Prévalence des fractures d'allure ostéoporotique chez des patients traités par blocage androgénique pour cancer de prostate

25 avril 2003

Mots clés : ostéoporose, Cancer, prostate, analogues LH-RH, fracture.
Auteurs : DAHMANI L., WAGNER B., AUZANNEAU C., IRANI J., DORÉ B.,
Référence : Prog Urol, 2003, 13, 73-78
Introduction: Le traitement hormonal est le traitement standard de première ligne de la néoplasie prostatique métastasée. L'utilisation sur plusieurs années et sur une population importante a fait préciser certaines complications iatrogènes et notamment osseuses. L'hypogonadisme induit par la castration chimique serait à l'origine d'une ostéoporose pouvant se compliquer de fractures. But: Evaluation de la prévalence des fractures ne survenant pas sur un foyer métastatique. Patients et Méthode: Etude rétrospective de 49 patients traités depuis plus de 5 ans par hormonothérapie. Recueil du taux, du mécanisme et de la localisation des fractures.
Résultats : Huit patients ont présenté des fractures après leur traitement par blocage androgénique. Nous avons exclu 3 patients pour fracture sur traumatisme violent ou sur foyer métastatique. Cinq patients (10,2%) ont été retenus pour fractures d'allure ostéoporotique par leur localisation (vertèbre et col fémoral) ou leur mécanisme (traumatisme mineur). La durée moyenne de traitement de ces patients est de 8,1 ans.
L'incidence des fractures sur ostéoporose dans la population générale a été estimée à 2,2 pour 1000 hommes entre 65 et 80 ans et de 6,4 pour 1000 hommes après l'âge de 80 ans.
Conclusion : L'ostéoporose induite par l'hormonothérapie voit son importance croïtre du fait de la prolongation de la survie des patients et l'instauration précoce du traitement. Actuellement aucun traitement prophylactique n'est proposé à l'initiation du traitement.

La prise en charge du cancer prostatique localisé varie en fonction de l'âge du patient, des moyens techniques disponibles et du choix du patient. Le traitement de référence de la néoplasie prostatique métastasée est le traitement hormonal. Son efficacité est conditionnée par le fait que les cellules cancéreuses de la prostate préservent certaines caractéristiques des cellules prostatiques normales. L'hormonodépendance vis-à-vis de la testostérone est l'une de ces caractéristiques.

Outre le traitement du cancer prostatique, les analogues de la LH-RH sont utilisés en pathologie gynécologique. L'utilisation sur plusieurs années et sur une population importante a fait préciser certaines complications, notamment osseuses. Ainsi l'hypogonadisme induit par la castration chimique ou chirurgicale chez l'homme laissait supposer l'apparition de lésions osseuses ostéoporotiques. Certaines études ont confirmé ces hypothèses et ont tenté d'apporter des conclusions sur la physiopathologie de telles complications.

L'objectif de cette étude rétrospective a été de préciser sur une population traitée depuis plus de 5 ans par castration chimique ou chirurgicale pour un cancer prostatique, la prévalence des fractures ne survenant pas sur un foyer métastatique. Nous avons comparé nos résultats avec ceux retrouvés dans la littérature.

Nous avons tenté de faire une synthèse des hypothèses physiopathologiques de cette complication et des différents traitements prophylactiques par une revue de la littérature.

PATIENTS ET METHODES

Nous avons retenu dans cette étude rétrospective 49 patients suivis dans le service d'urologie du C.H.U. de Poitiers pour néoplasie prostatique.

L'ensemble des patients a bénéficié d'un traitement par blocage androgénique (BA) sur une durée de 5 ans et plus. Le recul de cette étude a été de 93,7 mois en moyenne (médiane = 87,3 mois).

L'âge moyen des patients au moment de la mise en route du traitement était de 70,8 ans (médiane = 69,6 ans ; valeurs extrêmes = 54,5 ans-88,9 ans).

Aucun patient ne présentait dans ses antécédents personnels une ostéoporose connue ou un hypogonadisme. Trois patients présentaient des facteurs de risque potentiels d'ostéoporose : un patient était atteint d'une maladie de Basedow, un patient présentait un antécédent de thyroidite et un patient était porteur d'une insuffisance rénale bien contrôlée.

Dans les 3 mois qui ont suivi la confirmation anatomo-pathologique, les patients ont bénéficié d'un BA. Ce traitement a été variable selon les patients. Plusieurs options et combinaisons thérapeutiques ont été utilisées : analogue de la LH-RH, acétate de cyprotérone, castration chirurgicale ou oestrogènes. Certains patients ont eu plusieurs traitements différents, consécutifs et parfois combinés, avant l'échappement hormonal. Les patients traités par oestrogènes l'ont été pour une courte durée, avant de reprendre un traitement par anti-androgène périphérique ou central ou par analogue de la LH-RH. Cinq patients ont été traités par anti-androgène central et périphérique (10,2%), 41 patients par analogue de la LH-RH (83%) et 3 patients par castration chirurgicale (6%).

Aucun traitement prophylactique de l'ostéoporose n'a été proposé aux patients.

Une scintigraphie osseuse n'a été réalisée que pour les patients avec des points d'appel osseux (douleurs, image suspecte sur les clichés radiologiques). Vingt-six patients ont subi cet examen (53%).

Le recueil des données à été effectué par analyse des dossiers de façon rétrospective, par interrogatoire lors de la consultation et par appel téléphonique. Pour chaque patient, nous avons établi la présence ou l'absence d'une fracture ainsi que sa localisation et son mécanisme.

Résultats

Sur les 49 patients traités au long court par BA, nous avons retrouvé 8 patients ayant présenté des fractures au décours du traitement.

Deux patients ont présenté des fractures localisées sur des sites de prédilection de l'ostéoporose : un tassement vertébral et une fracture du col du fémur. Ces 2 patients ont bénéficié d'une scintigraphie osseuse, qui n'a pas révélé de foyer osseux métastatique.

Trois patients ont présenté des fractures lors de traumatisme mineur. Un patient a présenté une fracture de la fibula lors d'un choc direct. Aucune scintigraphie n'a été réalisée chez ce patient. Un deuxième patient a présenté une fracture de la patella lors d'une chute de sa hauteur. La scintigraphie osseuse révélait chez ce patient la présence de localisations osseuses secondaires mais en dehors du site de fracture. Et un troisième patient a présenté une fracture de côte lors de mouvement en position couchée. Aucune anomalie osseuse à la scintigraphie n'a été décelée chez ce patient.

Trois patients n'ont pas été considérés comme ayant souffert de fracture d'allure ostéoporotique. Deux patients avec des localisations secondaires confirmées par scintigraphie ont présenté des fractures d'allure pathologique. Les sites de fracture étaient identiques aux sites métastatiques. Un patient a présenté des fractures après un traumatisme majeur lors d'un accident de la voie publique.

Sur un total de 49 patients, nous avons retrouvé un taux de fracture d'allure ostéoporotique de 10,2%.

La moyenne de durée de traitement par BA était de 8,1 ans (valeurs extrêmes : 7,5 ans-9 ans). L'ensemble de ces patients a été traité par analogues de la LH-RH. Deux patients sur 5 étaient en échappement hormonal.

Discussion

L'ostéoporose est un phénomène important de santé publique. Il s'agit d'un facteur de risque indéniable de fracture. Entre 65 et 80 ans, l'incidence des fractures a été estimée dans la population générale à 2,2 pour 1000 hommes [15]. Cette incidence se majore après l'âge de 80 ans, avec une incidence de 6,4 pour 1000 hommes [1, 21]. La mortalité et la morbidité sont loin d'être négligeable en cas de fracture ostéoporotique. On a estimé la mortalité à 30% tous âges confondus [23].

L'ostéoporose a été principalement étudiée chez la femme ménopausée. Un hypogonadisme à l'origine d'une ostéoporose a été confirmé après l'utilisation d'analogues de la LH-RH. Après 3 mois de traitement, il a été décrit une élimination des effets protecteurs des oestrogènes sur l'os et l'apparition d'une diminution de la Densité Moyenne Osseuse (DMO) [35]. On peut cependant difficilement reporter ces constatations cliniques et paracliniques à l'homme, du fait de la différence d'imprégnation hormonale masculine et féminine [13].

Le risque accru de fracture chez ces patients traités par BA a été confirmé par de nombreux auteurs. Daniell a rapporté dans une étude regroupant 235 patients en hypogonadisme par orchidectomie sur une période 7 ans une prévalence de fracture ostéoporotique de 28% [9]. Townsend, sur une étude regroupant 224 patients, traités par analogues de la LH-RH pendant une période 22 mois, a retrouvé une prévalence de fracture de 5% [42]. A la lecture de la littérature on retrouve de 5 à 35% de fracture d'allure ostéoporotique [10, 18, 25, 42]. Le taux de 10,2% retrouvé dans notre étude est donc conforme aux résultats des différentes séries. Ce taux de fracture ostéoporotique est plus important que le risque de fracture pathologique sur métastase [10]. Ricchiuti ne retrouve dans son étude que 4% de fractures à 5 et 10 ans [31]. La médiane de traitement n'était que de 2 ans, ce qui pourrait explique cette discordance avec le reste des auteurs.

Wey, en reprenant les résultats des études de Daniell [8, 9] conclu à un risque relatif de 12,3 [44]. Il rapporte une proportion de 1824 fractures d'allure ostéoporotique pour 10 puissances 5 hommes. Ricchiuti rapportent un risque relatif de fracture de 2,1 [31].

L'absorptiométrie biphotonique à rayon X et d'autres examens radiologiques ont permis la confirmation d'une perte osseuse durant le traitement par BA [9-11, 13, 24, 25]. La perte osseuse chez l'homme sans pathologie concomitante dans les mêmes tranches d'âge a été estimée à 0,5 % par an [10] ou de 7 à 12% par décade à partir de 30 ans [20]. Cette diminution de la DMO semble variable en fonction de la durée du traitement. Les équipes de Diamond et Maillefert ont retrouvé après 6 mois de traitement une perte osseuse de 3 à 3,2% [11, 25]. Daniell, sur deux études comportant des populations importantes a rapporté une accélération de la perte osseuse de 4% par an durant les 2 premières années puis une perte de 2% par an les années suivantes [9, 10]. Stepan retrouve sur un suivi de 1 à 4 ans une perte osseuse de 8 à 9% par an et une perte de 1,5% par an chez les patients suivis pendant plus de 10 ans [38]. Wey a estimé que la densité osseuse pourrait diminuer de 0,03 mg/cm2 par an chez l'homme sous BA [45]. Le processus d'ostéoporose induite semble très variable individuellement et accéléré en cas de présence de facteurs de risque, tel que le tabac ou l'absence d'activité physique [25].

La décroissance de la DMO est établie avec certitude lors d'un traitement par BA, toutefois aucun consensus ne ressort quant au déséquilibre de la balance osseuse. Des études de la DMO par absorptiométrie et par analyse biochimique ont conclu, comme pour la femme en postménopause ou sous traitement par analogue de la LH-RH, à une stabilité de la formation osseuse suggérant par conséquent une augmentation du remodelage osseux dans le sens de la résorption [25]. A l'inverse de ces données, d'autres équipes ont retrouvé une diminution de la formation osseuse comme cause majeure d'ostéoporose [14]. Au cours du traitement par BA, les facteurs de l'activité ostéoblastique tels que les phosphatases alcalines ont été retrouvées diminuées alors que l'ostéocalcine reste stable [7]. Cette évolution paradoxale de ces deux marqueurs principaux de la formation osseuse est obscure.

A la lecture de la littérature, le déséquilibre de la balance osseuse semble être la résultante d'une ostéoformation réduite et d'une résorption osseuse accrue, dans une proportion qui reste à être déterminer. Ce déséquilibre est sans doute individuel et multifactoriel.

Les androgènes jouent un rôle primordial dans le métabolisme osseux par l'intermédiaire de différents facteurs: facteurs de croissance, facteurs de prolifération cellulaires, production de cytokines, production de protéines de la matrice osseuse [22, 42]. Le rôle indispensable de la testostérone dans la croissance et le développement du tissu osseux a été mis en évidence par des constatations cliniques, biochimiques et cytologiques. Cependant le rôle des androgènes dans la physiologie de la balance osseuse et le rôle physiopathologique du BA dans l'ostéoporose ne sont pas clairement établis. Des pathologies innées telles que le syndrome de klinefelter, le syndrome de Kallman ou le testicule féminisant entraïnent une diminution de la testostérone associée à une ostéoporose secondaire. Après traitement hormonal, et stabilisation des fonctions gonadiques, on retrouvera une DMO dans des valeurs normales [8]. Des tests immunologiques ont permis l'identification de récepteurs aux androgènes sur les cellules ostéoblastiques [12]. Lors d'études in vitro, on a identifié une stimulation de l'activité ostéoblastique par la testostérone [17].

Les hypothèses quant aux mécanismes exacts par lesquels un déficit en androgènes influence la masse osseuse sont multiples. La découverte de récepteurs aux androgènes sur les cellules ostéoblastiques ainsi que la constatation d'une activité 5a-réductase de l'os ont orienté vers des hypothèses d'une action directe de la testostérone sur l'os. Les androgènes pourraient interagir avec des facteurs locaux régulateurs du remodelage osseux. Ainsi l'IGF-1 ou l'hormone de croissance bêta (GHß) sont des facteurs de stimulation des ostéoblastes et pourraient être stimulés par les androgènes [6, 16, 46].

La testostérone pourrait également réguler la production d'Interleukin-1béta (IL1). Cette interleukine agirait comme un régulateur de la balance osseuse d'une part en stimulant l'expression de l'Osteoprotegerin (OPG) et d'autre part en stimulant la production de prostaglandine PGE(2). L'expression de l'OPG entrainerait une inhibition de la différentiation et de l'activité ostéoclastique [39] alors que les PGE(2) pourrait au contraire stimuler la résorption osseuse [34, 40].

De plus, on a constaté que par l'intermédiaire d'une aromatase, la testostérone était catabolisée en oestradiol dans le tissu osseux [46, 33]. L'effet protecteur des androgènes sur l'os pourrait être issu d'une production locale d'oestradiol [5, 33]. La testostérone n'agirait qu'indirectement sur le métabolisme osseux. Des récepteurs oestrogèniques a et b ont été décris au niveau des ostéoblastes [3, 4]. Des études in vitro ont confirmé que des mutations du gène codant pour les récepteurs osseux aux oestrogènes ou pour les aromatases entraïnait un désordre du métabolisme osseux [46, 2]. Bilezikian et d'autres auteurs ont retrouvé une décroissance de la DMO chez les patients atteints d'un déficit en aromatase [2, 26]. Ces constatations ont été confirmées lors d'études expérimentales [43].

La testostérone pourrait également intervenir sur le métabolisme osseux par l'intermédiaire de la vitamine D3. En effet, une diminution significative de la 1,25-dihydroxycholecalciferol a été rapportée chez les patients atteints d'ostéoporose secondaire à un hypogonadisme. Après traitement par testostérone, la vitamine D3 est revenue à des taux normaux. L'action de la testostérone pourrait être liée à un déficit de stimulation de la 1 alpha hydroxylase [30].

La testostérone pourrait avoir une action sur la régulation de la calcitonine. En effet, Schopman a décrit une stimulation de la sécrétion de calcitonine par augmentation de la testostéronémie [36]. En outre, il semble exister un rétrocontrôle entre la calcitonine et la testostérone [28].

Le contrôle de la balance osseuse est caractérisé par de multiples interactions entre d'une part les androgènes et d'autre part des facteurs de croissance, des hormones régulant le métabolisme calcique et des hormones thyroidiennes.

Actuellement aucun traitement prophylactique de l'ostéoporose n'est proposé chez les patients sous BA. Le problème est complexe puisque ces hommes vont souvent vivre de longues années avec leur tumeur et leur traitement.

De premières mesures hygiéno-diététiques sont avancées pour le traitement ou la prévention de l'ostéoporose générale. Ces mesures pratiques devront être proposées au patient avant tout traitement : exercice physique quotidien, suppression du tabac et de l'alcool [2].

Avant l'adjonction de nouvelles thérapeutiques, Higano a proposé le BA intermittent comme mesure prophylactique de l'ostéoporose [19]. Sur une faible population de 4 patients, Higano a retrouvé une stabilisation ou une augmentation de la DMO pendant les périodes sans traitement. Le très faible nombre de patients imposent de grandes réserves.

Des traitements de complément comme la vitamine D le calcium ont été proposé dans le cadre de cette ostéoporose induite par le BA.

De nombreuses études ont analysé les possibilités thérapeutiques prophylactiques des biphosphonates. Cette classe thérapeutique aurait une action sur l'ostéoclastogénèse et induirait une apoptose des ostéoclastes actifs. La prévention de l'ostéoporose secondaire par des biphosphanates type pamidromate, alentronate ou etidronate a été confirmée par différents auteurs [37, 11, 29].

Récemment un traitement par inhibiteur de la 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A réductase hépatique a été proposé comme traitement prophylactique [27].

L'administration de testostérone prophylactique serait une mesure radicale contre la perte osseuse [22], mais serait extrêmement préjudiciable pour la néoplasie prostatique. Le traitement par oestrogènes est un traitement de deuxième ligne du cancer prostatique selon les recommandations de l'AFU. Certains auteurs mettant en avant leurs conclusions sur une perte osseuse minimale sous traitement oestrogènique, ont proposé de traiter les patients en première intention par les oestrogènes [13, 41, 32]. Nous pensons que cette approche ne permet que de transposer une complication iatrogène à une autre complication iatrogène. L'expérience des complications du traitement oestrogènique avant l'avènement des analogues de la LH-RH ne peut que nous faire apprécier ces études qu'avec beaucoup de réserves.

Conclusion

La survenue d'une ostéoporose au cours d'un traitement hormono-privatif a été principalement étudiée chez la femme. Chez l'homme, cette complication iatrogène a été confirmée par des études cliniques, biologiques, histologiques et radiologiques. Son degré est variable en fonction des patients et de la durée de traitement.

L'ostéoporose peut se compliquer de fracture en dehors de métastase osseuse. La fracture ostéoporotique est une complication importante par la morbidité et la mortalité qu'elle engendre. Notre étude clinique a confirmé les résultats rapportés dans la littérature.

Le mécanisme physiopathologique de cette ostéoporose secondaire n'est pas clairement établi. Le déséquilibre osseux engendré par le blocage androgénique est probablement lié à une double action sur l'ostéoformation ainsi que sur la résorption osseuse. Cependant au niveau cellulaire aucune conclusion ferme ne se dégage au vus de la littérature.

L'ostéoporose secondaire au blocage androgénique voit son importance croitre du fait de la prolongation de la survie des patients et l'instauration plus précoce de l'hormonothérapie. Actuellement aucun traitement prophylactique n'est proposé lors de l'initiation du traitement hormonal. Nous pensons que du fait de la morbidité et mortalité des fractures ostéoporotiques ainsi que leur fréquence importante, une étude de la DMO pourrait être proposée avant le blocage androgénique puis périodiquement en fonction de la valeur de base. Une éviction des facteurs de risque tels que le tabac, l'alcool et la réalisation d'une activité physique modérée pourraient être discuté avec le patient. Nous pensons qu'il pourrait être recommandé d'apporter au patient des traitements de complément comme de la vitamine D et du calcium.

Les biphosphonates ou le traitement hormonal intermittent pourraient être à la vue de la littérature des options thérapeutiques d'avenir. Des études complémentaires sur de larges populations et un laps de temps suffisant devront être effectuées, afin d'établir l'utilité de tels traitements.

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