Prévalence de la sclérose tubéreuse de Bourneville chez des patients pris en charge pour un angiomyolipome rénal

25 septembre 2020

Auteurs : P. Maulaz, M.C. Malinge, D. Farges, O. Ingster, A.R. Azzouzi, P. Bigot
Référence : Prog Urol, 2020, 10, 30, 500-506
Introduction

La sclérose tubéreuse de Bourneville (STB) est une phacomatose héréditaire autosomique dominante associée à des angiomyolipomes (AML) du rein. L’objectif de cette étude était d’identifier la prévalence de la STB chez les patients pris en charge en urologie pour un AML.

Matériel et méthodes

Nous avons inclus de façon rétrospective les patients pris en charge pour un AML de mars 2009 à juin 2016. Chaque patient était revu en consultation avec un examen clinique exhaustif et une imagerie. Des critères cliniques spécifiques étaient utilisés pour orienter les patients vers la consultation de génétique. Les patients présentant un risque de STB élevé avaient une recherche de mutations des gènes TSC1 et TSC2 .

Résultats

Nous avons inclus 28 patients avec diagnostic d’AML dont 3 (11 %) étaient atteints d’une STB, l’âge médian des patients était de 62 ans (36–82 ans). À l’examen, l’anomalie clinique retrouvée la plus fréquente était une atteinte cutanée (angiofibromes de la face) chez 7 (25 %) patients. Parmi les 8 (29 %) patients présentant des critères cliniques évocateurs, une mutation des gènes TSC1 et TSC2  a été identifiée chez 3 (11 %) patients dont le diagnostic de STB était antérieur à la prise en charge de l’AML.

Conclusion

Dans cette étude, 8 (29 %) patients présentaient des critères cliniques évocateurs de STB, préférentiellement dermatologiques. Le diagnostic a été confirmé formellement par dépistage des mutations TSC1  et TSC2  chez 3 (11 %) patients, néanmoins la prévalence de STB est vraisemblablement sous-estimée par le mosaïcisme génétique de cette pathologie.




 




Introduction


L'angiomyolipome (AML) rénal est une tumeur bénigne rare dont la prévalence dans la population est de 0,44 % [1]. Sur le plan histologique, l'AML rénal présente trois composantes, une vasculaire dystrophique, une musculaire lisse et une adipeuse caractéristique [2, 3, 4]. Le plus souvent il s'agit de tumeurs de petit volume et asymptomatiques. Les AML symptomatiques de diamètre supérieur à 4cm et ceux de moins de 4cm mais entraînant des symptômes doivent être traités par embolisation sélective ou néphrectomie partielle [3, 4, 5]. Les complications d'un AML rénal sont principalement des douleurs lombaires (41 %), une hématurie (11 %) et un saignement retro-péritonéal par rupture tumorale [4, 5, 6, 7]. L'aspect en imagerie de l'AML est singulier, avec la présence de zones d'hypodensité adipeuses au scanner, se rehaussant de manière homogène après injection de produit de contraste [8, 9, 10]. Dans la majorité des cas, il survient en dehors de tout contexte génétique, de façon isolée et avec une nette prédominance féminine [7, 11].


L'AML survient chez 40 à 80 % des patients atteints d'une sclérose tubéreuse de Bourneville (STB) [12, 13, 14, 15]. La STB est une maladie génétique rare (1/6000 naissances), autosomique dominante et responsable de tumeurs bénignes (hamartomes) dans divers tissus dont les AML dans le rein [7, 11]. Son diagnostic peut être confirmé par la recherche de mutations sur les gènes TSC1 et TSC2 qui codent pour l'hamartine et la tuberine. Les organes préférentiellement atteints sont les reins, la peau chez l'adulte, et le cerveau chez l'enfant. Les AML rénaux touchent la majorité des patients porteurs d'une STB. Ils sont nombreux, bilatéraux et volumineux, surtout en cas de mutation du gène TSC2 [15]. Des kystes rénaux sont présents chez 14 à 45 % des adultes atteints de STB. Ils sont bilatéraux dans 22 à 60 % des cas [16]. L'association entre STB et tumeurs rénales malignes reste discutée, avec un taux de cancer de 0,5 à 4,2 % [12, 13]. La pénétrance et l'expressivité sont variables, ce qui explique l'extrême variabilité des tableaux cliniques.


La majorité des patients (96 %) porteurs d'une STB ont une atteinte cutanée [16, 17]. Les macules hypo pigmentées sont en général les manifestations les plus précoces, suivies des angiofibromes faciaux, des fibromes unguéaux, des plaques fibreuses lombaires (plaques « peau de chagrin »), et des lésions cutanées en confetti. Il existe également des lésions de l'email dentaire [18, 19].


Les autres lésions chez l'adulte atteint de STB sont entre autres neurologiques (dominés essentiellement par des crises convulsives), ophtalmologiques, cardiaques et pulmonaires [20, 21, 22, 23, 24].


Le diagnostic de STB est évoqué cliniquement selon des critères spécifiques (Figure 1) et confirmé par un test génétique (mutation des gènes TSC1 et 2). La STB est une maladie grave, son taux de mortalité est de 14 % [16, 17], le pronostic de cette pathologie est dominé par l'atteinte cérébrale et rénale [6, 12, 25]. Son traitement est complexe et doit être entrepris dans un contexte de réseau pluridisciplinaire spécialisé. Récemment l'utilisation d'un inhibiteur de mTor a reçu l'AMM pour certaines indications de STB avec atteinte rénale et cela du fait d'une diminution du volume de plus de 50 % des AML suite à l'introduction du traitement [26].


Figure 1
Figure 1. 

Critères cliniques de STB.




L'incidence de la STB chez les patients atteints d'AML est variable dans la littérature avec des incidences reportées allant de 10 à 17 % [7]. La STB est une maladie grave et bien souvent méconnue responsable d'une morbidité importante notamment rénale [16, 17]. La prise en charge d'AML en urologie est courante et nécessite de ne pas méconnaître une STB sous-jacente qui changerait ainsi la prise en charge et le pronostic. L'objectif de cette étude était d'utiliser une série contemporaine de patients traités en urologie pour un AML afin d'identifier le taux de STB dans cette population.


Matériel et méthodes


Nous avons réalisé une étude épidémiologique, descriptive, rétrospective, monocentrique, observationnelle. Les patients inclus étaient des patients adultes traités pour un AML dans un service hospitalo-universitaire entre mars 2009 et juin 2016. Le diagnostic d'AML rénal était radiologique (TDM abdominal) ou histologique (biopsie ou pièce opératoire).


Dans le cadre de leur suivi urologique classique, chaque patient ayant présenté un diagnostic d'AML rénal pendant cette période a été vu en consultation entre juin 2016 et juin 2017 pour un examen exhaustif comprenant un interrogatoire complet, une réévaluation des antécédents personnels et familiaux et de l'histoire clinique. Un examen physique complet était réalisé avec études des téguments et phanères de l'ensemble de la surface corporelle. Nous recherchions les lésions dermatologiques les plus fréquentes dans la STB : des angiofibromes, des macules hypo pigmentées, des taches cutanées en confettis, des plaques frontales, des fibromes buccaux et péri-unguéaux (tumeurs de Koenen). Un examen clinique palpatoire des cicatrices, de l'abdomen, des fosses lombaires, cardiopulmonaire et neurologique était conduit. Des pathologies ophtalmologiques et au mieux un résultat de fond d'Å“il étaient recherchés dans les antécédents des patients.


Une TDM abdominale était proposée aux patients identifiés à risque élevé de STB selon des critères cliniques spécifiques dans l'objectif de rechercher la récidive d'un AML.


Les critères d'évaluation clinique pour orienter les patients vers un dépistage génétique étaient basés sur des critères édictés par la conférence de consensus de 2012 et reportés dans la Figure 1 [14, 16, 27]. La classification comprend des critères cliniques majeurs et mineurs (Figure 1). La présence de deux critères majeurs ou un critère majeur et deux critères mineurs sont en faveur d'un diagnostic très probable de STB. Un critère majeur et un critère secondaire sont en faveur d'un diagnostic probable. Enfin, en cas de présence d'un critère majeur ou d'au moins deux critères secondaires, le diagnostic de STB est peu probable.


Une consultation de conseil génétique et la recherche d'une mutation dans les gènes TSC1 et TSC2 était proposée à chaque patient présentant un risque clinique probable ou très probable de STB. Les patients pouvaient refuser le dépistage génétique.


Résultats


Caractéristiques de la population et prise en charge des angiomyolipomes


Nous avons inclus 28 patients pris en charge pour un AML. L'âge médian des patients était de 62 ans (extrêmes 36 à 82 ans). La cohorte était représentée majoritairement par des femmes (89 %). La taille moyenne des AML au moment du diagnostic était de 4,6cm (extrêmes 1 à 12cm). Le diagnostic d'AML était fait fortuitement sur une imagerie chez 15 (47 %) patients, et dans un contexte de douleurs lombaires, d'hématurie et de choc hémorragique chez respectivement 9 (28 %), 5 (16 %) et 3 (9 %) patients.


Les AML ont été pris en charge par néphrectomie élargie, néphrectomie partielle, embolisation et surveillance simple dans respectivement 6 (21 %),15 (54 %), 2 (7 %) et 5 (18 %) cas (Tableau 1).


Résultats du dépistage de la STB


Au moment du diagnostic d'AML, 3 (11 %) patients avaient une STB connue. Nous avons revu en consultation d'urologie tous les patients et identifiés des phénotypes de STB très probable, probable, et peu probable chez respectivement 6 (21 %), 2 (7 %), et 3 (11 %) patients. L'atteinte clinique la plus évocatrice d'une STB était une atteinte cutanée (angiofibromes de la face) retrouvée chez 7 (25 %) patients (Figure 2).


Figure 2
Figure 2. 

Répartition des lésions cutanées évocatrices de STB chez les patients suivis pour un AML.




Parmi les 8 (28 %) patients présentant des critères cliniques évocateurs, une mutation des gènes TSC1 et TSC2 a été identifiée chez les 3 patients ayant une STB déjà diagnostiquée, 2 patients ont refusé le test génétique et 3 patients ont eu une recherche négative. Au cours de cette consultation de suivi des AML, nous avons identifié une tumeur de vessie (PT1 haut grade), une tumeur du rein et une récidive d'AML qui a été embolisée (chez une patiente atteinte de la STB).


Caractéristiques des angiomyolipomes dans la population atteinte de STB


Chez les 3 patients, 2 femmes et un homme porteurs d'une STB, les symptômes cliniques évocateurs étaient des taches hypo mélaniques (2 patients), des angiofibromes de la face (2 patients) et à l'imagerie l'association d'AML et de kystes bénins des reins (3 patients).


Deux patients atteints de STB présentaient des symptômes conduisant au diagnostic d'AML (taille AML : 5,5 et 10cm). Les symptômes étaient essentiellement des douleurs lombaires et une hématurie. Un patient présentait des fibromes péris unguéaux et des lésions cutanées en confetti. Au moment du diagnostic la taille moyenne des AML était de 6,25cm (extrêmes 2,5 à 10cm). La prise en charge thérapeutique chez ces patients a été une néphrectomie partielle pour deux patients et une surveillance clinique et par imagerie pour un patient (taille AML : 2,5cm). L'âge moyen au diagnostic d'AML chez les patients atteints de STB était de 49 ans.


Discussion


Nous avons identifié 3 patients (11 %) atteints de STB dans notre population traitée en urologie pour un AML. Le diagnostic de STB préexistait à la prise en charge de l'AML chez ces 3 patients. Ces résultats sont proches de l'étude de Steiner et al. qui retrouvait 3 (17 %) patients atteints de STB dans leur série de 24 patients [7].


La pénétrance de la STB est variable et il est possible de faire un diagnostic de STB à l'âge adulte à partir de manifestations urologiques. Parmi les signes cliniques évocateurs d'une STB, les angiofibromes de la face étaient les plus fréquemment retrouvés dans notre population (Figure 2). Nous n'avons cependant pas établi de nouveau diagnostic formel génétique de STB à partir de cette consultation de dépistage chez les patients suivis pour AML. Parmi les 8 patients présentant des critères cliniques évocateurs de STB, 3 présentaient des mutations des gènes TSC1 et TSC2, 3 patients avaient une recherche négative et 2 ont refusé le dépistage génétique.


Les gènes TSC1 et TSC2 sont localisés respectivement sur les chromosomes 9 et 16, ils codent respectivement pour l'hamartine et la tubérine protéines qui régulent la prolifération cellulaire et interviennent dans la voie mTor. Ce sont des gènes suppresseurs de tumeur. Le gène TSC1 est situé sur le bras long du chromosome 9 et est composé de 23 exons dont 21 codants (3,4 kd). Le gène TSC2 est situé sur le bras court du chromosome 16 et est composé de 42 exons dont 41 codants (5,4 kd). Il a été identifié plusieurs types de mutations dont les plus fréquentes sont un non-sens (29 %), une micro délétion (27 %), un faux sens (19 %), une mutation des sites d'épissages (17 %) et une micro-insertion (8 %). À noter que la majorité des mutations (83 %) se font aux dépens du gène TSC2 [15]. La recherche de ces mutations se fait par séquençage haut débit (NGS) et recherche de grandes délétions (MLPA) dans des laboratoires spécialisés. Il s'agit d'un processus long et coûteux réalisé essentiellement dans deux laboratoires en France (Saint-Étienne et Angers).


Il faut également préciser que ce test a une très forte valeur prédictive positive mais une faible valeur prédictive négative. En effet dans 15 % des cas le patient présente une STB avec pourtant un test génétique négatif et cela du fait d'un génotype de STB de type mosaïque [15]. Il est admis dès lors, que le diagnostic de STB est établi lorsque les critères cliniques sont très évocateurs (Figure 1). Nos résultats de prévalence de la STB étaient probablement sous évalués.


Parmi notre cohorte, 6 patients présentaient un phénotype de STB très probable dont 3 avec un dépistage génétique négatif. Ces 3 patients sont très probablement porteurs d'une STB de type mosaïque. Il a été proposé à ces patients atteints d'une forme pauci-symptomatiques, une surveillance régulière clinique et échographique.


Dans notre série, les patients porteurs d'une STB présentaient des AML multiples et volumineux, responsables de symptômes à type de douleurs lombaires et d'hématurie. Nous avons constaté une récidive d'AML de 5cm chez un patient.


Dans la littérature, les AML décrits dans la population de STB touchent 40-80 % des patients [12, 13, 14, 15]. Ils sont nombreux, bilatéraux et volumineux [15], (surtout en cas de mutation du gène TSC2) [13, 15] et peuvent ainsi engendrer dans de rares cas une insuffisance rénale chronique [16]. Néanmoins la réduction néphronique est le plus souvent liée dans cette pathologie aux différentes prises en charges thérapeutiques (embolisation, néphrectomie partielle) [16]. Les AML sont découvert fortuitement le plus souvent mais peuvent être responsables de douleurs lombaires (11-20 %), une hématurie (5-20 %) et plus rarement d'un saignement retro-péritonéal (4-5 %) [12, 13, 14]. La croissance des AML est majeure dans la deuxième décennie de vie [13, 21, 28] avec des croissances pouvant atteindre plus de 4cm/an [13]. Leur prévalence est de 62 % après 16 ans [13]. Les complications hémorragiques restent exceptionnelles avant 20 ans [13]. Par la suite la croissance des AML se ralentit. On ignore s'il existe un âge au-delà duquel elle devient nulle [13]. À l'âge adulte les deux complications majeures sont la rupture hémorragique d'un AML et une insuffisance rénale chronique. Les AML deviennent la première cause de mortalité après 30 ans [13]. Il existe au moins un cas de transformation maligne d'un AML rénal rapporté dans la littérature [29]. Ces risques justifient, la nécessité d'un suivi clinique et en imagerie régulier [13, 16].


Il existe des recommandations claires quant au rythme et au type de suivi urologique des patients atteints de STB [22, 27]. Les protocoles rapportés dans la littérature sont variables mais une surveillance par TDM ou IRM rénale régulière, tous les deux ans est le standard [13, 16, 27].


Nous avons identifié une tumeur du rein et une tumeur de vessie au cours du suivi des patients traités pour un AML. Ces deux patients n'avaient pas de STB. Il n'y a à ce jour pas d'association décrite entre les tumeurs du rein, de la vessie et les AML. Ces découvertes sont probablement fortuites.


Notre étude est limitée par son caractère rétrospectif et son faible effectif inhérent à la rareté de cette pathologie. Une limite supplémentaire est à noter aussi dans l'absence de réalisation systématique d'une TDM cérébrale dans notre cohorte. En effet les lésions cérébrales sont fréquentes dans cette pathologie [12, 16, 24, 30], cet examen aurait pu aider au diagnostic. La faible valeur prédictive du test génétique et le refus de deux patients de faire le dépistage génétique limitent également l'interprétation des résultats. Le taux de STB est probablement sous-évalué dans notre étude et plus proche de 20 % (6 patients) en réalité.


Conclusion


Dans cette étude, 8 (29 %) patients présentaient des critères cliniques évocateurs de STB. Le diagnostic a été confirmé formellement par dépistage des mutations TSC1 et TSC2 chez 3 (11 %) patients mais le résultat est très probablement sous-évalué. La fréquence relativement fréquente de la STB chez les patients suivis pour un AML nécessite la recherche de signes cliniques évocateurs.


Déclaration de liens d'intérêts


Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d'intérêts.




Tableau 1 - Caractéristiques des patients et des tumeurs.
  Cohorte, n (%)  STB+, n (%) 
Âge médian  62 (36-82)  51 (39-66) 
Âge médian au diagnostic  55 (32-80)  45 (36-60) 
Sexe féminin  25 (89 %)  2 (66 %) 
Taille Moyenne des AML (cm)  4,6 (1-12)  6,25 (2,5-10) 
Circonstances de diagnostic     
Douleurs lombaires  9 (32 %)  2 (66 %) 
Hématurie  5 (18 %)  2 (66 %) 
Choc  3 (11 %)  0 (0 %) 
Fortuit  15 (47 %)  1 (33 %) 
Signes cliniques évocateurs de STB     
Angiofibromes  7 (25 %)  2 (66 %) 
Taches hypomélaniques  2 (7 %)  1 (33 %) 
Plaque « peau de chagrin »  2 (7 %)  1 (33 %) 
Fibrome péri unguéal  2 (7 %)  2 (66 %) 
Fibrome oral  4 (14 %)  2 (66 %) 
Lésions email dentaire  3 (11 %)  2 (66 %) 
Épilepsie  3 (11 %)  1 (33 %) 
Kystes rénaux  8 (29 %)  3 (100 %) 




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