Place du -2proPSA et de l'index phi dans la détection précoce du cancer de prostate : évaluation sur une série de 452 patients

25 avril 2012

Auteurs : A. Houlgatte, S. Vincendeau, F. Desfemmes, J. Ramirez, N. Benoist, K. Bensalah, X. Durand
Référence : Prog Urol, 2012, 5, 22, 279-283




 




Introduction


L’incidence du cancer de prostate a fortement augmenté ces dernières années en faisant le premier cancer de l’homme avec 71000 nouveaux cas estimés en 2009. L’augmentation de son incidence est en grande partie liée à l’utilisation de l’antigène spécifique prostatique (PSA) comme outil diagnostic de ce cancer. Sa détection précoce constitue un véritable challenge visant à réduire la morbidité et la mortalité de ce cancer tout en évitant les sur-diagnostics et les sur-traitements. Le PSA, marqueur prostatique de référence, se caractérise par ses imperfections liées aux différents facteurs influençant son interprétation. Il s’avère actuellement nécessaire d’évaluer de nouveaux marqueurs plus spécifiques, qu’ils soient sériques ou urinaires [1], afin de permettre une meilleure sélection des patients à haut risque.


Patients et méthodes


Afin d’évaluer la valeur du [-2] proPSA, 452 patients provenant de deux centres universitaires, du CHU de Rennes et de l’hôpital du Val-de-Grâce à Paris, ont fait l’objet d’un dosage sérique identique du PSA avant la réalisation des biopsies. Le toucher rectal était réalisé par un résident ou un urologue hospitalo universitaire. Ont été inclus dans cette étude l’ensemble des patients ayant un PSA compris entre 1,6ng/mL et 8ng/mL selon le standard international WHO (correspondant au PSA compris entre 2 et 10ng/mL selon la calibration Hybritech). Les biopsies étaient réalisées dans chacun des deux établissements selon un protocole standardisé comprenant 12 prélèvements, voire plus. Les sérums étaient analysés de manière centralisée au niveau de l’un des deux établissements à l’aide d’un seul automate.


Ces dosages effectués en aveugle n’ont pas influencé l’indication de biopsies posée sur les données du PSA réalisé par les médecins de ville de ces patients dans un but de diagnostic précoce et/ou des données du toucher rectal.


Les sérums étaient analysés en aveugle pour le PSA total, le PSA libre et le [-2] proPSA selon la méthode immuno enzymatique Beckman Coulter Access® 2. L’index phi (phi) était calculé selon la formule phi=([-2] proPSA/fPSA)×sqrt(PSA).


Le PSA total des biopsies mettant en évidence un cancer de prostate avec un PSA médian de 4,84ng/mL (1,70–8,94) était comparable à celui des biopsies négatives avec un PSA médian de 4,50ng/mL (1,92–7,94). Deux cent quarante-trois biopsies se sont avérées positives (53,7 %).


L’index phi était inférieur à 25 chez 34 patients (7,5 %), entre 25 et 40 pour 110 d’entre eux (24,3 %) et supérieur à 40 pour les 308 restants (68,1 %).


La valeur médiane de l’index phi est significativement (p >0,0001) plus élevée pour les patients ayant un cancer (phi=65,8) en comparaison aux patients à biopsies négatives (phi=40,6).


L’index phi augmente avec le risque d’avoir une biopsie positive (Figure 1). Pour un index phi inférieur à 26 (9 % des patients), le pourcentage de biopsies positives est de 18 % alors qu’il est de 67 % pour un index phi compris entre 55 et 80 (19 % des patients), 74 % pour un index phi compris entre 80 et 120 (16 % des patients) et de 79 % pour un index phi supérieur à 120 (13 % des patients). La valeur prédictive positive était supérieure à 70 % à partir de l’index phi de 49. Dans cette cohorte, 54 % des patients avaient un index phi supérieur à 49, correspondant à un risque très élevé de biopsies positives. Pour un index phi égal à 49, la sensibilité était de 72 % et la spécificité de 67 % (à sensibilité égale, la spécificité du PSA libre est de 72 % et celle du PSA total de 38 %).


Figure 1
Figure 1. 

Pourcentage de biopsies positives en fonction de l’index phi.




En évitant la réalisation des biopsies chez les patients ayant un index phi inférieur à 25, sept cancers ont été oubliés dont cinq de Gleason VI (71,4 %), quatre d’entre eux apparaissant non significatifs. À l’opposé, éviter les biopsies pour un pourcentage de PSA libre (%fPSA) supérieur à 25 conduisait à oublier 19 cancers, dont 11 avec un score de Gleason VI (57,8 %).


L’analyse de la spécificité obtenue pour les différents marqueurs à différentes sensibilités (90 %, 80 %) montre que pour une sensibilité équivalente l’index phi permet d’augmenter de façon importante la spécificité de détection du cancer de prostate (Tableau 1, Tableau 2).


L’analyse des courbes de ROC montrait une différence sensible de l’aire sous la courbe (AUC) avec le phi comparativement au PSA total et au %fPSA.


L’AUC était de 0,73 (IC95 % : 0,67–0,77) pour le phi tandis que l’AUC était de 0,56 (IC95 % : 0,51–0,64) pour le PSA total et le %PSA libre respectivement (Figure 2).


Figure 2
Figure 2. 

Courbe de ROC de détection du cancer de prostate comparant les différents paramètres pour un antigène spécifique prostatique compris entre 1,6 et 8ng/mL.




Bien que l’analyse ait été réalisée sur un échantillon limité, on note un intérêt du phi pour différencier les cancers indifférenciés de score de Gleason supérieur ou égal à 7.


L’analyse des résultats montre que la valeur médiane de l’index phi est corrélée de façon significative avec le score de Gleason. Les cancers de prostate avec un score de Gleason inférieur à 7 avaient une valeur médiane de l’index phi significativement inférieure (phi=63,3) à celles des cancers ayant un score de Gleason supérieur ou égal à 7 (phi=75,6).


Cette étude montre que pour un phi inférieur à 26, le risque d’avoir un score de Gleason supérieur ou égal à 7 est faible de 5 %.


Discussion


La découverte dans le début des années 1990 de la PSA a considérablement modifié la prise en charge du cancer de prostate contribuant très largement à son diagnostic précoce. La réalisation systématique de biopsies pour un PSA total entre 2 et 10ng/mL expose à un taux de biopsies négatives non négligeables variant de 49 à 75 % selon les études [2]. Si la performance des biopsies apparaissait plutôt élevé dans notre série (53,7 %), supérieur à celle de l’étude prospective de Sokoll avec 51 % de biopsies positives [3], il apparaît nécessaire d’améliorer la spécificité de ce marqueur. La mise en évidence des deux formes du PSA, l’une libre et l’autre liée essentiellement à l’alpha1 anti-chymotrypsine présentent en proportion différente chez les patients porteurs d’un cancer ou d’une hypertrophie prostatique, a largement contribué au développement des kits de dosage utilisés en pratique courante. Ils permettent d’améliorer la spécificité de ce marqueur, en particulier pour des taux faibles de PSA total compris entre 2 et 10ng/mL. Cette fourchette de PSA total, classiquement appelée zone grise, correspond à celle où le diagnostic est le plus souvent réalisé au stade précoce de la maladie.


Bien qu’ayant ses limites, le %fPSA s’avère plus performant que le PSA total comme le rapporte Pelzer et al. sur une étude de screening portant sur 1250 patients ayant un taux de PSA total entre 4 et 10ng/mL. Le taux global de détection de 27 % s’avère plus élevé lorsque le %fPSA est compris entre 10 et 15 % (32,5 %) en comparaison au taux de 12,1 %, lorsque le %fPSA est supérieur à 18 % [4].


L’utilisation du rapport PSA libre sur PSA total permet pour un cutoff de 25 % de maintenir une sensibilité de 95 % tout en évitant 25 % de biopsies inutiles. Catalona et al. avaient déjà démontré cet intérêt de rapport dans une étude prospective portant sur 773 patients avec pour un cutoff à 25 %, une réduction de 21 % de biopsies inutiles pour une sensibilité de 95 % [5].


Dans l’étude prospective récente de Le et al., cet intérêt se confirme avec un %fPSA médian plus faible (14,2 versus 20,2) pour les patients ayant un cancer de prostate par rapport à ceux ayant des biopsies négatives [6]. Cette notion n’apparaît pas dans notre expérience ou l’utilisation d’un tel cutoff revient à ne pas réaliser 33 biopsies, soit 7,3 % de l’ensemble des patients pris en compte.


Plus récemment est apparue la notion selon laquelle le PSA libre correspond en fait à trois formes : le PSA inactif (iPSA), le PSA bénin (BPSA), présent essentiellement chez les patients ayant une hypertrophie bénigne de la prostate, et le proPSA dont l’augmentation est en lien direct avec la présence d’un cancer de prostate expliquant, en partie, les limites du %fPSA.


L’élévation du taux sérique du PSA chez les patients porteurs d’un cancer de prostate est liée aux modifications des cellules de la membrane basale expliquant le passage dans la circulation du PSA actif ou complexé mais également du proPSA. Le proPSA est une forme immature du PSA sécrétée par les cellules épithéliales prostatiques. Le proPSA correspond en réalité à une molécule de PSA présentant en partie N-terminal un pro-peptide de sept acides aminés [-7] proPSA. Lors de l’étape de maturation du proPSA, le pro-peptide est clivé par l’activité protéolytique de la kalikréine humaine 2 (hK2) pour générer une molécule de PSA mature. Un clivage partiel du pro-peptide peut avoir lieu, il en résulte plusieurs isoformes de proPSA qui sont retrouvées dans la circulation : le [-7] proPSA, le [-5] proPSA, le [-4] proPSA et le [-2] proPSA [7].


La présente étude prospective regroupant les données de deux centres avait pour but d’évaluer la supériorité du [-2] pro PSA pour la détection du cancer de prostate. Les résultats sont concordants avec ceux déjà publiées pour la plupart rétrospectifs et n’évaluant pas pour la totalité, l’index phi (Tableau 3).


Cet index phi apparaissait nettement plus performant avec une AUC à 0,75 pour une sensibilité de 95 %, nettement supérieure à celle du PSA total à 0,55. En utilisant comme cutoff un %fPSA supérieur à 25, 19 cancers n’avaient pas été détectés. Dix-sept d’entre eux étaient en revanche diagnostiqués en prenant comme référence pour l’index phi un cutoff à 23.


L’étude rétrospective de Sokoll et al., portant sur 123 patients ayant fait l’objet d’au moins dix biopsies, montrait sur l’analyse des courbes de ROC pour une sensibilité de 95 %, une supériorité de l’AUC à 0,75 pour le [-2] PSA, comparée à celle du fPSA à 0,53 avec une spécificité de 31 % pour le [-2] proPSA comparée à 16 % pour le fPSA [3].


Celle de Jansen et al., également rétrospective, évalue les données de 405 sérums issus du bras de Rotterdam de l’étude ERSSPC et de 351 sérums du l’université d’Innsbruck met en évidence la supériorité du % [-2] proPSA et du phi pour la détection des cancers de prostate. Pour une sensibilité de 90 %, l’AUC était respectivement dans les deux séries de 0,750 et 0,709 pour le phi, 0,614 et 0,625 pour le [-2] proPSA, 0,585 et 0,534 pour le PSA total [7].


Le phi s’avère plus intéressant dans la détection du cancer de prostate.


L’évaluation du phi par Le et al. [6], sur une étude prospective de 322 patients issus d’une population de screening intéressant 2034 hommes avec un taux de PSA entre 2,5 et 10ng/mL et un toucher rectal normal, confirme l’intérêt de cet index avec la meilleure AUC (AUC : 0,77).


La présence d’un score de Gleason supérieur ou égal à 7 constitue généralement un facteur de mauvais pronostic. Si le pourcentage de ces cancers agressifs augmente avec le PSA lors du diagnostic initial, il apparaît relativement bas pour un taux de PSA inférieur à 4ng/mL, justifiant une meilleure sélection des patients devant faire l’objet de biopsies.


L’étude de Raaijmakers et al., portant sur 736 patients ayant un PSA total inférieur à 4ng/mL, n’isole que 18 cas (2,5 %) de formes agressives [8]. Parallèlement, l’étude PCPT rapporte un pourcentage comparable de 2,3 % (67/2950) ne pouvant justifier un taux de biopsies aussi élevé, en grande partie inutile.


Certaines études ont mis en évidence une corrélation entre l’index phi et le score de Gleason suggérant son intérêt potentiel dans la discrimination des cancers potentiellement agressifs [7, 9].


Conclusion


Le phi nous est apparu au regard de notre étude comme le meilleur élément prédictif du cancer de prostate pour un PSA total compris entre 1,6 et 8ng/mL selon le standard WHO permettant ainsi de réduire de manière significative les indications de biopsies. Il a montré également un intérêt pour différencier au stade précoce les cancers potentiellement agressifs. Son utilisation en test de routine pourrait permettre, en augmentant les performances d’une première série de biopsies, de limiter les indications de rebiopsies ainsi que d’éviter certaines biopsies inutiles.


Déclaration d’intérêts


Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.



 Niveau de preuve : 3.





Tableau 1 - Performance de l’antigène spécifique prostatique (PSA), du pourcentage de PSA libre (%fPSA) et du phi pour une sensibilité de 90 %.
  Spécificité (%)  Valeur prédictive 
    Positive (%)  Négative (%) 
PSA total  12,7  55  54 
% fPSA  8,1  53  42 
Phi  28,2  60  73 





Tableau 2 - Performance de l’antigène spécifique prostatique (PSA), du pourcentage de PSA libre (%fPSA) et du phi pour une sensibilité de 80 %.
  Spécificité (%)  Valeur prédictive 
    Positive (%)  Négative (%) 
PSA total  32  58  58 
% fPSA  26  56  52 
Phi  51  66  69 





Tableau 3 - Aire sous la courbe en fonction des paramètres.
AUC  PSA  %fPSA  %[-2] proPSA  phi 
Jansen et al . [7
Site1  0,585  0,675  0,716  0,750 
Site 2  0,534  0,576  0,695  0,709 
Sokoll et al. [3 0,52  0,61  0,69  NA 
Le et al. [6 0,50  0,68  0,76  NA 
 
Étude actuelle   0,56  0,59  0,72  0,73 



Légende :
AUC : aire sous la courbe ; PSA : antigène spécifique prostatique ; %fPSA : pourcentage de PSA libre.


Références



Durand X., Xylinas E., Ploussard G., De la Taille A. Biomarqueurs urinaires de la prostate Prog Urol 2010 ;  20 : 1184-1191 [inter-ref]
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Pelzer A.E., Volgger H., Bektic J., et al. The effect of percentage free prostate specific antigen (PSA) level on the prostate cancer detection rate in a screening population with low levels BJU 2005 ;  96 : 935-938
Catalona W.J., Partin A.W., Slawin K.M., et al. Use of the percentage of free prostate specific antigen to enhance differentiation of prostate cancer from benign prostatic disease: a prospective multicenter clinical trial JAMA 1998 ;  279 : 1542-1547 [cross-ref]
Le B.V., Griffin C.R., Loeb S., et al. (-2) proPSA is more accurate than total and free PSA in differentiating prostate cancer from benign disease in a prospective prostate cancer screening study J Urol 2010 ;  183 : 1355-1359 [cross-ref]
Jansen F.H., van Schaik R.H.N., Kurstjens J., et al. Prostate-specific antigen (PSA) isoform in combination with total PSA and free PSA improves diagnostic accuracy in prostate cancer detection Eur Urol 2010 ;  57 : 921-927 [cross-ref]
Raaijmakers R., Blijenberg B.G., Finlay J.A., et al. Prostate cancer detection in the prostate specific antigen range of 2.0 to 3.9ng/ml: value of percent free prostate specific antigen on tumor detection and tumor aggressiveness J Urol 2004 ;  171 : 2245-2249 [cross-ref]
Catalona W.J., Bartsch G., Rittenhouse H.G., et al. Serum pro-prostate specific antigen preferentially detects aggressive prostate cancers in men with 2 to 4ng/ml prostate specific antigen J Urol 2004 ;  171 : 2239-2244 [cross-ref]






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