Place de la mitoxantrone dans la prise en charge du cancer de prostate métastatique hormono-indépendant

06 mai 2002

Mots clés : prostate, cancer hormono-résistant
Auteurs : Culine S.
Référence : Prog Urol, 2002, 1202, 31-36

I. Introduction

Pourquoi évoquer la place de la chimiothérapie, et plus particulièrement de la mitoxantrone (Novantrone®), dans la prise en charge du cancer de prostate en phase d'hormono-indépendance ?

L'adénocarcinome prostatique est en effet réputé pour sa faible chimio-sensibilité. Les taux de réponses objectives établis dans deux analyses rétrospectives de la littérature ont été de 6,5% et 8,7% parmi 3184 et 1001 patients traités respectivement avant 1987 et entre 1987 et 1991 [8].

Parallèlement, la survie médiane des patients à ce stade de la maladie - environ 12 mois - n'est pas modifiée. La réponse tient dans la démonstration, au cours de la dernière décennie, de l'impact potentiel de la mitoxantrone sur le contrôle des symptômes et laa qualité de vie des patients [7].

II. L'expérience canadienne fondatrice

Dans une première approche, l'objectif des auteurs canadiens a été de démontrer la faisabilité d'une évaluation de l'efficacité des traitements par des échelles et des questionnaires ciblés sur la qualité de vie des patients, abandonnant ainsi les classiques méthodes radiologiques, souvent prises en défaut dans une maladie dont l'expression métastatique est le plus souvent osseuse. L'efficacité d'une association de mitoxantrone (12 mg/m2 toutes les 3 semaines) et de prednisone (10 mg/j) a ainsi été appréciée par un enregistrement régulier de la prise d'antalgiques (score analgésique), de deux échelles d'évaluation de la douleur, et d'une échelle d'évaluation de la qualité de vie (questionnaire QLQ-C32 à 32 rubriques développé par l'Organisation Européenne pour la Recherche et le Traitement du Cancer), dans une population de 25 patients [5]. Neuf (36%) patients ont obtenu une réponse palliative objective, définie par la réduction de plus de 50% du score analgésique ou la réduction d'au moins deux niveaux sur les échelles de la douleur, et maintenue pendant au moins deux évaluations à 3 semaines d'intervalle. Les principaux éléments de la qualité de vie pour lesquels une amélioration significative a parallèlement été constatée ont été la douleur, l'anorexie, et les sphères sociale et émotionnelle. La toxicité de la chimiothérapie s'est avérée modérée. Les principaux effets secondaires ont concerné les sphères digestive et hématologique, avec des nausées et vomissements de grade 1 ou 2 dans 25% des cycles, et une neutropénie de grade 4 dans 15% des cycles, sans aucune complication fébrile. Aucune toxicité non hématologique de grade supérieur à 3 n'a été observée. La conclusion de cette étude a été d'estimer qu'une amélioration du syndrome algique et de la qualité de vie pouvait être attendue chez environ un tiers des patients présentant un cancer de prostate hormono-indépendant. Mais quel était l'apport réel de la mitoxantrone vis-à-vis d'une corticothérapie seule dans ce contexte ?

Afin de répondre à cette question, 161 patients présentant une évolutivité symptomatique de leur maladie ont été inclus dans une étude prospective comparant l'efficacité de l' association mitoxantrone et prednisone,  aux doses précédemment décrites, à la prednisone seule [7].

Les résultats obtenus représentent la principale avancée en matière de chimiothérapie du cancer de la prostate au cours de la dernière décennie [2]. Ils peuvent se résumer dans les principaux aspects suivants :1.La réponse palliative, objectif principal d'évaluation, était définie par la réduction d'au moins deux niveaux sur l'échelle de la douleur, sans augmentation des médications antalgiques, maintenue pendant au moins deux évaluations à 3 semaines d'intervalle ; une différence d'efficacité significative a été observée dans le bras mitoxantrone, avec un taux de réponses palliatives objectives de 29% (23 des 80 patients), statistiquement supérieur aux 12% (10 des 81 patients) obtenus chez les patients traités par la prednisone seule ; de plus, la durée de cette réponse palliative s'est avérée significativement plus longue (43 versus 18 semaines). 2.La qualité de viea été évaluée par deux outils indépendants, l'échelle de l'EORTC QLQ-C30 à 30 rubriques et l'échelle LASA (Linear Analogue Self-Assessment), qui prend en compte les neuf composantes suivantes : la douleur, l'activité physique, la fatigue, l'appétit, la constipation, les troubles urinaires, les relations familiales, l'humeur et le bien-être global ; après 6 semaines de traitement, un bénéfice a été observé dans les deux bras de traitement au niveau de plusieurs domaines de la qualité de vie, et seuls ceux concernant la douleur et l'activité physique ont présenté un gain significativement supérieur dans le bras mitoxantrone ; au-delà de 6 semaines, aucun bénéfice supplémentaire n'a été détecté chez les patients traités par la prednisone seule ; en revanche, dans le bras mitoxantrone, les patients ont continué de rapporter une amélioration dans l'appréciation globale de leur qualité de vie, et au niveau de 4 domaines fonctionnels et de 9 symptômes ; la durée de ce gain s'est avérée significativement plus longue dans le bras mitoxantrone [6]. 3.La toxicitéobservée chez les patients s'est avérée très modérée,  et principalement limitée à la survenue de 5 accidents cardio-vasculaires, possiblement reliés à l'administration de mitoxantrone, et n'ayant pas entraîné de décès toxique. 4.Une étude économiquea permis d'évaluer les coûts moyens par bras de traitement à 29.000 et 27.300 dollars canadiens pour les patients traités par la prednisone seule et l'association de mitoxantrone et prednisone, respectivement ; la majorité des coûts a été rapportée aux dépenses liées aux hospitalisations [1]. 5.Enfin,la survie médianedes deux populations ne s'est pas avérée statistiquement différente (environ 11 mois).    

Références

Au total, l'objectif attendu de l'utilisation de la mitoxantrone chez un patient présentant une évolutivité symptomatique d'un cancer de prostate hormono-indépendant est une amélioration de sa qualité de vie, et en premier lieu du syndrome algique, sans répercussion sur la survie globale.

III. Les expériences complémentaires

Les conclusions de l'expérience canadienne sont-elles généralisables à une population de patients non sélectionnés ? 

Afin d'apporter des éléments de réponse à cette question, les médecins canadiens ont rétrospectivement analysé le devenir de 133 patients traités par l'association mitoxantrone et prednisone après la fermeture de leur essai comparatif [3]. Bien que cette population ait été caractérisée par des variables cliniques de plus mauvais pronostic, avec une survie médiane de 7,5 mois, 28% des patients ont présenté une diminution de plus de 50% des taux de PSA sérique, alors qu'une telle réponse biologique avait été observée chez 34% des patients traités par mitoxantrone et prednisone lors de l'essai prospectif comparatif. En s'appuyant sur cette absence de différence statistiquement significative entre les deux populations, les auteurs concluent à la généralisation possible des résultats de l'essai comparatif à une population plus étendue. Cette assertion apparaît cependant quelque peu hâtive, dans la mesure où elle repose sur la corrélation, non démontrée, entre la réponse biologique au PSA et l'amélioration de la qualité de vie, qui n'a pu être rétrospectivement étudiée.

Parallèlement à l'étude canadienne, un groupe américain a mené un essai prospectif comparant l'efficacité sur la survie d'un traitement par hydrocortisone (40 mg/j) à une association de mitoxantrone (14 mg/m2 toutes les 3 semaines) et hydrocortisone chez des patients en phase d'androgéno-indépendance, non obligatoirement symptomatique [4]. La survie médiane des deux groupes de traitement s'est avérée similaire, 12,3 et 12,6 mois respectivement. L' analyse des critères secondaires de l'étude a mis en évidence un temps jusqu'à progression de la maladie plus long (3,7 versus2,3 mois), une proportion de baisse de plus de 50% des taux sériques de PSA plus importante (37,5% versus21,5%), ainsi qu'un meilleur contrôle du syndrome douloureux chez les patients traités par l'association de mitoxantrone et hydrocortisone.

IV. La place de la mitoxantrone parmi les autres drogues cytotoxiques

Jusqu'à présent, aucune autre drogue cytotoxique n'a fait l'objet d'une étude comparative évaluant comme critère principal la qualité de vie des patients, ni démontré d'impact sur la survie des patients. La mitoxantrone peut donc être actuellement considérée comme un agent majeur dans le traitement du cancer de prostate métastatique hormono-indépendant symptomatique. Un aperçu des principaux résultats obtenus au cours de la dernière décennie avec différentes molécules , utilisées en monothérapie ou en association avec le phosphate d'estramustine, est présenté dans les tableaux 1 et 2. L'analyse du critère évaluant la réduction des taux du PSA sérique suggère pour le futur l'intérêt potentiel du docétaxel et des associations avec le phosphate d'estramustine.      

Tableau 1 : Evaluation de l'efficacité des drogues cytotoxiques développées au cours de la dernière décennie. D'après (2)
Tableau 2 : Evaluation de l'efficacité du phosphate d'estramustine associé à différentes drogues cytotoxiques. D'après (2)

V. Conclusion

La chimiothérapie a longtemps été perçue comme inefficace et toxique chez les patients présentant un cancer de prostate métastatique en phase d'hormono-indépendance. Si aucun gain de survie ne peut à ce jour être attendu, la démonstration de l'impact potentiel de la mitoxantrone dans l'amélioration de la qualité de vie des patients doit dorénavant amener le corps médical à envisager son utilisation en phase symptomatique de la maladie,  au même titre que d'autres traitements palliatifs comme la radiothérapie (Figure 1). La poursuite des études cliniques prospectives demeure impérative afin de faire évoluer la prise en charge vers un gain de survie des patients.  

Références

1. BLOOMFIELD D.J., KRAHN M.D., NEOGI T, et al.: Economic evaluation of chemotherapy with mitoxantrone plus prednisone for symptomatic hormone-resistant prostate cancer : based on a canadian randomized trial with palliative end points. J. Clin. Oncol., 1998, 16 : 2272-2279..

2. CULINE S., DROZ J.P.: Chemotherapy in advanced androgen-independent prostate cancer. 1990-1999 : a decade of progress ? Ann. Oncol., 2000, 11 : 1523-1530.

3. DOWLING A.J., CZAYKOWSKI P.M., KRAHN M.D., MOORE M.J., TANNOCK I.F.: Prostate specific antigen response to mitoxantrone and prednisone in patients with refractory prostate cancer : prognostic factors and generalizability of a multicenter trial to clinical practice. J. Urol., 2000, 163, 1481-1485.

4. KANTOFF P.W., HALABI S.H., CONAWAY M., et al.: Hydrocortisone with or without mitoxantrone in men with hormone-refractory prostate cancer : results of the Cancer and Leukemia Group B 9182 study. J. Clin. Oncol., 1999, 17: 2506-2513.

5. MOORE M.J., OSOBA D., MURPHY K., et al.: Use of palliative end points to evaluate the effects of mitoxantrone and low-dose prednisone in patients with hormonally resistant prostate cancer. J. Clin. Oncol., 1994, 12, 689-694.

6. OSOBA D., TANNOCK I.F., ERNST D.S., NEVILLE A.J.: Health-related quality of life in men with metastatic prostate cancer treated with prednisone alone or mitoxantrone and prednisone. J. Clin. Oncol., 1999, 17, 1654-1663.

7. TANNOCK I.F., OSOBA D., STOCKLER M.R. et al.: Chemotherapy with mitoxantrone plus prednisone or prednisone alone for symptomatic hormone-resistant prostate cancer : a canadian randomized trial with palliative end points. J. Clin. Oncol., 1996, 14, 1756-1764.

8. YAGODA A., PETRYLAK D.: Cytotoxic chemotherapy for advanced hormone-resistant prostate cancer. Cancer, 1993, 71, 1098-1109.