la tumeur primitive à continuer de disséminer des cellules tumorales malgré le traitement systémique d’une maladie déjà métastatique ;
  • réduction du nombre de cellules tumorales circulantes, de facteurs de croissance promoteurs de tumeur et de cytokines immunosuppressives ;
  • présence de clones hormono-résistants intra-prostatiques avant toute initiation d’une hormonothérapie .
Des essais cliniques prospectifs sont nécessaires pour évaluer l’impact du traitement local de la tumeur primitive en situation métastatique. Plusieurs essais randomisés sont en cours et comparent le traitement combiné systémique (hormonal±chimiothérapie) avec la radiothérapie prostatique au traitement systémique seul : essai UK STAMPEDE du MRC (ClinicalTrials.gov, NCT00268476) ; essai néerlandais HORRAD (Nederlands Trial Register [trialregister.nl], NTR271) ; essai GETUG-AFU 21 (PEACE 1). Un autre essai randomisé de phase II, ouvert en mars 2013 au MD Anderson (Houston), compare l’hormonothérapie avec un traitement local (chirurgie ou radiothérapie) à l’hormonothérapie seule (web site : http://clinicaltrials.gov/show/NCT01751438) [62–64].
Au total, le rationnel pour le traitement local d’un CaP oligométastatique au diagnostic peut se résumer en trois points :
  • améliorer le contrôle local : le traitement systémique hormonal n’exclue pas de recourir secondairement à des gestes chirurgicaux palliatifs comme la résection endoscopique de prostate ou la dérivation urinaire. Aussi, le contrôle local devrait réduire la nécessité de recourir à ces interventions toujours réalisées en situation palliative délicate ;
  • enlever une source potentielle de futures métastases : la tumeur primitive orchestre elle-même la formation de la « niche pré-métastatique » et dicte les conditions de la progression tumorale (). De la persistance de la tumeur primitive, peut résulter un risque d’ensemencement continu vers des sites à distance . Le contrôle local de la tumeur primitive préviendrait l’apparition de la « deuxième vague » métastatique ;
  • amélioration de la réponse aux traitements systémiques : le traitement de la tumeur primitive améliore l’efficacité de l’hormonothérapie dans les maladies localement avancées avec envahissement ganglionnaire .

Conclusion

Le contrôle local d’une tumeur maligne est un principe essentiel en oncologie. Son but est d’éradiquer la tumeur primitive pour en assurer le contrôle local et réduire le risque de progression puis l’apparition de métastases à distance. La chirurgie oncologique remplit cet objectif en s’appuyant sur des principes techniques, mais également un raisonnement multidisciplinaire au sein des autres thérapeutiques positionnées en néo-adjuvant ou en adjuvant à la chirurgie. Dans le CaP, le traitement local est fondamental pour éviter l’évolution métastatique ou en limiter la diffusion.

Déclaration d’intérêts

MS : essais cliniques : en qualité de co-investigateur, expérimentateur non principal, collaborateur à l’étude : essais AFU-GETUG 20, VESPER, GETUG-AFU 17.
Interventions ponctuelles pour des rapports d’expertise : INCa, HAS.
Interventions ponctuelles pour des activités de conseil aux boards de Ferring, Sanofi, Janssen.
Conférences : invitations en qualité d’intervenant à des réunions et symposiums scientifiques : Astellas, GSK, Ipsen, Janssen, Pierre Fabre, Sanofi, Takeda.
Conférences : invitations en qualité d’auditeur (frais de déplacement et d’hébergement pris en charge par une entreprise) : ASCO-GU, ESOU (Ipsen), EAU (Ferring), ASCO (Janssen), AFU (Pierre Fabre).
GP déclare ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
LS : essais cliniques : en qualité de co-investigateur, expérimentateur non principal, collaborateur à l’étude : APHP (PROPENLAP), Ferring (AFU-GETUG 22).
Essais cliniques : en qualité de co-investigateur, expérimentateur non principal, collaborateur à l’étude : Ipsen (AFU-GETUG 17), Astellas (AFU-GETUG 20).
Interventions ponctuelles pour des rapports d’expertise : INCa (dépistage du cancer de la prostate).
Interventions ponctuelles pour des activités de conseil : Janssen-Cilag, Ferring, Amgen, Bouchara-Recordati.
Conférences : invitations en qualité d’intervenant à des réunions et symposiums scientifiques : Ipsen, Janssen-Cilag, Ferring, Sanofi, Astellas, Takeda.
Conférences : invitations en qualité d’auditeur (frais de déplacement et d’hébergement pris en charge par une entreprise) : Takeda, Pierre Fabre, Janssen, Ipsen.