Place de la duloxétine dans le traitement de l'incontinence urinaire d'effort

03 décembre 2005

Mots clés : incontinence urinaire, insuffisance sphinctérienne, pharmacologie, traitement médicamenteux.
Auteurs : ROUPRET M., RICHARD F., CHARTIER-KASTLER E
Référence : Prog Urol, 2005, 15, 689-692
L'incontinence urinaire est un problème de santé publique puisque plus de trois millions de femmes en France sont concernées. La prévalence de l'incontinence urinaire d'effort est de l'ordre de 40% parmi ces femmes. La duloxétine est une molécule développée pour le traitement oral de l'incontinence urinaire d'effort. Il s'agit d'un inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline qui agit en augmentant le tonus au niveau du sphincter uréthral. Dans plusieurs essais de phase III, la duloxétine administrée par voie orale à la dose élevée de 80 mg par jour a significativement réduit les épisodes d'incontinence. Les scores totaux obtenus au questionnaire Incontinence Quality Of Life (I-QOL) étaient plus améliorés par la prise de la duloxétine que par un placebo. La nausée a été un effet secondaire constaté dans plus de 25% des cas, qui a obligé certaines patientes à cesser le traitement. Les premiers résultats encourageants de la duloxétine dans cette indication devront toutefois être confirmés lors d'essais cliniques de phase IV, dans le cas où la molécule serait disponible sur le marché en France.



L'incontinence urinaire d'effort est définie par la perte involontaire d'urines en dehors des mictions, survenant lorsque la pression intra-vésicale devient supérieure à la pression de clôture urétrale en l'absence de toute activité du detrusor [15]. L'incontinence urinaire est un problème réel de santé publique en France puisque l'on estime que plus de trois millions de femmes sont affectées par de tels symptômes [15]. La prévalence de l'incontinence urinaire d'effort est de l'ordre de 40% parmi les femmes incontinentes [15]. Le traitement proposé en première intention en cas d'incontinence urinaire d'effort est la rééducation du plancher périnéal au cours de séances itératives. Toutefois, la majorité des patientes subissent à terme un traitement chirurgical [15]. La plupart des traitements chirurgicaux actuellement proposés correspondent à la mise en place d'une bandelette sous-uréthrale synthétique à l'aide d'une technique mini-invasive [15]. En cas d'échec, d'autres traitements de seconde ligne peuvent être proposés, comme le sphincter artificiel, dont l'efficacité a déjà été démontrée chez la femme dans cette même indication [2]. Le développement récent, par l'industrie pharmaceutique, de la duloxétine, traitement pharmacologique administré oralement, pourrait être une innovation thérapeutique intéressante puisqu'aucun médicament n'est disponible à ce jour dans cette indication [10]. Nous avons souhaité proposer une mise au point sur le rôle potentiel de la duloxétine dans le traitement de l'incontinence urinaire d'effort en s'appuyant sur les données récentes de la littérature.

PHARMACOLOGIE

La duloxétine (hydrochloride de duloxétine) est un inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (norépinéphrine) connue en psychiatrie, sous d'autres noms commerciaux, pour ses propriétés antidépressives [16].

Pharmacodynamique

La duloxétine administrée oralement augmente l'influx nerveux au niveau du sphincter uréthral, induisant une amélioration des symptômes de l'incontinence urinaire d'effort [11]. Il semble que la duloxétine agisse au niveau du corps d'Onuf et des racines sacrées [8]. Onuf a décrit un groupe neuronal particulier, intermédiaire entre les neurones parasympathiques "piriformes" et les neurones somatiques de la corne antérieure [20]. Ces centres neuronaux sont susceptibles d'organiser des cycles continence-miction [20]. Ce "noyau d'Onuf" aurait un rôle déterminant, en cas de lésion médullaire, dans la réapparition de l'automatisme vésicosphinctérien. Les voies descendantes se projettent sur le noyau d'Onuf. Des projections corticospinales à partir de l'aire motrice primaire sur le noyau d'Onuf ont été mises en évidence chez le singe lors d'études électrophysiologiques [20]. Chez l'homme, les fibres médullaires destinées aux motoneurones somatiques du plancher pelvien se situeraient dans le même plan frontal, mais en position plus externe que celles destinées au contrôle des neurones vésicaux. La duloxétine aurait une action neurologique centrale prépondérante par rapport à son action périphérique. Elle activerait les motoneurones pudendaux, en empêchant la réabsorption des neuromédiateurs dans la synapse [5, 19]. Par ce biais, le muscle strié sphinctérien uréthral serait renforcé et la force de sa contraction activée. Le seul renforcement de l'activité musculaire striée sphinctérienne permettrait de prévenir les fuites d'urines à l'effort [11]. Les effets de la duloxétine sur la capacité vésicale semblent minimes et réversibles. La duloxétine a montré de tels effets chez le chat femelle, mais rien n'a été prouvé chez l'homme à ce jour [10].

Pharmacocinétique

Les études pharmacocinétiques ont été menées chez des adultes volontaires sains et chez des adultes incontinents [1, 11-13]. Lorsqu'elle est administrée à des doses de 20 à 40 mg par jour chez le volontaire sain, la duloxétine décrit une courbe pharmacocinétique linéaire entre le moment de son absorption et de son élimination. La concentration plasmatique moyenne maximale obtenue est de 50 ng/ml en fonction de la dose initiale administrée [11]. Elle a été obtenue en 4 à 6 heures. L'administration de la duloxétine au moment du coucher augmente significativement la durée d'obtention et le niveau de la concentration plasmatique maximale obtenue [25]. La pharmacocinétique de la duloxétine n'a pas significativement variée lors de la comparaison d'un groupe de femmes âgées incontinentes avec un groupe témoin de femmes jeunes. La clairance plasmatique de la molécule a été évaluée à 70-119 l/h environ [25]. La valeur moyenne de la demi-vie de la duloxétine a été évaluée à 12 heures [25].

Résultats

Efficacité

Dans un essai de phase III, la duloxétine à la dose de 80 mg pendant 12 semaines, a réduit de façon significative, par rapport au placebo, la médiane de la fréquence des épisodes d'incontinence avec un effet prédominant sur l'incontinence urinaire d'effort [22]. Les principaux résultats des essais de phase III sont rapportés dans le Tableau I. A l'issue des 12 semaines de traitement en double aveugle, deux tiers des femmes traitées par duloxétine ont déclaré subjectivement se porter mieux (selon un outil validé de perception globale d'amélioration déterminée par le patient) [22]. La diminution moyenne de la fréquence des épisodes d'incontinence a été de 52% avec la duloxétine comparativement à 33% avec le placebo. A l'issue des 12 semaines, 82% des femmes, se considérant améliorées, ont continué à prendre le traitement dans le cadre de l'étude de prolongation ouverte d'un an. Les scores au questionnaire évaluant la qualité de vie des femmes incontinentes (I-QOL pour Incontinence Quality Of Life) ont été un des critères principaux de jugement dans plusieurs études [4, 6, 12, 22]. Le questionnaire I-QOL, qui existe en version française, évalue plusieurs items concernant le comportement d'évitement/limitatif, les répercussions psychosociales et la gêne sociale [14]. Les résultats du I-QOL sont additionnés pour constituer une score global qui évalue les répercussions de l'incontinence sur la qualité de vie [14]. Une augmentation significative du score a permis de démontrer une amélioration supérieure de la qualité de vie des femmes traitées par duloxétine comparativement au placebo [12, 22]. Lorsque les femmes ont considéré se sentir mieux subjectivement, l'amélioration du résultat au I-QOL était d'au moins 6,4 points. L'amélioration moyenne obtenue avec la duloxétine était supérieure au seuil de 9,2 points comparativement au seuil de 5,9 points obtenu avec le placebo [4, 11, 12, 22]. Dans une étude d'escalade de doses, chez des femmes présentant une incontinence urinaire d'effort sévère avec indication chirurgicale, la duloxétine administrée à la dose de 80 à 120 mg/j, pendant 8 semaines, a réduit de façon significative la fréquence des épisodes d'incontinence [11]. Dans cette étude, 20% des patientes ont reconsidéré leur souhait d'être opéré [11]. Une autre étude avec 3 bras a comparé la duloxétine seule au placebo, puis en combinaison avec la rééducation périnéale [6]. La duloxétine s'est avérée plus efficace dans la réduction de la fréquence des épisodes d'incontinence que la rééducation périnéale seule ou que le placebo [6, 13, 26]. La médiane des scores d'I-QOL des patientes traitées, a suggéré que la combinaison de la duloxétine avec des séances de rééducation périnéale était plus efficace que chacun des traitements pris isolément [6]. Aucune étude en revanche n'a montré une efficacité objective de la duloxétine sur le test de pesée des garnitures (Pad-Test).

Tolérance

La duloxétine est à l'origine d'effets secondaires nombreux. Ils sont rapportés de façon synthétique dans le Tableau 2. Les nausées, théoriquement réversibles, ont imposé l'arrêt du traitement par les patientes dans 3 à 7% des cas dans la littérature [6, 12, 22]. Les nausées étaient la première cause d'abandon du traitement dans toutes les séries [22-24]. Il s'agit de l'effet secondaire le plus fréquent qui a concerné au moins 20% des patientes. Les autres causes significatives de mauvaise observance du traitement ou d'abandon ont été, respectivement, l'asthénie, l'insomnie, la somnolence, les vertiges et les troubles de la vision [22-24]. Le taux global d'abandon du traitement a été de 25 à 35% chez les patientes traitées par duloxétine [6, 12, 22, 24]. Le taux d'accident grave (élévation des enzymes cardiaques et troubles du rythme cardiaque) a été très faible et jamais significativement différent entre les groupes duloxétine et placebo [22-24].

Discussion

L'incontinence urinaire d'effort concerne, à des degrés variables, un grand nombre de femmes. Les traitements de référence sont la rééducation périnéale, la chirurgie ou éventuellement l'abstention thérapeutique lorsque les fuites sont modérées [7, 15, 17]. De nombreuses patientes incontinentes refusent encore de consulter car elles redoutent la chirurgie [15]. Le bénéfice escompté, à terme, du traitement par la duloxétine serait d'éviter l'issue chirurgicale à certaines patientes. Ces dernières années, les techniques de chirurgie mini-invasive, et notamment le développement des bandelettes synthétiques sous-uréthrales ("TVT", "TOT") et, dans une moindre mesure, des injections uréthrales macroplastiques, ont révolutionné la prise en charge de l'incontinence urinaire d'effort [15, 21]. Ces techniques chirurgicales ont considérablement simplifié le geste opératoire et la durée d'hospitalisation [21]. Toutefois, elles ne sont pas complètement dénuées de morbidité. L'implantation des bandelettes sous-uréthrales correspond à un geste invasif qui peut entraïner des complications [15, 21]. L'efficacité à long terme de ces bandelettes synthétiques est par ailleurs toujours en évaluation [3, 18].

Les premiers résultats de la duloxétine, rapportés à court terme, sont encourageants concernant l'amélioration du score I-QOL et la fréquence des mictions [4, 12, 22]. Ils doivent être étudiés et commentés avec prudence. En effet, le ratio efficacité/effets secondaires de la duloxétine est un point important de cette nouvelle option thérapeutique. Or, toutes les études rapportent des résultats probants sur des périodes courtes, de 3 mois, avec des doses importantes de 80 mg, car les doses initiales de 40 mg étaient insuffisantes. Il faut noter que plus d'un quart des patientes ne finissent pas les essais pour cause d'abandon de traitement [4, 12, 22]. Plusieurs équipes décrivent un émoussement de l'effet thérapeutique de la molécule à l'issue de la période d'essai de 3 mois, que ce soit en terme de qualité de vie, ou de fuites urinaires [4, 6, 12, 13, 22]. Il faut également souligner qu'aucune équipe n'a rapporté le cas de patientes redevenues complètement sèches en prenant de la duloxétine, contrairement aux patientes traitées par bandelettes sous-uréthrales. Il semble que si l'effet de la molécule se confirme in vitro, les résultats sont finalement modérées in vivo. La duloxétine pourrait, en revanche, trouver sa place, en traitement combinée avec les séances de rééducation périnéale [6, 11]. Dans cette indication, le médicament aurait un effet synergique avec le renforcement simultané de la sangle périnéale. La duloxétine pourrait être ainsi utilisée pendant des périodes brèves, limitées à la durée des séances de rééducation du plancher pelvien. En augmentant l'efficacité du travail musculaire effectué par la patiente, la duloxétine permettrait d'obtenir de meilleurs résultats et de prolonger leur durée [6, 11]. Certains auteurs pensent en outre que la duloxétine pourrait également s'avérer efficace sur l'hyperactivité du detrusor, mais les essais thérapeutiques n'ont pas montré de résultats probants chez l'homme dans ce mécanisme [9, 10].

La duloxétine a obtenu une autorisation de mise sur le marché européen, mais n'est pas disponible à la vente en France (Yentréve®). Pourtant, il s'agit d'une molécule déjà indiquée dans le traitement antidépresseur ou dans celui des douleurs de la neuropathie diabétique [22-24]. Les nombreux effets secondaires de la duloxétine (jusqu'à 25% des patientes) doivent être pris en considération pour sa prescription éventuelle dans l'incontinence urinaire, symptomatologie fonctionnelle. Il est trop tôt pour évaluer, avec le recul nécessaire, les interactions médicamenteuses de ce traitement pharmacologique au long cours, notamment chez des patientes souvent âgées et polymédiquées [15]. Enfin, le coût engendré par la prescription prolongée d'un tel traitement devra être établi et discuté. Le remboursement de la duloxétine, dans le traitement de l'incontinence d'effort, est une étape qui conditionnera grandement son éventuelle diffusion à la population générale.

Conclusion

La duloxétine est l'un des premiers médicaments développés pour le traitement de l'incontinence urinaire d'effort. Son efficacité relative a seulement été probante dans des études de phase III, tout particulièrement en association avec la rééducation périnéale. Le traitement par la duloxétine pourrait concerner l'incontinence urinaire modérée avant une intervention chirurgicale qui, dans certains cas, serait peut-être rendue inutile. Toutefois, ces résultats préliminaires devront être confirmés à grande échelle, lors d'essais de phase IV, dans l'hypothèse où la duloxétine (Yentrévec®) serait mise en vente sur le marché français

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