Place de la médecine nucléaire au sein de la prise en charge du cancer de la prostate

25 juin 2019

Auteurs : B. Erra, B. Pradere
Référence : Prog Urol, 2019, 29, S2, suppl. S1

La médecine nucléaire est une spécialité primordiale dans l’évaluation et la prise en charge du cancer de la prostate. Son développement récent, notamment au travers de l’imagerie métabolique et la thérapie isotopique, en fait un acteur majeur dans la prise en charge du cancer de la prostate métastatique. L’objectif de cet article était de reporter sa place au sein des différents stades de la maladie au travers d’une revue compréhensive des recommandations nationales et internationales.




 




Introduction


Le cancer de la prostate est le plus fréquent des cancers en France, aux États-Unis il représente plus de 160 000 nouveaux cas par an et 27 000 décès. Il est au cinquième rang des décès par cancer tous sexes confondus [1]. Néanmoins, on constate une diminution de la mortalité induite par cancer de la prostate depuis la fin des années 1990. Cette diminution peut s'expliquer par de nombreux facteurs, parmi lesquels la constante amélioration des outils diagnostiques à disposition permettant le diagnostic, la stadification, l'évaluation de la réponse au traitement ou la surveillance du cancer de la prostate.


La médecine nucléaire, spécialité d'imagerie fonctionnelle et métabolique, a toujours eu une place importante dans la prise en charge du cancer de la prostate (scintigraphie osseuse, imagerie métabolique [tomographie par émission de positrons (TEP)-CT et TEP-imagerie par résonance magnétique (IRM)], thérapie isotopique). Avec l'essor des innovations technologiques qu'elle connaît, la médecine nucléaire est présente dès le diagnostic au stade localisé, jusqu'au stade métastatique pour le diagnostic, voire pour le traitement, de par les différentes propriétés des radiopharmaceutiques utilisés. Elle est utile depuis très longtemps dans la prise en charge du cancer de la prostate, initialement grâce à la scintigraphie osseuse qui permet de rechercher l'existence de métastases osseuses, puis, plus récemment, avec la tomographie par émission de positrons couplée à la tomodensitométrie (TEP/TDM) à la 18Fluoro-choline (18F-Choline) qui permet une prise en charge précoce et adaptée des récidives biochimiques de ce cancer. Dans une quête permanente de rapidité de détection et d'amélioration de la précision, de nouveaux radiopharmaceutiques émergent, comme la TEP/TDM aux analogues du Prostatic Spécifie Membrane Antigen (PSMA) ou la TEP/TDM à la fluciclovine. D'autre part, la médecine nucléaire permet la réalisation de traitement par radiothérapie interne vectorisée ; dans ce domaine, quelques études récentes suggèrent la possibilité de traiter certains cancers de la prostate par les analogues du PSMA marqués au 177Lutécium ou avec l'actinium-225 émetteur alpha [2, 3]. L'objectif de cet article était de réaliser une synthèse (avis d'experts) des différents outils que la médecine nucléaire propose aux différents stades de la prise en charge du cancer de la prostate en restant néanmoins limités aux recommandations actuelles [4, 5, 6].


Bilan d'extension initial au stade localisé


Dans le cadre du bilan d'extension initial, c'est la scintigraphie osseuse aux phosphonates marqués au technétium 99 m (99mTc) qui est toujours le premier examen de référence (ou en alternative la TEP au 18fluorure de sodium [18F-Na]), elle est recommandée dans le bilan d'extension métastatique des cancers de la prostate à haut risque de d'Amico ou à risque intermédiaire International Society of Urological Pathology (ISUP) 3. Sa sensibilité reste principalement liée au taux de PSA avec une détection des métastases de façon significative à partir d'un taux de Prostate Spécifie Antigen (PSA) > 20ng/mL. Par ailleurs elle reste recommandée quel que soit le score pronostique si le patient présente des symptômes osseux. La spécificité de la scintigraphie osseuse s'est nettement améliorée depuis l'apparition des appareillages hybrides (Single Photon Emission Computed Tomography [SPECT]-CT) qui permettent de réaliser lors d'un seul examen une tomoscintigraphie couplée à un CT-scanner. Concernant les techniques de l'imagerie métabolique, le TEP-CT 18F-Na (fluorure de sodium) a des performances diagnostiques supérieures par rapport à la scintigraphie osseuse classique, la durée de l'examen est réduite et la qualité des images n'est pas influencée chez les patients traités par biphosphonates. Néanmoins, elle reste moins utilisée en France du fait d'un faible apport diagnostique comparativement à la scintigraphie osseuse en tomographie par émission monophotonique (TEMP)/TDM.


Pour la recherche d'adénopathies et de métastases osseuses, la TEP à la 18F-Choline chez les patients à haut risque de d'Amico avec une intention de traitement curatif a sa place [6]. De plus la TEP à la 18F-Choline (ou les analogues de PSMA [68Ga-PSMA, 18F-DCFPyl]) peut être utilisée pour améliorer la planification avant radiothérapie curative initiale ou adjuvante.


Les autres techniques telles que les TEP à la 18-Fluorocyclobutane-1-Carboxylic Acid (FACBC) (analogue de synthèse d'acide aminé [isoleucine] incorporé dans les cellules par des transporteurs actifs d'acides aminés [ASC et L-Type Amino Acid Transporter 1 (LAT1)] et non incorporé dans les protéines faiblement éliminées par voie urinaire) ou les analogues du PSMA ne sont, pour l'instant, pas indiquées dans le bilan d'extension initial du cancer de la prostate.


Récidive biochimique


Lors d'une récidive biochimique après prostatectomie, lorsque le PSA est ≥ 1 ng/mL, un bilan d'imagerie est nécessaire uniquement si celui-ci peut modifier la prise en charge thérapeutique [5]. La TEP à la 18F-Choline et le PET-PSMA sont recommandés plus particulièrement si le taux de PSA est > 2 ng/mL. Pour des taux de PSA entre 1-2 ng/mL, la cinétique rapide du PSA avec un temps de doublement ≤ 6 mois permet de sélectionner les patients à haute probabilité de TEP à la F-Choline contributive [6]. En cas de PSA nu ≥ 1 ng/mL, la TEP aux analogues du PSMA peut être proposée [4, 5, 6].


En cas de récidive biochimique après radiothérapie, les TEP aux analogues du PSMA ou à la 18F-Choline peuvent être proposées, à la recherche d'une extension ganglionnaire locorégionale ou métastatique à distance si un traitement curatif peut être proposé.


Dans tous les cas, si l'ensemble du bilan d'imagerie de première intention n'est pas contributif, la TEP aux analogues du PSMA peut être proposée pour l'exploration des récidives biologiques [6].


La scintigraphie osseuse a une faible sensibilité de détection des métastases osseuses en cas de PSA ≤ 10 ng/mL, elle n'est donc pas indiquée en cas de récidive biochimique avant ces valeurs sauf en cas de patient présentant des symptômes osseux.


La TEP 68Ga-PSMA est l'une des techniques les plus étudiées à ce jour et a fait son entrée dans les recommandations internationales. Son utilisation est actuellement indiquée dans l'évaluation de la récidive biochimique ou dans le bilan d'extension des cancers au stade avancé. Une récente méta-analyse incluant 4 790 patients provenant de 37 études montrait en fonction du taux de PSA 0-0,19, 0,2-0,49, 0,5-0,99, 1-1,99, et ≥ 2 ng/mL, des taux de positivité respectivement de 33, 45, 59, 75 et 95 %, le score de Gleason n'étant pas retrouvé comme un facteur prédictif de positivité [10]. Néanmoins, en cas de récidive biochimique, la TEP 68Ga-PSMAétait plus fréquemment positive au niveau de la prostate après radiothérapie (52 %) comparativement à la prostatectomie (22 %). Son utilisation améliore la détection des métastases lors de la récidive biochimique et notamment pour les taux de PSA bas (> 0,2 ng/mL : 33 % de positivité ; 0,2-0,5 ng/mL : 45 % de positivité).


L'impact de l'utilisation de la TEP 68Ga-PSMAsur la prise en charge thérapeutique a d'ailleurs été étudié récemment dans une méta-analyse [11]. La positivité de la TEP entraînait une modification de la prise en charge thérapeutique des patients ayant une récidive biochimique avec une augmentation de l'utilisation de la radiothérapie (de 56 à 61 %), de la chirurgie (de 1 à 7 %), des traitements focaux (de 1 à 2 %), ainsi que des traitements multimodaux (de 2 à 6 %), alors qu'on notait une nette diminution de l'utilisation des traitements systémiques (de 26 à 12 %) et de l'abstention thérapeutique (de 14 à 11 %). Cet impact sur la modification du traitement avec une plus grande implication des traitements locaux suggère que cet examen va devenir un outil essentiel dans la prise en charge de ces patients.



Figure 1 : 

TEP à la 18F-Choline dans le cadre du bilan d'extension initiale de cancer de la prostate peu différencié - localisation osseuse secondaire - CHU Tours.


Figure 1TEP à la 18F-Choline dans le cadre du bilan d'extension initiale de cancer de la prostate peu différencié - localisation osseuse secondaire - CHU Tours.Figure 1


Évaluation de la réponse aux traitements


À ce jour, l'évaluation de la réponse aux traitements par des imageries de médecine nucléaire n'est pas recommandée de façon systématique. Seule la scintigraphie osseuse peut être proposée pour l'évaluation de la réponse aux traitements systémiques (hormonothérapie, chimiothérapie) des métastases osseuses de cancer de la prostate [5]. La TEP à la F-Choline quant à elle, bien que pouvant avoir un intérêt, n'est pas recommandée pour l'évaluation des traitements systémiques des patients résistants à la castration.


Surveillance


Actuellement il n'existe aucune place de l'imagerie nucléaire dans le cadre du suivi des patients atteints d'un cancer de la prostate. La surveillance par des examens d'imageries nucléaires des patients en cours de traitement n'est pas recommandée en l'absence de symptômes ou de récidive biochimique [5].


Traitement


223 Radium


Pour les cancers de la prostate métastatiques, résistant à la castration, le radium 223 (radiopharmaceutique émetteur alpha) a montré, au travers de l'étude Alpharadin in Symptomatic Prostate Cancer (ALSYMPCA), une augmentation de la survie globale de 3,6 mois [10, 11, 12] (comparativement au placebo) mais surtout un retard au délai de survenue de complications osseuses liées aux métastases (dont la douleur) de 5,1 mois (contre placebo) et peut donc être proposé dans ce but [11, 12, 13]. Il a obtenu l'autorisation de mise sur le marché (AMM) en 2013 (amélioration du service médical rendu [ASMR] V - mineur) en monothérapie dans le traitement du cancer de la prostate résistant à la castration, avec métastases osseuses symptomatiques et sans métastases viscérales connues. En l'absence de données suffisantes, sa place dans la séquence chronologique vis-à-vis de l'acétate d'abiratérone reste à ce jour à préciser, de nombreux essais sont actuellement en cours pour évaluer son action en association à d'autres traitements (hormonothérapie de seconde génération, chimiothérapie, etc.).





Figures 2 et 3 : 

TEP-choline : récidive biochimique, PSA 4,5 ng/mL, foyer osseux en L2 isolé - CHU Tours.

Patient présentant une récidive biologique avec un PSA à 2,7 après radiothérapie et doute sur une récidive locale à l'IRM. TEP-choline, visualisation d'une récidive prostatique mais doute sur une atteinte ganglionnaire. Confirmation de la récidive prostatique et ganglionnaire grâce à la TEP-PSMA.


Figures 2 et 3TEP-choline : récidive biochimique, PSA 4,5 ng/mL, foyer osseux en L2 isolé - CHU Tours.Patient présentant une récidive biologique avec un PSA à 2,7 après radiothérapie et doute sur une récidive locale à l'IRM. TEP-choline, visualisation d'une récidive prostatique mais doute sur une atteinte ganglionnaire. Confirmation de la récidive prostatique et ganglionnaire grâce à la TEP-PSMA.Figures 2 et 3




Figure 4 : 

Évaluation de la réponse à l'hormonothérapie au niveau osseux - Scintigraphies osseuses comparatives - CHU Tours.


Figure 4Évaluation de la réponse à l'hormonothérapie au niveau osseux - Scintigraphies osseuses comparatives - CHU Tours.Figure 4

177Lu-PSMA-617


En 2018, de nombreuses études de phase 2 concernant ce marqueur ont été publiées dans la littérature [2, 12, 13, 14]. Hofman et al. ont réalisé une étude prospective de phase 2 évaluant l'efficacité du 177Lu-PSMA-617 chez 30 patients présentant un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration après traitement par taxanes ou hormonothérapie de seconde génération. Une diminution d'au moins 50 % du PSÀ était retrouvée chez 57 % des patients, une réponse radiologique objective était retrouvée dans 82 % des cas, avec 29 % de réponse complète. Il existait une très bonne tolérance du traitement avec seulement 10 % d'effets indésirables de grade 4 (thrombocytopénie attribuable au traitement dans seulement 3 % des cas) [2]. Une méta-analyse évaluant les différentes études sur le 177Lu-PSMÀ-617 dans le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration, qui incluait 455 patients, retrouvait une diminution du PSA dans 68 % des cas dont 34 % avec une diminution du PSA de plus de 50 % [3].


Le traitement du cancer de la prostate par des radionucléides comme le 177Lu-PSMA-617 est l'un des axes thérapeutiques les plus attendus au cours des prochaines années. Bien que les études actuelles soient réalisées sur de faibles effectifs et le plus souvent rétrospectives, les résultats très encourageants des études prospectives portent à penser que la médecine nucléaire trouvera prochainement sa place dans la prise en charge thérapeutique du cancer de la prostate métastatique. Un essai randomisé de phase 2 comparant le cabazitaxel au 177Lu-PSMA-617 a d'ailleurs débuté en Australie (NCT03392428), tout comme d'autres essais randomisés européens évaluant l'association d'un traitement par 177Lu-PSMA-617 avec d'autres thérapies.


Conclusion


Aujourd'hui la place de la médecine nucléaire et de l'imagerie métabolique est grandissante dans la prise en charge du cancer de la prostate. Elle intervient dès l'évaluation du bilan d'extension et trouve une place de plus en plus importante lors de la récidive biochimique. Sa place dans la prise en charge du cancer de la prostate est constamment réévaluée avec l'arrivée de nouveaux radiopharmaceutiques de plus en plus spécifiques. L'avenir étant principalement marquée par son impact sur les modifications de prise en charge du cancer métastatique ainsi que la place de la théranostique dans le traitement du cancer de la prostate métastatique résistant à la castration.


Liens d'intérêts


B. Erra : l'auteur n'a aucun conflit d'intérêts à déclarer.


B. Pradere : l'auteur n'a aucun conflit d'intérêts à déclarer.


Remerciements


Cet article fait partie du numéro supplément Cancer de la prostate - Optimisation des traitements des tumeurs agressives réalisé avec le soutien institutionnel d'Ipsen.



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