Place du curage ganglionnaire dans la prise en charge des cancers du rein : revue de la littérature par le sous-comité rein du Comité de cancérologie de l'Association française d'urologie (CCAFU-rein)

25 mai 2012

Auteurs : P. Paparel, J.-A. Long, H. Baumert, V. Meyer, B. Escudier, N. Grenier, J.-F. Hetet, N. Rioux-Leclercq, H. Lang, L. Poissonier, M. Soulie, J.-J. Patard
Référence : Prog Urol, 2012, 6, 22, 313-317




 




Introduction


En 1969, Robson et al. ont décrit les principes de la néphrectomie élargie pour cancer comportant la néphrectomie proprement dite, la surrénalectomie, l’ablation de la graisse péri-rénale et un curage ganglionnaire, qui devait s’étendre du diaphragme jusqu’à la bifurcation aortique [1]. Cette lymphadénectomie systématique permettait selon eux d’augmenter la survie des patients. La plupart des cancers du rein diagnostiqués actuellement sont des tumeurs de découverte fortuite de taille inférieure à 4cm (stade T1a). La prévalence de l’envahissement ganglionnaire dans cette population est faible et ne justifie plus la réalisation systématique d’un curage ganglionnaire. De nombreuses études ont essayé de préciser l’intérêt du curage ganglionnaire dans les cancers du rein avec des résultats parfois discordants en raison de l’hétérogénéité des tumeurs prises en charge et du type de curage ganglionnaire réalisé (hilaire ou étendu). L’objectif de cet article est de faire une mise au point sur l’intérêt du curage ganglionnaire dans la prise en charge chirurgicale des cancers du rein à la vue des données les plus récentes de la littérature.


Méthodologie


Une recherche bibliographique a été effectuée sur le moteur de recherche Medline avec les mots clés : lymph node dissection , lymphadenectomy , renal cell carcinoma , prognosis .


Vingt-sept articles anglophones et français publiés entre 1969 et 2011 ont été retenus : une étude de niveau de preuve 1, trois études de niveau 2, 18 études de niveau 4 et cinq revues de la littérature.


Prévalence et facteurs de risque de l’envahissement ganglionnaire


Lorsque Robson et al. ont décrit en 1969 les principes de la néphrectomie élargie, la prévalence de l’atteinte ganglionnaire était de 30 % [1]. L’atteinte ganglionnaire est un facteur pronostique majeur impactant significativement la survie à cinq ans. Selon les séries, la survie des patients ayant des tumeurs T1-T2 varie de 65 à 93 % et diminue en dessous de 20 % si une atteinte ganglionnaire est associée. Le risque de décéder du cancer du rein était multiplié par 7 en cas d’envahissement ganglionnaire [2]. Dimashkieh et al. ne rapportaient pas de différence en termes de survie spécifique entre les patients pN1 (un ganglion atteint) et pN2 (plus d’un ganglion atteint). En revanche, le risque était multiplié par 2 en cas d’effraction capsulaire ganglionnaire [3].


La pratique courante de l’échographie a permis de détecter des tumeurs du rein de plus en plus tôt dans leur histoire naturelle. La tomodensitométrie a permis de préciser le risque d’atteinte ganglionnaire lors du bilan d’extension initial de la tumeur. Dans l’étude EORTC, la prévalence de l’atteinte ganglionnaire chez des patients ayant un bilan d’extension négatif n’est que de 3,3 %, confirmant l’étude de Minervini et al. qui avait trouvé une prévalence de 5 % [4, 5]. La prévalence de l’atteinte ganglionnaire a considérablement diminué au cours des dernières décennies avec un risque actuellement variant de 3,3 % à 14,3 % selon les études [2, 4, 5, 6]. À l’heure actuelle, près de 80 % des tumeurs du rein sont des tumeurs incidentales ayant un risque d’envahissement ganglionnaire très faible. Blute et al. ont défini cinq facteurs prédictifs d’une atteinte ganglionnaire : les stades T3-T4, les tumeurs supérieures à 10cm, les grades de Fuhrman 3 à 4, la présence d’une composante sarcomatoïde et la présence de nécrose. Ces auteurs soulignaient l’intérêt du curage lorsque deux de ces facteurs au moins sont présents [2]. Ces données sont confirmées par Pantuck et al. qui ont mis en évidence un risque doublé d’envahissement ganglionnaire pour les grades 3 à 4 comparés aux grades de Fuhrman 1 à 2 [6]. Ces mêmes auteurs ont rapporté un risque d’atteinte ganglionnaire de 5,2 % pour les tumeurs T1-T2 vs 23,4 % pour les tumeurs T3-T4. L’intérêt du curage ganglionnaire est donc à pondérer en fonction des caractéristiques initiales de la tumeur.


Quelle est la valeur de l’imagerie préopératoire dans la détection des métastases ganglionnaires ?


Il n’existe pas de relation absolue entre l’augmentation de taille d’un ganglion au scanner et son risque d’envahissement par la tumeur. Il peut y avoir des faux positifs, que Ming et al. évaluaient à plus de 50 %, simplement par la présence d’une réaction inflammatoire locale bénigne [7]. Studer et al. n’ont mis en évidence que 42 % d’envahissement ganglionnaire histologique chez les patients qui avaient des adénopathies suspectes au scanner [8].


La taille des adénopathies, quant à elle, (<3cm vs ≥3cm) était selon Kwon et al. un facteur prédictif indépendant du risque de métastases à distance au moment du bilan initial [9].


Quel curage ganglionnaire réaliser ?


Les premières études anatomiques analysant le drainage lymphatique du rein ont été réalisées en 1935 par Parker et al., qui ont mis en évidence qu’il était variable et imprévisible [10]. Johnsen et Hellsten ont constaté que les tumeurs pouvaient disséminer par voie hématogène sans passer par les relais ganglionnaires [11]. Bex et al. ont confirmé le caractère parfois aberrant du drainage lymphatique avec des localisations cœliaques, mammaires internes, médiastinales et pleurales [12]. La technique du ganglion sentinelle appliquée aux tumeurs du rein est actuellement en cours d’évaluation et pourrait permettre d’orienter le curage ganglionnaire lorsqu’il est indiqué [12].


Les résultats discordants publiés dans la littérature sur l’intérêt du curage ganglionnaire étaient notamment liés au fait que les modalités du curage étaient très différentes en fonction des auteurs. Dans certaines séries, était considérée comme un curage ganglionnaire, une anatomopathologie qui retrouvait au moins un ganglion. Ainsi, des règles de bonne pratique ont été suggérées par Terrone et al. qui recommandent la présence d’au moins 12 ganglions lorsqu’un curage ganglionnaire est réalisé, écartant ainsi l’intérêt du curage hilaire ou du simple picking ganglionnaire parfois décrit [13]. Actuellement, lorsqu’un curage est réalisé il doit comporter pour les tumeurs du rein gauche, l’ablation des ganglions hilaires et para-aortiques jusqu’à la naissance de l’artère mésentérique inférieure ; pour les tumeurs du rein droit, l’ablation des ganglions hilaires, para-caves, rétro-caves et interaorticocaves [14]. Ce sont ces règles de curage qui ont été appliquées dans l’étude EORTC 30881 [4]. Ming et al. ont souligné l’intérêt de réaliser un examen extemporané des ganglions augmentés de taille au moment de la néphrectomie pour éviter une lymphadénectomie inutile au patient [7]. Enfin, plusieurs études ont rapporté la faisabilité de réaliser ce curage par voie laparoscopique sans augmentation de la morbidité [15].


Morbidité du curage ganglionnaire


Les complications rapportées du curage ganglionnaire comportent le risque hémorragique, infectieux, thromboembolique, de lymphorrhée et de plaie digestive. L’étude EORTC a mis en évidence que le curage ganglionnaire n’augmentait pas la morbidité de la néphrectomie [4]. Il était noté un risque de saignement légèrement supérieur dans le groupe curage par rapport au groupe sans curage respectivement 9,4 % vs 6,5 %. Sinminovitch et al. n’ont pas rapporté de différence de morbidité en fonction de l’étendue du curage réalisé (hilaire, régional ou extensif) [16]. Les différentes séries publiées dans la littérature confirmaient les données sur l’innocuité du curage ganglionnaire [17, 18]. Il existait simplement une augmentation de la durée opératoire [19].


Résumé : le curage ganglionnaire au cours d’une néphrectomie n’augmente pas la morbidité de l’intervention.



Intérêt du curage ganglionnaire


Différentes études ont été publiées sur l’intérêt du curage ganglionnaire dans les cancers du rein. Les résultats étaient souvent discordants et de niveau de preuve faible car il s’agissait d’étude rétrospective sur des populations hétérogènes ayant des curages avec des modalités de réalisation très différentes. Le risque d’atteinte ganglionnaire dépend des caractéristiques de la tumeur primitive, imposant de considérer plusieurs catégories : les tumeurs localisées avec bilan d’extension négatif, les tumeurs avec envahissement ganglionnaire isolé et enfin les patients métastatiques.


Intérêt du curage dans les tumeurs du rein localisées avec bilan d’extension négatif (stade T1, T2)


Trois études récentes ont permis d’apporter des réponses concordantes à la question du curage dans cette indication. En 2003, chez les patients qui n’avaient pas d’envahissement ganglionnaire, Pantuck et al. ont rapporté sur une étude rétrospective de 495 patients que le curage ganglionnaire ne modifiait pas le pronostic de ces patients [6]. En effet, la survie globale et la survie sans progression étaient identiques dans les deux groupes (groupe avec curage vs groupe sans curage) quel que soit le type de curage réalisé (hilaire ou étendu) [6]. Joslyn et al. dans une étude rétrospective utilisant la base SEER n’ont pas mis en évidence de corrélation entre le nombre de ganglions retirés au cours du curage et la survie spécifique après néphrectomie élargie [20].


La seule étude prospective sur le sujet est l’étude EORTC publiée en 2009 [4] : 772 patients (T1-3 N0M0) ont été randomisés dans deux bras, l’un avec curage (n =383), l’autre sans curage (n =389). Les résultats n’ont pas rapporté de différence statistiquement significative sur la survie globale, la survie spécifique et la survie sans progression entre les deux groupes. Au vu de ces résultats, le Comité de cancérologie de l’Association française d’urologie et l’Association européenne d’urologie préconisent de ne pas réaliser de curage ganglionnaire étendu lorsque la tomodensitométrie ne met pas en évidence d’adénopathies suspectes sur le bilan d’extension initial [21, 22, 23]. Seul un curage hilaire peut être réalisé.


Résumé : la réalisation d’un curage ganglionnaire n’est pas indiquée chez les patients ayant un cancer du rein localisé (T1, T2) ayant un bilan d’extension initial négatif.



Intérêt du curage dans les tumeurs du rein localement avancées avec bilan d’extension négatif (stade T3, T4)


L’intérêt du curage dans cette population de patient est en évaluation. L’étude EORTC comportait 101 stades T3 dans le groupe néphrectomie sans curage et 112 dans le groupe néphrectomie avec curage [4]. Les stades T3 représentaient près de 30 % de l’effectif global de cette étude. Au vu de cette étude, il semblerait que le curage ganglionnaire dans ces stades ne soit pas indiqué si les patients sont N0 lors du bilan d’extension.


Cependant, les stades T3 et a fortiori T4 représentent une population à très haut risque d’évolution métastatique dans laquelle le curage a un intérêt pronostique. L’arrivée des thérapies ciblées dans les années 2006 a amené un regain d’intérêt pour connaître le statut ganglionnaire de ces patients car ces patients à haut risque évolutif pourraient bénéficier de thérapies adjuvantes. La connaissance du statut ganglionnaire fait partie des critères UISS et SSIGN utilisés comme critère d’inclusion dans des études de phase III en cours. Ainsi, l’étude S-TRAC évalue l’intérêt du sunitinib en situation adjuvante administré pendant un an vs placebo chez les patients porteurs d’un cancer du rein à haut risque selon les critères UISS. L’étude SORCE compare en situation adjuvante le sorafénib donné pendant trois ans, au sorafénib donné pendant un an, à un placebo donné pendant trois ans en utilisant comme critères d’inclusion le score SSIGN. Il pourrait donc y avoir dans les années à venir, en fonction des résultats de ces études, des indications de thérapies ciblées en situation adjuvante chez les patients ayant des cancers du rein à haut risque évolutif, l’envahissement ganglionnaire diagnostiqué sur le curage étant un des critères de haut risque.


Résumé : un curage ganglionnaire chez les patients ayant un cancer du rein localement avancé (T3, T4) avec un bilan d’extension négatif peut être réalisé avec deux objectifs : l’un pronostique (l’envahissement ganglionnaire est un facteur pronostique indépendant), l’autre dans un but de recherche clinique pour inclure les patients porteurs d’un cancer du rein à haut risque évolutif dans les protocoles de traitement adjuvant.



Intérêt du curage dans les tumeurs du rein avec envahissement ganglionnaire isolé : stade N+ M0


Le cancer du rein associé à un envahissement ganglionnaire isolé est en fait une situation rare. Dans 58 à 95 % des cas selon les études, les patients sont en fait déjà métastatiques sans que cela ne soit visible sur le bilan d’extension initial. Pour Freedland et Dekernion, seuls 5 à 10 % des patients avaient un envahissement ganglionnaire isolé sans métastase à distance et c’est précisément cette population qui pourrait bénéficier du rôle curatif du curage ganglionnaire [17]. La survie à cinq ans des patients qui ont un curage ganglionnaire dans cette indication varie de 20 à 50 % selon les études [17, 24, 25]. Pour Freedland et Dekernion, 2 à 5 % des patients traités pour un cancer du rein pourraient être guéris par le curage ganglionnaire complémentaire [17].


Giuliani et al. ont rapporté les résultats en terme de survie de 200 patients qui avaient eu une néphrectomie élargie associée à un curage ganglionnaire [25]. Ils avaient mis en évidence que les patients qui étaient N+ avaient une survie intermédiaire entre les patients métastatiques et les patients qui avaient un stade localisé faisant émettre l’hypothèse que le curage ganglionnaire chez les patients N+M0 pouvaient avoir un rôle curatif [25]. Dans une étude récente, Whitson et al. ont confirmé, dans cette indication, que le curage ganglionnaire augmentait la survie spécifique de cette population (HR à 0,8 par dix ganglions retirés) [26]. Kwon et al. rapportaient que, chez les patients avec des adénopathies métastatiques isolées, le curage ganglionnaire diminuait la probabilité du risque de récidive locorégionale mais pas la survie spécifique ni la survie sans métastases [9].


Résumé : le curage ganglionnaire chez les patients avec un envahissement ganglionnaire isolé a un intérêt pronostique et pourrait avoir un rôle curatif dans les rares situations où les patients ne sont pas déjà métastatiques.



Intérêt du curage dans les tumeurs du rein métastatiques : stade M+


Le curage ganglionnaire dans cette indication n’a qu’un intérêt pronostique. Étant donné qu’il ne s’agit pas d’un curage curatif, Godoy et al. recommandent de ne réaliser au moment de la néphrectomie que l’exérèse des plus volumineuses adénopathies arguant ensuite une meilleure réponse aux thérapies ciblées ou à l’immunothérapie [18]. Lughezzani et al. ont rapporté chez les patients bénéficiant d’une néphrectomie de cytoréduction, une différence de survie entre les patients N1-2 vs N0 de respectivement dix mois vs 22 mois [27]. L’envahissement ganglionnaire chez les patients métastatiques aurait donc pour ces auteurs un intérêt pronostique. Cependant, le rôle de la néphrectomie en situation métastatique chez des patients traités par des inhibiteurs de tyrosine kinase n’étant pas établi, il va de soi que celui du curage est encore plus incertain.


Résumé : le curage ganglionnaire dans les néphrectomies de cytoréduction chez les patients métastatiques pourrait avoir un intérêt pronostique. Son intérêt thérapeutique n’est pas prouvé.



Conclusion


Actuellement, la plupart des cancers diagnostiqués sont des tumeurs incidentales de petite taille ne nécessitant pas de curage ganglionnaire étendu systématique. Le CCAFU ne recommande pas de curage ganglionnaire de principe pour une tumeur localisée chez les patients cN0 [23]. Le curage ganglionnaire, lorsqu’il est indiqué, a essentiellement un intérêt pronostique. L’intérêt curatif du curage semble anecdotique et décrit dans des situations précises et rares, à savoir des patients ayant un envahissement ganglionnaire isolé sans métastases à distance. Des essais de phase 3 sont actuellement en cours pour évaluer l’intérêt des thérapies ciblées en situation adjuvante chez les patients ayant un cancer du rein à haut risque de récidive et notamment ceux ayant un envahissement ganglionnaire. Chez les patients métastatiques, la place du curage lors de la néphrectomie de cytoréduction reste à préciser.


Déclaration d’intérêts


Les auteurs n’ont pas transmis de déclaration de conflits d’intérêts.



Références



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