Prévention tertiaire des complications du traitement hormonal pour cancer de la prostate

03 février 2007

Mots clés : prévention tertiaire, Complications, traitement hormonal, Cancer, prostate
Auteurs : Pierre MONGIAT-ARTUS
Référence : Prog Urol, 2006, 16, 6, 738-741, suppl. 2

Le traitement hormonal du cancer de la prostate (CaP) consiste en une suppression androgénique obtenue le plus souvent par castration chirurgicale ou administration d'un analogue de la LHRH ; ces deux modalités résultant en des diminutions de la testostéronémie d'amplitudes similaires [1]. Les anti-androgènes, classiquement indiqués en traitement adjuvant d'une suppression androgénique, sont depuis quelques années proposés en monothérapie chez certains patients. Il y a encore peu, le traitement hormonal du CaP était réservé aux patients présentant des métastases. Cependant, ce traitement est proposé de plus en plus précocement, chez des patients asymptomatiques et non métastatiques, et même de façon adjuvante à la radiothérapie. L'introduction précoce du traitement hormonal prolonge, bien sur, la durée de la suppression androgénique, exposant d'autant les patients aux complications de celle-ci. Leur prévention revêt donc une importance toute particulière. L'ensemble des complications liées à la suppression androgénique à visée thérapeutique peut être assimilé à l'ensemble des signes associés à l'andropause.

I. Ostéoporose

L'enjeu majeur de l'ostéoporose liée à la suppression androgénique est le risque fracturaire. Celui-ci, fortement suspecté, a été prouvé et quantifié [2]. Parmi les patients ayant survécu 5 ans après le diagnostic de CaP porté entre 1992 et 1997, 19,4% ont eu une fracture osseuse (dont 5,2% d'hospitalisation), contre 12,6% des patients d'une population témoin sans traitement hormonal (dont 2,4% d'hospitalisation). De plus, le nombre d'injections d'analogue de la LHRH administrées (nombre total d'injections, nombre d'injections dans les 24 et les 12 premiers mois du diagnostic) était corrélé au risque fracturaire. De façon plus concrète, tous les 28 patients traités, une complication osseuse grave était observée ; ce chiffre variant de 74, pour les patients de 66 à 69 ans traités par 1 à 4 injections dans la première année du diagnostic, à 12, pour les patients de plus de 80 ans traités par 9 injections ou plus. Le risque de fracture de hanche a été évalué à 5% et à 20% après, respectivement, 5 et 10 ans de suppression androgénique [3]. Or, la mortalité masculine après 75 ans par fracture de hanche est de 30% [4]. Le risque fracturaire a aussi été confirmé après castration chirurgicale [5]. Or, la grande majorité de ces fractures était survenue sur un os ostéoporotique et non pas sur un os métastatique [6]. Ce résultat est peu étonnant, étant donné le rôle joué par les hormones sexuelles dans l'homéostasie osseuse [7]. En effet, la perte de densité minérale osseuse est importante en l'absence d'androgène, comme l'a montré un grand nombre d'études rétrospectives, mais aussi prospectives [8]. La perte de densité osseuse annuelle des patients porteurs d'un CaP traités par suppression androgénique s'est avérée être 5 à 10 fois plus importante que celle des patients eugonadiques témoins, tant les patients porteurs d'un CaP traités sans suppression androgénique et que les patients dépourvus de CaP [8]. Enfin, cette perte minérale osseuse est maximale la première année de traitement.

Ces éléments plaident pour une prévention précoce de la perte minérale osseuse, probablement dès l'initiation de la suppression androgénique. Il est cependant recommandé par certains de pratiquer une ostéodensitométrie avant de débuter le traitement, car un pourcentage non négligeable de patients a une densité minérale osseuse faible avant même tout traitement [9]. L'utilité pratique de cet examen reste à démontrer, partant du principe qu'une prévention systématique est la règle. Le traitement préventif consensuel, semblable au traitement validé dans le cancer du sein, consiste à recommander au patient de pratiquer un exercice physique régulier (en résistance contre poids), de cesser de fumer, de ne consommer de l'alcool que modérément et d'assurer un apport quotidien en calcium (1200 à 1500 mg/jour) et en vitamine D (400 à 800 IU/jour) [7]. Il faut cependant noter que ce traitement, s'il est consensuel, n'a pas été validé de façon prospective dans le cadre du CaP, ce qui semble pourtant être une étape indispensable. Malgré un traitement préventif bien conduit, la constatation d'une baisse de la densité minérale osseuse lors d'ostéodensitométrie de contrôle (à 1 an puis tous les 2 ans) doit faire envisager le recours aux biphosphonates. Dans ce contexte, trois molécules ont montré leur efficacité à prévenir la perte minérale osseuse ou la restaurer : l'alendronate (disponible per os avec des effets secondaires digestifs potentiellement sévères), le pamidronate et l'acide zoledronique (tous deux en perfusion intraveineuse) [10] [11] [12]. Il doit être souligné qu'aucun essai n'a, d'une part, comparé l'efficacité préventive des biphosphonates à celle du traitement de référence (l'association calcium-vitamine D) et n'a, d'autre part, directement prouvé le bénéfice clinique (prévention des fractures) des biphosphonates dans cette indication (contrairement à ce qui a été montré pour l'acide zolédronique dans le CaP métastatique). L'utilisation de biphosphonates nécessite de diminuer les doses quotidiennes de calcium (500 mg/jour), alors que les apports de vitamine D doivent rester identiques (400 à 800 UI/jour). L'utilisation d'un anti-androgène en monothérapie semble bénéfique dans le maintien de la densité osseuse, mais ce résultat, s'il est cohérent, demande tout de même confirmation [13] [14]. Enfin, le traitement le plus logique des complications osseuses de la suppression androgénique est le recours au traitement intermittent. Cette option se heurte cependant au caractère très précoce de la perte minérale osseuse, celle-ci étant déjà significative dès le neuvième mois de traitement intermittent [15]. Cependant, elle se stabilise ou tend à se corriger lors des périodes sans traitement. Une suppression androgénique intermittente ne semble pas montrer de bénéfice par rapport à un traitement continu pendant les quatre premières années, mais le bénéfice deviendrait significatif à la sixième année [16]. Cet avantage, certes tardif, revêt une importance clinique du fait des survies prolongées actuellement observées chez les patients.

II. Modifications de la composition corporelle

La suppression androgénique est responsable, à la fois, d'une diminution de la masse maigre et d'une augmentation de la masse grasse. Cette déperdition musculaire participe à la sensation de fatigue et à la diminution objective de la force des patients [17]. La fréquente augmentation de poids, mesurée à 8 % +/- 0,8 % (3 à 15 kg) est multifactorielle (sédentarité, augmentation de l'appétit et augmentation de l'insulinémie) [18]. L'utilisation d'un anti-androgène en monothérapie préserverait l'indice de masse corporel à 2 ans [19]. Le maintien d'une activité physique reste cependant la meilleure prévention de ces complications, car la perte de poids est très difficile à obtenir, même après interruption du traitement [18].

III. Anémie

L'anémie des patients atteints de CaP a deux principales étiologies : la suppression androgénique et l'infiltration médullaire tumorale. L'anémie, due au défaut à la fois de stimulation des précurseurs érythrocytaires et de production d'érythropoïétine par la testostérone et la 5 dihydrotestotstérone, est normochrome et normocytaire, alors que l'anémie par infiltration médullaire tumorale est volontiers macrocytaire. L'anémie des patients traités par analogues de la LHRH est fréquente, précoce (dès le premier mois de traitement, atteignant son nadir à 6 mois) et durable (persistante de six mois à un an après interruption du traitement) [20]. L'anémie associée au blocage androgénique complet est plus profonde que celle associée aux analogues de la LHRH en monothérapie et elle participe à la sensation de fatigue décrite par les patients. Elle est corrigée facilement par l'administration régulière d'érythropoïétine recombinante, tout au moins tant que le patient ne présente pas d'infiltration médullaire tumorale [20].

IV. Modifications du profil lipidique

Le profil lipidique des patients sous analogue de la LHRH est significativement modifié avec une augmentation du cholestérol total, des LDL et HDL cholestérol et des triglycérides [21] [22]. Ces variations s'accompagnent d'une augmentation de l'insulinémie et de l'hémoglobine glycosylée [23]. Les modifications métaboliques, associées à la sédentarité et à l'augmentation de la masse grasse des patients, correspondent à une augmentation du risque cardio-vasculaire des patients. Plusieurs études ont cherché à établir la cause de décès des patients porteurs d'un CaP traités par suppression androgénique. Les pathologies cardio-vasculaires étaient, dans les années 80, les seules co-morbidités associées à un décès sans lien direct avec le cancer [24]. Actuellement, la majorité des décès n'est pas directement liée au cancer et les pathologies cardio-vasculaires sont la première ou deuxième cause de décès, mais leur proportion va décroissante [25]. Ainsi, l'augmentation du risque cardio-vasculaire des patients traités par suppression androgénique ne semble pas responsable d'une sur-mortalité [26]. Seul le bicalutamide a pu être associé à une telle sur-mortalité [27]. Cependant, l'augmentation de la durée de la suppression androgénique induite par le traitement de patients à longue espérance de vie pourrait modifier cette conclusion. Les liens entre CaP et pathologie cardio-vasculaire sont complexes et certains ont proposé de prescrire précocement une statine à ces patients, sans qu'aucun bénéfice n'ait été encore démontré [28]. Une hygiène de vie et alimentaire apparaît, là encore, comme la meilleure réponse à ces modifications.

V. Modifications de la sexualité

Ces modifications sont de deux types : les troubles de la libido et les troubles de l'érection. La testostérone joue un rôle encore imparfaitement élucidé dans l'érection, mais a une action centrale et périphérique. Peu de patients traités par analogue de la LHRH gardent une libido de qualité. L'introduction d'un analogue de la LHRH est responsable, d'une diminution de la fréquence, de l'amplitude, de la durée et de la rigidité des érections nocturnes, ainsi que d'une diminution du désir, de l'intérêt pour les rapports sexuels et de leur fréquence [29]. Malgré ses conséquences psychiques, la castration chirurgicale n'est pas associée à une plus forte proportion de troubles de la sexualité que les analogues de la LHRH [30]. L'utilisation intermittente des analogues de la LHRH permettrait de maintenir libido et érections [31]. En revanche, l'utilisation d'un anti-androgène en monothérapie reste la meilleure option pour préserver la sexualité des patients, bien qu'une faible proportion de ceux-ci en bénéficie [22] [32] [33]. Si les patients doivent être avertis de ces complications, leur traitement doit être adapté à la demande individuelle de chaque couple, certains trouvant spontanément un nouvel équilibre sexuel. L'efficacité des différents traitements des troubles de l'érection n'a pas été spécifiquement étudiée dans ce contexte, toutes les options usuelles restants valables.

VI. Troubles psychiques et cognitifs

Le taux de dépression est plus fréquent chez les patients porteurs d'un CaP que dans la population générale, mais sans lien avec la suppression androgénique [34]. Aucune prévention de ce trouble n'a été validée, mais un dépistage précoce permettra d'en assurer le traitement efficace. Les rapports entre troubles cognitifs et androgènes ont largement été étudiés, mais la nature de ceux-ci n'est pas clairement établie dans le cadre du CaP [18]. Il semble toutefois que les modifications portent sur l'attention, la mémoire et les processus mentaux complexes [35]. L'arrêt ou l'interruption du traitement ne permet pas toujours une récupération complète. Le maintien d'une activité intellectuelle et sociale semble la meilleure option à proposer aux patients, sans qu'aucune étude n'ait été réalisée en la matière.

VII. Modifications diverses

La modification de taille des organes génitaux externes est régulièrement observée, mais reste rarement l'objet de récrimination de la part des patients.

Les patients devraient aussi être prévenu de la perte des poils corporels, en particuliers de la barbe.

L'intervalle QT est augmenté sous analogue de la LHRH de 9 à 20 millisecondes. La prudence est donc de mise chez les patients sous anti-arythmiques de classes IA et III.

Conclusion

La prise en charge des patients porteurs d'un CaP traités par suppression androgénique doit être globale. Il est essentiel que les urologues assurent de façon optimale la coordination de la prévention et du traitement des complications de la suppression androgénique dont ils posent l'indication. Les soins des patients doivent être axés sur l'optimisation de leur bien être [36]. Il convient donc de les orienter vers une modification de leur hygiène de vie et de leur hygiène alimentaire. Dans cet ordre d'idée, il faut promouvoir précocement, à la fois, l'activité physique quotidienne contre résistance et par lever de poids, l'activité intellectuelle et l'intégration sociale [37]. Les erreurs diététiques devront être corrigées et la consommation de fruits et de légumes favorisée [38-39]. L'apport régulier en calcium et en vitamine D doit être quantifié. En revanche, l'apport artificiel de vitamines et autres nutriments ne peut actuellement être conseillé qu'en quantités modérées, préférentiellement sous forme de suppléments multivitaminiques. Une telle approche présente un double intérêt, celui de prévenir au mieux les complications de la suppression androgénique et celui de permettre aux patients et à leur entourage de jouer le rôle actif dans leur traitement auquel la majorité d'entre eux aspire.

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