Prévention et gestion des complications de la radio chimiothérapie concomitante (dans le cadre des traitements conservateurs du cancer infiltrant de la vessie)

03 février 2007

Mots clés : prévention, gestion, Complications, radio-chimiothérapie concomitante, cancer infiltrant, Vessie
Auteurs : Christine THEODORE, Marc COLOMBEL
Référence : Prog Urol, 2006, 16, 6, 796-798, suppl. 2

Il paraît nécessaire de faire un bref rappel des modalités des traitements conservateurs de façon à mieux expliquer certaines des toxicités tardives. Le traitement conservateur comprend l'association d'une résection endoscopique et de radiothérapie ou de radio-chimiothérapie (radiothérapie avec chimiothérapie concomitante) [1, 2]. Dans ce cas, la chimiothérapie peut être donnée soit à des doses conventionnelles (comme dans pour la chimiothérapie effectuée seule pour maladie métastatique) et, dans cette hypothèse, elle est susceptible d'entraîner les complications habituelles propres à la chimiothérapie, soit à des doses inférieures, uniquement radio-sensibilisantes, entraînant « seulement » une accentuation des complications loco-régionales de la radiothérapie [3].

Enfin, parmi les variations de modalités thérapeutiques, on peut retenir :

• L'association d'une chimiothérapie faite avant ou après le traitement local, dans le but de diminuer la probabilité de métastases et non plus à titre radio-sensibilisant [4].

• Des variations dans le mode d'administration de la radiothérapie, de 2 types principaux :

1. L'étalement, c'est à dire le nombre de fractions de la radiothérapie, le mode hypo-fractionné (avec moins de fractions et une dose plus forte par fraction) a été très employé dans le cancer de la vessie pour permettre des traitements courts, notamment chez le patient âgé, et quasiment toujours avec chimiothérapie concomitante [6,5].

2. la définition du champs de radiothérapie, qui peut être adapté en fonction de la réplétion et des mouvements de la vessie et des organes digestifs de voisinage. Le but de ces techniques est de permettre une irradiation à des doses plus élevées mais dans un volume réduit pour toucher moins les organes de voisinage dont l'irradiation indésirable est responsable d'une grande partie des effets secondaires tardifs des traitements conservateurs [7].

3. La curiethérapie, qui représente une des modalités d'irradiation, avec délivrance d'une dose élevée dans un petit volume [8].

I. Toxicités Précoces des traitements conservateurs par radio-chimiothérapie

Les toxicités loco-régionales sont liés à l'inflammation vésicale et intestinale se résolvent, généralement, dans le mois suivant le traitement. Toutefois, les patients ayant eu des résections endoscopiques multiples et des instillations, notamment de BCG, sont plus susceptibles de présenter ces complications aiguës avec une forte intensité de même qu'ils sont plus à risque de réduction de la capacité vésicale ultérieure [9]. La toxicité vésicale survient plus fréquemment lorsque des doses supérieures à 65 grays sont délivrées. Les doses habituellement administrées dans les protocoles conventionnels sont de l'ordre de 60 grays dans la vessie, et, avec l'étalement classique, c'est à dire des fractions de1,8 à 2, 5 grays, la tolérance immédiate est globalement acceptable, notamment avec l'association au cispatine et au 5FU. La tolérance des associations à d'autres drogues, à fort potentiel radio-sensibilisant peut être plus problèmatique [3].

Les complications générales de la chimiothérapie systèmique à doses conventionnelles, surtout si elle comporte du cisplatine, sont l'alopécie, les toxicités neurologique périphérique auditive (fréquente dans la classe d'âge du cancer de la vessie) et rénale. La toxicité rénale du cisplatine menace spécialement la population de patients ayant un cancer de la vessie du fait de leur âge, de co-morbidités telles que le terrain cardio-vasculaire des fumeurs, et enfin d'éventuels obstacles sur les voies urinaires. A son tour, la toxicité rénale entraîne une accentuation des autres toxicités du fait du retard d'élimination. Ces associations peuvent présenter une toxicité médullaire. Là encore, la maladie elle-même représente une porte d'entrée pour d'éventuelles infections urinaires, notamment à germe Gram négatif. Enfin, Les complications digestives telles que les nausées et les vomissements sont possibles avec les associations radio-chimiothérapie même si les champs d'irradiation ne touchent pas le tractus digestif supérieur.

Toxicités tardives : elles sont évaluées par l'association de questionnaires de qualité de vie et d'étude « objectives », notamment urodynamiques et en collectant les données sur les interventions médicales et /ou chirurgicales rendues nécessaires par la survenue d' événements en rapport avec la toxicité.

L'évaluation des enquêtes portant sur la qualité de vie est toujours gênée par le taux élevé d'absence de réponse, d'interprétation difficile (ceux qui ne répondent pas pourraient être ceux qui ont eu le plus de toxicité). Par ailleurs, tous les patients n'ont pas eu les mêmes modalités de traitement ni la même durée de suivi.

Une des principales séries rapportées dans la littérature est celle de Rödel [2], portant sur 415 patients dont traités par radiothérapie ou radio-chimiothérapie entre de 1982 à 2000, avec radiothérapie à doses conventionnelles, puis , au cours des années, introduction de chimiothérapie concomitante par carboplatine, cisplatine et association 5FU-Cisplatine. Les principales toxicités de cette série sont décrites dans le tableau 1.

Tableau I : Toxicités tardives selon l'échelle SOMA/LENT dans la série de Rödel [ 2]

Parmi les autres études publiées, on doit citer celle de Zietmann du Massachussets General Hospital, sur 71 patients survivants au long cours avec leur vessie à partir de 221 patients traités par radio-chimiothérapie avec cisplatine à dose conventionnelle précédée ou non de chimiothérapie à base de cisplatine entre 1986 et 2000 [9] . La médiane de suivi après traitement était de 6, 3 ans. Il était demandé un test urodynamique et une réponse à un questionnaire de qualité de vie évaluant d'une part les symptômes, d'autre art le retentissement notamment émotionnel (notion de souffrance liée à la symptomatologie). Ces symptômes sont rapportés par le Tableau 2 ; soixante neuf patients ont répondu à au moins une partie de l'enquête et 48 à l'ensemble : 75% des patients avaient une fonction urinaire normale au test urodynamique, les autres avaient une diminution significative de leur capacité vésicale mais seulement un tiers d'entre eux considéraient que cela entraînait une souffrance. Deux des 12 femmes étudiées présentaient des contractions involontaires du détrusor et étaient incontinentes. En ce qui concerne l'évaluation des symptômes urinaires, aucun ne rapportait de dysurie ; une impériosité était notée dans 15 % des cas , des fuites chez 19% dont 11% avec nécessité de garniture (uniquement chez les femmes) . Les symptômes digestifs touchaient 22% des patients mais seulement 14% rapportaient une souffrance liée à ces symptômes. Ces symptômes étaient la diarrhée chronique (8%), des rectorragies (2%), des crampes abdominales (13%), une difficulté de contrôle (10%). La majorité des hommes conservaient une fonction sexuelle satisfaisante. La conclusion était que la qualité de vie restait globalement bonne malgré quelques troubles urinaires et intestinaux.

Tableau 2 : série d MGH [9]

Enfin, deux études comparatives de qualité de vie entre patients ayant eu une chirurgie radicale et patients ayant eu un traitement conservateur, l'une suédoise, l'autre italienne, ont été publiées [10,11,12]. Ces études, rétrospectives, correspondent à des traitements non randomisés et donc pas nécessairemnt pratiqués sur des patients strictement identiques. Les résultats étaient similaires à ceux de l'étude du Massachussets General Hospital :74% des patients avaient une fonction urinaire de qualité conservée ; les symptômes digestifs étaient en revanche plus fréquents et plus invalidants chez les patients ayant eu un traitement conservateur avec radiothérapie par rapport à ceux traités par chirurgie (10% contre 3% et 32% contre 24% respectivement dans les 2 études) mais dans aucune des 2 ces différences n'étaient statistiquement significatives. Une autre étude de qualité de vie chez les survivants au long cours après cystectomie, comparés à une population de volontaires sains ayant montré une augmentation de 500 à 900 % des symptômes intestinaux de type impériosité ou fuites selon les montages (réservoirs ou entérocystoplastie), les troubles intestinaux après traitement de cancer de la vessie ne sont donc pas l'apanage des patients irradiés. Il y avait aussi une augmentation des infections urinaires de 300%, et l'absence de vessie ne peut donc pas être considérée comme une protection contre les infections urinaires [12].

Les études suédoise et italienne rapportaient respectivement 38% et 25% d'hommes se disant satisfaits de leur sexualité contre

13% et 8% dans les groupes cystectomie. Dans l'étude du Massachussets General Hospital, la quasi-totalité des femmes ont refusé de répondre aux questions sur la sexualité. En revanche, presque tous les hommes ont répondu et seulement 8% ont rapporté une souffrance liée à la dysfonction érectile. Toutefois, ces patients recevant à la demande des traitements médicamenteux symptomatiques, ceci pourrait expliquer le résultat plus favorable que dans les 2 études précédentes.

Une seule étude prospective de la qualité de vie après traitement conservateur a été menée et c'est une étude multicentrique française [14]. Elle portait sur 51 patients évalués à 6, 12 et 24 mois après la fin d'un traitement par 5 FU, Cisplatine et radiothérapie concomitante, elle utilisait l'échelle de qualité de vie SOMA-LENT [15] et une évaluation de la fonction vésicale développée et validée par le groupe lui-même. L'étude s'est limitée aux 33 patients vivants avec vessie. Sur une échelle de 1 à 20, 34% étaient en dessous de 8 avant traitement et les pourcentages se sont accus à 64% à 12 mois et 67% à 24 mois. Les mesures des statuts cognitifs et d'état général et émotionnel restaient élevés et stables.Il n'y a pas, à notre connaissance, d'étude spécifique de la toxicité à long terme des radio-chimiothérapie hypofractionnées mas, par analogie avec les autres cancers permettant des survies prolongées, ces toxicités devraient ne pas pêtre négligeables en cas de survie au long cours [16, 17].

Enfin, parmi les complications au long cours , il faut connaître la possibilité, même exceptionnelle de toxicité médullaire pouvant mener à des dysmyélopoïèses ( auxquelles le sujet âgé peut être prédisposé) et dont l'histoire naturelle est l'évolution vers la leucémie aiguë myéloblastique (en cas de survie suffisamment prolongée) [18].

II. Gestion et prévention des complications de la radio-chimiothérapie

Les complications loco-régionales immédiates sont habituellement gérées par des traitements symptômatiques type régime sans résidu et traitements médicamenteux tels que le lopéramide pour les diarrhées. Les complications infectieuse de la chimiothérapie sont traitées par antibiothérapie et facteurs de croissance hématopoiëtiques en cas d'aplasie fébrile. On peut être amené à interrompre temporairement ou même définitivement la radiothérapie en cas de toxicité rare mais grave. Dans ces cas, l'efficacité thérapeutique peut évidemment être remise en cause. Le cas des complications à long terme est plus délicat car soit ces complications demeurent du ressort des traitements médicaux symptômatiques soit elles ne peuvent se résoudre que par la chirurgie, par exemple dans les cas de rétraction vésicale avec retentissement majeur sur la qualité de vie ou occlusion intestinale ne cédant pas avec un traitement médical. Il n'y a pas de véritable prévention secondaire, c'est à dire après la réalisation de la radiochimiothérapie. La meilleure prévention est le respect des contre indications de la radiochimiothérapie, notamment l'obstruction urétérale et la contrindication relative des antécédents de résections et d'instillations endo-vésicales multiples.

Enfin, il est à souligner qu'il y a très peu d'études randomisées comparant diverses modalités de radio-chimiothérapie, avec des variations de radio-sensibilisant et /ou de champs et de fractions d'irradiation. De même, peu des nombreux patients traités par radiochimiothérapie pour des cancers de localisations variables sont des survivants au long cours, ce qui empêche une évaluation correcte de leurs toxicités [19]. Ceci souligne l'importance que de telles études (prospectives, randomisées) soient réalisées. Ceci impliquerait quasiment qu'elles soient multicentriques avec contrôle de qualité de la radiothérapie. et leurs réalisation reposent donc sur les groupes de recherche de radiothérapie.

Références

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