Priapisme sous neuroleptiques. À propos de quatre patients

25 novembre 2008

Auteurs : N. Brichart, D. Delavierre, M. Peneau, H. Ibrahim, A. Mallek
Référence : Prog Urol, 2008, 10, 18, 669-673




 




Introduction


Le priapisme est une érection prolongée et persistante malgré l’absence de désir ou de stimulation sexuelle. Deux types de priapisme sont décrits, veineux et artériel [1, 2]. Le priapisme veineux, de stase ou ischémique, peut être idiopathique ou peut compliquer des hémopathies (notamment hémoglobinopathies ou leucémies), des neuropathies centrales, des cancers (infiltration des corps caverneux), certains traitements (oraux ou intracaverneux) et certaines drogues ou substances illicites (cannabis, cocaïne) [1, 2, 3]. Il constitue un des effets secondaires, rare mais redoutable, de certains neuroleptiques. Dans le priapisme veineux, il existe un blocage du drainage caverneux, à l’origine d’une stase sanguine, menant à l’acidose et à l’ischémie des corps caverneux. Il s’agit d’une urgence uro-andrologique dont les séquelles peuvent être sévères, à type de dysfonction érectile par fibrose des corps caverneux. Le priapisme artériel est une complication de traumatismes de la verge et du périnée responsables d’une fistule artériocaverneuse. Son traitement (embolisation de la fistule) ne revêt pas le même caractère d’urgence [1].

L’objectif de l’article est de rappeler la fréquence du priapisme veineux sous neuroleptiques, sa physiopathologie et la conduite à tenir face à cette situation.


Matériel et méthodes


Du 1er janvier 2000 au 30 septembre 2007, 11 hommes ont été soignés en urgence dans notre service d’urologie-andrologie pour un ou plusieurs épisodes de priapisme. Un patient présentait un priapisme artériel (érection persistante mais incomplète, pulsatile et indolore) consécutif à un traumatisme du périnée (chute à califourchon avec un impact sur un corps caverneux périnéal). Dix patients présentaient un priapisme veineux et quatre d’entre eux (40 %), âgés de 25 à 55 ans, recevaient des neuroleptiques. En raison des mentions légales des RCP (résumé des caractéristiques du produit) des neuroleptiques concernés et/ou des données de la littérature, nous avons incriminé ces traitements dans la survenue des ces priapismes. L’interrogatoire et l’examen clinique ont précisé l’absence d’hémopathies connues et de traumatisme pénien ou périnéal. Parmi les traitements associés, suivis par les patients (acétylsalicylate de lysine, alprazolam, anétholtrithione, clomipramine, clorazépate dipotassique, fénofibrate, milnacipran, théodrénaline, trihéxyphénidyle, tropatépine, zopiclone), aucun n’était soupçonné de se compliquer de priapisme (aucune mention sur les RCP ou dans la littérature médicale). La numération formule sanguine et l’électrophorèse de l’hémoglobine étaient normales.


Patient 1


Ce patient, âgé de 44 ans lors du premier épisode de priapisme, présentait une schizophrénie paranoïde traitée par olanzapine 10mg (deux comprimés par jour). En janvier, puis mars 2000, il était admis en urgence dans notre service, suite à un priapisme évoluant depuis moins de 24heures. Ces priapismes avaient été précédés dans les semaines précédentes d’érections prolongées spontanément résolutives. Une ponction-lavage des corps caverneux associée à une injection intracaverneuse, d’adrénaline lors du premier épisode et de phényléphrine lors du second, permettait d’obtenir une détumescence de la verge. Après le second épisode, l’olanzapine était remplacé par clozapine 25mg (un comprimé par jour). Une semaine plus tard, il était de nouveau hospitalisé pour un priapisme, régressant spontanément après l’arrêt de la clozapine. Ce traitement était remplacée par zuclopenthixol, 30 gouttes le matin et 100 le soir, et lévomépromazine 25mg (deux comprimés par jour).

En juin, puis juillet 2000, le patient présentait deux nouveaux épisodes de priapisme, évoluant depuis moins de 24heures, pris en charge avec succès par ponction-lavage des corps caverneux associée à une injection intracaverneuse de phényléphrine lors du premier épisode et d’éphédrine lors du second. Le traitement neuroleptique était de nouveau modifié au profit d’amisulpride (1600mg/j) et pipotiazine 100mg (une injection toutes les quatre semaines).

Ce patient était ensuite perdu de vue pendant cinq ans, mais en décembre 2005 et janvier 2006, il présentait trois nouveaux épisodes de priapisme évoluant depuis moins de 24heures. L’évolution était toujours favorable après ponction-lavage des corps caverneux associée à une injection intracaverneuse d’éphédrine.

Durant la dernière hospitalisation, le traitement neuroleptique n’était pas modifié mais était prescrit étiléfrine 5mg (six comprimés par jour) à titre prophylactique. Nous n’avons constaté jusqu’alors aucune récidive.


Patient 2


Ce patient, âgé de 25 ans, présentait un syndrome dépressif majeur, traité notamment par lévomépromazine 25mg (deux comprimés par jour). En septembre 2001, il était hospitalisé en urgence pour un priapisme évoluant depuis environ 12heures. L’évolution était favorable après ponction-lavage des corps caverneux associée à une injection intracaverneuse de phényléphrine. Nous avons prescrit étiléfrine 5mg (six comprimés par jour) à titre prophylactique, mais le patient a été perdu de vue et, notamment, nous n’avons pas su si la lévomépromazine avait été arrêtée ou remplacée dans les suites.


Patient 3


Ce patient, âgé de 26 ans, présentait une psychose de type schizophrénique sévère depuis quelques années et était traité par rispéridone 4mg (un comprimé par jour). En juin 2007, il consultait en raison d’un priapisme évoluant depuis environ une semaine. Le patient avait été traité initialement par une autre équipe, en urgence moins de 24heures après l’apparition du priapisme par ponction-lavage des corps caverneux associée à l’injection d’une drogue alpha-stimulante sans succès. Une anastomose cavernospongieuse avait été discutée mais finalement récusée. Le patient nous était adressé pour deuxième avis par son médecin traitant une semaine plus tard. La douleur avait quasiment disparu et la verge était en voie de détumescence. Nous n’avons effectué aucun traitement en raison du délai, de l’absence de douleurs significatives et du désintérêt du patient pour la sexualité. Le patient a ensuite été repris en charge par sa première équipe.


Patient 4


Ce patient, âgé de 55 ans, présentait une psychose de type schizophrénique depuis de nombreuse années bien équilibrée par rispéridone 2mg (un comprimé par jour). En juillet 2007, il était hospitalisé en raison d’un priapisme évoluant depuis plus de 36heures. Une ponction-lavage des corps caverneux associée à une injection intracaverneuse d’éphédrine étant inefficace, il était réalisé, dans un second temps, une anastomose cavernospongieuse glandaire unilatérale permettant d’obtenir une détumescence partielle. Malgré nos recommandations, le psychiatre prescripteur a souhaité poursuivre le même neuroleptique à la même posologie. Six mois plus tard, le patient décrivait des érections spontanées, notamment nocturnes, ou relationnelles satisfaisantes en rigidité au niveau des deux tiers proximaux de la verge uniquement. Ces érections étaient parfois prolongées mais le patient n’avait pas suivi le traitement prophylactique par étiléfrine 5mg (six comprimés par jour) en raison de céphalées. En revanche, une douche froide sur la verge permettait d’obtenir une détumescence. L’examen palpait une induration fibreuse du tiers distal des corps caverneux.


Discussion


Épidémiologie


La littérature médicale mentionne de nombreux cas, le plus souvent isolés de priapisme veineux chez des patients traités par divers neuroleptiques. Environ 30 % des priapismes veineux pourraient être rapportés à des médicaments [3], principalement neuroleptiques, antidépresseurs, anticoagulants, anti-hypertenseurs ou substances vasoactives délivrées par voie intracaverneuse [3, 4]. Environ 50 % des priapismes médicamenteux concerneraient les neuroleptiques [5]. Dans cette classe de médicaments, sont concernés aussi bien les neuroleptiques conventionnels tels que la chlorpromazine, la fluphénazine, la lévomépromazine (famille des phénotiazines), l’halopéridol (butyrophénone), le zuclopenthixol (thioxanthène) [3, 4, 5, 6, 7, 8] que les neuroleptiques atypiques tels l’aripiprazole, la clozapine, l’olanzapine ou la rispéridone [4, 5, 9, 10, 11, 12]. Dans notre série, nous avons relevé 40 % de priapismes veineux pour lesquels le traitement neuroleptique pouvait être mis en cause, après avoir exclu les autres étiologies par l’interrogatoire, l’examen clinique, la numération formule sanguine et l’électrophorèse de l’hémoglobine. La recherche de drogues ou de substances illicites n’a pas été effectuée mais serait en théorie indiquée, car il est difficile d’éliminer la prise de telles substances chez les patients psychotiques. Sept molécules ont été relevées : l’amisulpride, la clozapine, la lévomépromazine, l’olanzapine, la pipotiazine, la rispéridone et le zuclopenthixol. Les RCP de quatre d’entre elles, la clozapine, la lévomépromazine, l’olanzapine et la rispéridone, mentionnent le priapisme comme effet indésirable rare ou très rare. La littérature relève également plusieurs cas de priapismes chez des patients traités par ces quatre molécules [4, 5, 9, 12]. En ce qui concerne les trois autres molécules, deux cas de priapisme sous zuclopenthixol ont été décrits dans la littérature [6, 8], mais pour l’amisulpride et la pipotiazine, il n’y a aucune mention de priapisme sur les RCP ou dans la littérature médicale. Ces deux molécules ont été utilisées en association par le patient 1, particulièrement sensible au priapisme sous neuroleptiques. L’amisulpride est une benzamide, famille de neuroleptiques sans affinité pour les récepteurs cholinergique et adrénergique, mais la pipotiazine est une phénotiazine, famille impliquée dans la survenue des priapismes en raison de propriétés alpha1-adrénergiques bloquantes [4, 5]. Nous pouvons donc suspecter fortement l’implication de la pipotiazine.


Physiopathologie


Deux mécanismes physiopathologiques sont à l’origine des priapismes veineux : un mécanisme hématologique (hyperviscosité du sang intracaverneux, lors des hémopathies par exemple) et un mécanisme neuromusculaire (blocage de la recontraction du muscle lisse caverneux et donc de la détumescence) [13]. Une troisième hypothèse biochimique a été récemment proposée. En effet, des travaux expérimentaux ont montré que des anomalies de la régulation de l’activité de la phosphodiestérase de type 5 pourraient participer à la survenue d’un priapisme [14]. Le mécanisme neuromusculaire est en cause avec les neuroleptiques, car ils interviennent en bloquant les récepteurs alpha1-adrénergiques des corps caverneux pour lesquels ils ont une affinité [4, 5]. Cet antagonisme provoque une dilatation artériolaire, à l’origine d’une augmentation de la pression intracaverneuse, bloquant le drainage veineux par obstruction des veines émissaires [5]. Les neuroleptiques bloquent également les récepteurs alpha2-adrénergiques, mais de manière beaucoup moins efficace. La balance entre le tonus sympathique antiérectile physiologique d’une part, et le blocage alpha-adrénergique par les neuroleptiques, d’autre part, constitue donc un facteur décisif dans le priapisme induit par ces traitements [4]. Cependant, les mécanismes précis de l’action des neuroleptiques dans le priapisme n’ont certainement pas tous été élucidés et il s’agit vraisemblablement d’un mécanisme multifactoriel [4]. Le patient 1 de notre série témoigne également d’une vulnérabilité individuelle à cette complication.


Traitement


Le traitement du priapisme veineux sous neuroleptique est conforme au traitement habituel de tout priapisme veineux [1, 2, 4, 5, 13]. Ce traitement a fait l’objet des recommandations [1]. Il s’agit d’une urgence car le pronostic dépend de la sévérité de la souffrance ischémique (évaluée par la gazométrie caverneuse) et de la précocité de la prise en charge, l’objectif étant d’éviter les séquelles érectiles [13].


Prévention


Toute prescription de neuroleptique doit s’accompagner d’un interrogatoire concernant la sexualité du patient et ses antécédents andrologiques à la recherche des facteurs de risque de priapisme et d’épisodes d’érection prolongée ou de priapisme. La survenue d’un priapisme sous neuroleptiques est souvent précédée d’épisodes d’érections prolongées [7], ce qui constitue un signal d’alerte. Le patient doit être informé de cette complication éventuelle et de la conduite à tenir en cas d’érection prolongée : réfrigération de la verge (douche froide), effort physique (bicyclette, montée d’escalier), puis consultation en urgence en cas de persistance [13]. Après la survenue d’un priapisme il n’est le plus souvent pas possible d’interrompre le traitement neuroleptique et se pose le problème de la substitution d’une molécule par une autre dont les propriétés alpha1-bloquantes seraient moins marquées [4]. En effet, l’affinité des neuroleptiques vis-à-vis des récepteurs alpha1-adrénergiques n’est pas la même pour tous les médicaments de cette classe. Richelson a ainsi établi une affinité spécifique à chaque neuroleptique, en prenant comme étalon la prazosine [15]. En se référant à une affinité alpha1-adrénergique de 250 pour la prazosine, il a calculé, par exemple, une affinité de 38 pour la chlorpromazine, de 37 pour la rispéridone mais de seulement 2,3 pour l’olanzapine (Tableau 1). Il semble donc souhaitable de prescrire des neuroleptiques ayant une faible affinité alpha1-adrénergique chez les patients ayant déjà présenté un épisode de priapisme sous neuroleptiques. Toutefois dans notre série, le patient 1 a présenté un priapisme aussi bien sous clozapine, ayant une affinité alpha1-adrénergique de 15 que sous olanzapine, n’ayant pourtant qu’une affinité de 2,3. Cela confirme l’importance de la sensibilité individuelle de certains patients à cette complication. La survenue d’un priapisme sous neuroleptique soulève également la question d’un éventuel traitement préventif. Les alpha-stimulants sympathomimétiques par voie orale ou intracaverneuse (étiléfrine) [16] et les antiandrogènes non stéroïdiens (flutamide, bilucamide) [17, 18] ont été proposés notamment chez les drépanocytaires [19]. Si l’hypothèse biochimique dans la survenue d’un priapisme était confirmée et s’appliquait au priapisme sous neuroleptiques, il pourrait être proposé de prévenir les récidives par des inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 [20]. Il n’est actuellement pas possible de proposer des recommandations de ce type, mais il s’agit d’une voie de recherche.


Conclusion


Le priapisme veineux est une urgence uro-andrologique nécessitant un traitement rapide afin d’éviter les séquelles érectiles. La littérature médicale révèle de nombreux cas de priapismes sous neuroleptiques classiques (phénotiazines, butyrophénones, thioxanthènes) ou atypiques. Nous encourageons les prescripteurs de cette classe thérapeutique à rechercher chez leurs patients des antécédents d’érection prolongée ou de priapisme. Nous proposons dans ces conditions et en cas de traitement indispensable par un neuroleptique, de choisir dans la mesure du possible, un médicament ayant la plus faible affinité alpha1-adrénergique. Tout patient sous neuroleptique, a fortiori s’il présente des facteurs de risque de priapisme, doit être informé de cette complication éventuelle et de la nécessité de consulter en urgence en cas d’érection prolongée.



 Niveau de preuve : 5.





Tableau 1 - Affinité alpha1-adrénergique des neuroleptiques dans l’ordre croissant en comparaison avec la prazosine, selon Richelson [15].
Médicament  Affinitéa 
Olanzapine  2,3 
Loxapine  3,6 
Halopéridol  5,9 
Thiothixène  9,1 
Fluphenazine  11,0 
Quétiapine  12,0 
Clozapine  15,0 
Thioridazine  20,0 
Rispéridone  37,0 
Ziprasidone  38,0 
Chlorpromazine  38,0 
Prazosine  250,0 



[a] 
10−7×1/K d (K d est la constante de dissociation).


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