Place de la chirurgie dans la prise en charge des métastases pancréatiques des cancers du rein

25 avril 2014

Auteurs : J. Bertrand, B. Saint-Aubert, E. Joly, C. Philippe, F. Quenet, S. Carrere, P. Rouanet, J. Domergue
Référence : Prog Urol, 2014, 5, 24, 307-312
Introduction

Le cancer du rein est un cancer fréquent en augmentation. Les métastases pancréatiques des cancers du rein sont rares. L’objectif de cette étude était d’évaluer la survie globale chez des patients opérés de métastases pancréatiques de cancer du rein au sein de l’institut du cancer de Montpellier (ICM).

Patients et méthodes

De 2000 à 2012 au sein de l’ICM, nous avons étudié rétrospectivement les patients ayant eu une chirurgie curative de métastases pancréatiques et leur suivi avec la mise ou non sous thérapie ciblée.

Résultats

Trente-huit patients ont été pris en charge dans notre centre pour des métastases pancréatiques de cancer du rein. Douze patients ont subi une résection pancréatique pour des métastases métachrones. Quatre patients (33,3 %) étaient en vie après avoir été opérés de leurs métastases pancréatiques, tous sans traitement médicamenteux adjuvant et en rémission. Sur ces 12 patients, 6 ont eu des thérapies ciblées (50 %) du fait d’une progression métastatique, 5 sont décédés et le 6e était en progression sous thérapie ciblée par TKI. Le délai moyen entre l’apparition des métastases et le décès était de 89,9 mois, quand une chirurgie curative pancréatique était réalisée. Si les patients n’étaient pas opérés, le délai moyen entre apparition des métastases et le décès était de 33,1 mois (p =0,004).

Conclusion

Le traitement chirurgical des métastases pancréatiques quand il est possible permettrait d’augmenter l’espérance de vie des patients, voire d’amener des patients en rémission. D’autres études sont nécessaires pour évaluer l’impact des thérapies ciblées dans cette indication.

Niveau de preuve

5.




 




Introduction


Le cancer du rein est en augmentation depuis les 25 dernières années, plus importante chez les hommes (+1,8 %) que chez les femmes (1,6 %). L'incidence est estimée à 10 542 cas en France en 2010 avec une mortalité de 3788 décès [1].


Vingt à 30 % des cancers du rein sont d'emblée métastatiques et 40 à 50 % des patients opérés vont développer des métastases après réalisation d'une néphrectomie élargie, avec un taux de survie à 5ans inférieur à 10-15 % chez les patients métastatiques [2, 3].


Le pancréas est un site de métastase rare mais classique dans l'histoire naturelle du cancer du rein ; 0,25 à 3 % des tumeurs pancréatiques sont des métastases de cancer du rein [4]. Les tumeurs qui métastasent le plus au niveau pancréatique sont les cancers du rein, le cancer pulmonaire, le carcinome lobulaire infiltrant du sein, le carcinome colorectal, puis le mélanome et les sarcomes des tissus mous. Les métastases pancréatiques de cancer du rein sont fréquemment un unique site métastatique, qui apparaît à distance de la néphrectomie [5]. Le mécanisme de diffusion de la maladie est mal connu.


L'objectif de cette étude était d'évaluer la survie globale chez des patients opérés de métastases pancréatiques de cancer du rein avec l'apport des thérapies ciblées à l'institut du cancer de Montpellier (ICM).


Patients et méthodes


Une étude rétrospective monocentrique à l'ICM de 2000 à janvier 2013 a été réalisée, incluant tous les patients atteints de métastases pancréatiques de cancers du rein, qu'elles soient synchrones ou métachrones. Certains de nos patients ont eu des prises en charge initiales dans d'autres centres hospitaliers avant de nous être adressés.


Deux groupes ont été individualisés : le groupe des patients opérés d'une chirurgie curative des métastases et le groupe des malades non traités chirurgicalement à but curatif. Nous nous sommes intéressés aux patients ayant subi une chirurgie curative du pancréas et à leur devenir avec l'utilisation ou non des thérapies ciblées.


Les 2 groupes ont été considérés comme 2 échantillons indépendants. Le test de Student a été utilisé pour les variables qualitatives et le test de Chi2 (ou le test exact de Fischer pour les petits échantillons) pour les variables quantitatives. La p -value était significative quand inférieure à 0,05.


Toutes les analyses statistiques ont été réalisées en utilisant le logiciel BiostaTGV® (BiostaTGV, faculté Jussieu Paris-VI, France).


Résultats


Nous avons suivi dans notre centre 38 patients pris en charge pour des métastases pancréatiques de cancer du rein entre 2000 et 2012. Vingt-trois sur 38 (60,5 %) étaient des hommes et 15/38 (39,5 %) des femmes. Trente-six sur 38 (94,7 %) des patients suivis étaient atteints d'un carcinome à cellules claires, les 2 autres étaient atteints d'un carcinome sarcomatoïde rénal ou d'un sarcome rénal.


Trente-cinq patients (92 %) ont subi une néphrectomie première. Douze patients (31,6 %) étaient métastatiques d'emblée lors du diagnostic. Le délai de survenue de métastases du cancer du rein dans notre série était de 0 à 312 mois (moyenne 73,8 mois) avec un délai pour la survenue des métastases pancréatiques de 0 à 312 mois (moyenne 88,4 mois). Les groupes étaient comparables (Tableau 1).


Dix-huit patients ont été opérés, dont 2 de chirurgie palliative car symptomatiques (cÅ“lioscopie exploratrice, et dérivation biliodigestive et gastrojéjunale). Les 16 autres, opérés de manière curative (42,1 %), ont eu des chirurgies extrapancréatiques (4) puis ont évolué au niveau du pancréas sans chirurgie possible (patients polymétastatiques ou état général du patient). Les chirurgies extra pancréatiques ont été à type de thyroïdectomie totale, de lobectomie pulmonaire et de néphrectomies controlatérales partielles ou élargies pour les 2 derniers patients.


Douze patients (31,5 %) ont subi une chirurgie curative de métastases pancréatiques métachrones de cancer du rein. Les patients ont eu, une splénopancréatectomie caudale (6/12 soit 50 %), une duodénopancréatectomie céphalique (5/12 soit 41,7 %) ou une duodénopancréatectomie totale (1/12 soit 8,3 %). Les lésions métastatiques pouvaient être multiples lors de l'exérèse sur le pancréas, sans localisation préférentielle. Six patients (50 %) ont été opérés à de multiples reprises de métastases uniques sur d'autres organes (rein, pancréas, poumon, muscle pectoral). Il n'y avait pas de mortalité périopératoire.


Cinq patients étaient en vie (41,7 %) dont 4 en rémission (33,3 %) après le traitement chirurgical pancréatique et sans traitement médicamenteux adjuvant. Le dernier avait un délai entre apparition des métastases et le suivi de 14 mois et était actuellement traité sous sunitinib en progression. Six patients ont eu des thérapies ciblées ; le délai moyen entre mise sous TKI et décès était de 33 mois (Tableau 2).


Les thérapies ciblées ont été instaurées en cas de progression métastatique des patients et non en adjuvant juste après l'intervention.


Chez les patients opérés, le délai moyen entre l'apparition des métastases et le décès était de 89,9 mois. Pour les autres patients, le délai moyen entre apparition des métastases et le décès était de 33,1 mois (p =0,004).


Discussion


L'exérèse chirurgicale de la tumeur rénale primitive et des métastases reste le seul traitement à visée curative, puisque la chimiothérapie, la radiothérapie, les thérapies ciblées n'ont pas prouvé leur efficacité à être curatif [6]. Les résections de métastases pancréatiques peuvent se faire de manière standard, par duodénopancréatectomie céphalique, ou pancréatectomie caudale. Des résections atypiques ont aussi pu être envisagées selon certains auteurs, comme des énucléations, des pancréatectomies segmentaires, des résections de la tête du pancréas avec préservation duodénale [7, 8, 9]. La chirurgie de métastases uniques pancréatiques doit être réalisée aussi souvent que possible devant l'amélioration de la survie globale [10].


Les patients qui ont subi des résections chirurgicales de métastases pancréatiques ont eu une survie globale à 5ans de 29 à 35 % [11, 12]. Notre étude a mis en évidence une survie semblable puisque de 33,3 %. Un intervalle prolongé entre la néphrectomie et l'apparition de métastases pancréatiques a été associé à un pronostic plus favorable [13].


Les métastases les plus fréquentes du cancer du rein sont le poumon (50-60 %), l'os (30-40 %), le foie (30-40 %). D'autres sites métastatiques existent, comme le cerveau, le pancréas, la thyroïde, les muscles squelettiques ou les tissus mous [14]. Nous avons suivi dans notre centre 400 patients de 2000 à 2012 avec un cancer du rein métastatique et nous avons observé une faible prévalence des localisations métastatiques pancréatiques puisque sur la même durée, 9,5 % de nos patients étaient atteints de lésions secondaires pancréatiques. Grassi et al. retrouvent dans leur étude sur les cancers du rein métastaiques, 7 % de patients avec des métastases pancréatiques [15].


Le mécanisme de dissémination des cancers du rein au pancréas a été l'objet de controverse bien que le cancer du rein ait une tendance à une dissémination veineuse ou lymphatique. La dissémination hématogène se ferait par la préexistence des shunts porto caves. La dissémination lymphatique se ferait de manière rétrograde via les lymphatiques allants de la tête du pancréas à la face dorsale de l'artère rénale [13].


La plupart des métastases pancréatiques ont été diagnostiquées sur des bilans tomodensitométriques dans le suivi des patients ; ces patients ne se plaignaient pas de signes fonctionnels à type de douleurs, ou d'ictère. À noter que dans notre étude 2 patients ont eu des récidives diagnostiquées sur des hémorragies digestives.


En cas de lésions non résécables, seuls des traitements palliatifs ont été institués dans le but d'améliorer la qualité de vie. Zerbi et al. ont rapporté une médiane de survie à 27 mois chez des patients qui n'ont pas pu subir de résection en raison d'un envahissement locorégional et qui ont été traités par immunothérapie. La survie globale à 2 et 5ans était respectivement de 59 et 47 % [16].


Dans une série de cancers du rein métastatiques au pancréas, Konstantinidis et al. n'ont rapporté en analyse univariée, aucun impact du nombre de métastases pancréatiques, de la taille, de la localisation dans le pancréas ou d'une résection R1 sur la survie globale [17].


En cas d'impossibilité de résection chirurgicale, l'immunothérapie a été largement utilisée pendant de nombreuses années en première ligne de traitement. Le taux de réponse était faible (5 à 20 %) et la médiane de survie était de 12 mois approximativement [18]. De nouvelles molécules ont mis en évidence leur efficacité sur les cancers du rein métastatiques, tels les inhibiteurs de tyrosine kinase (sunitinib, sorafenib), les anti-VEGF (bevacizumab) ou les inhibiteurs de mTOR (temsirolimus, everolimus). Les traitements sont décidés en fonction du risque MSKCC, du type de tumeur et des traitements antérieurs. Deux études de phase 2 ont rapporté un taux de réponse de 34 à 40 % de plus en utilisant le sunitinib versus l'IFN α [19]. Une étude rétrospective sur 15 patients de Medioni en 2009 retrouvait une réponse selon les critères RECIST de 34 % chez des patients ayant un cancer du rein avec des métastases pancréatiques recevant un traitement par sunitinib avec un suivi de 20 mois [20]. Nous n'avons eu dans notre étude, aucun patient en rémission sous thérapie ciblée après avoir subi une chirurgie curative de métastases pancréatiques. L'apport des TKI est donc à réévaluer sur des études prospectives de plus grand effectif.


Pour les groupes MSKCC de pronostic favorable ou intermédiaire, le sunitinib est recommandé en première intention, ou l'association IFN α-bevacizumab. Pour le groupe de pronostic défavorable, le temsirolimus est recommandé en première intention. Le sorafenib est indiqué en 2e ligne. Pour les patients ayant eu plusieurs lignes de traitement, l'everolimus est recommandé [5].


Des traitements alternatifs existent pour traiter les lésions pancréatiques de cancer du rein, tel la radiofréquence. Celle-ci n'est pas dénuée de risque avec un risque de lésion thermique de la voie biliaire principale, du duodénum, du côlon transverse, de la veine porte, de pancréatite aiguë nécrosante, de fistule pancréatique [21]. Elias a rapporté 2 cas de patients avec métastases multiples du pancréas traitées par radiofréquence avec pancréatite aiguë nécrosante dans les suites et destruction massive de tissu pancréatique sain [22].


Notre étude présente des limites ; elle est tout d'abord rétrospective. Certains patients ont été initialement pris en charge dans d'autres centres ; la variation des prises en charge était donc importante. Certains patients inclus ont été traités par de l'immunothérapie et n'ont pas pu être traité par des TKI (ceux-là n'étant pas encore commercialisés) ; les traitements entre les patients étaient donc hétérogènes. Nous avons également des patients perdus de vue que nous avons considéré comme décédés à la date de point.


Conclusion


Les métastases pancréatiques de cancer du rein sont rares. Dans notre série, 42,1 % des patients ont pu être opérés de manière curative et 33,3 % des patients opérés de métastases pancréatiques de cancer du rein étaient en vie 5ans après l'apparition des métastases. La survie globale moyenne après apparition des métastases était bien plus importante chez les patients ayant subi une chirurgie curative (89,9 mois versus 33,1 mois p =0,004).


Quand la situation carcinologique le permet, réaliser l'exérèse de toutes les métastases résécables améliorerait la survie globale du patient et notamment en cas de métastases pancréatiques. L'apport des thérapies ciblées semblerait modeste dans ce contexte pour permettre la rémission de la maladie chez ces patients ayant eu une chirurgie pancréatique ; ces résultats sont à confirmer par d'autres études.


Déclaration d'intérêts


Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d'intérêts en relation avec cet article.




Tableau 1 - Comparaison des 2 groupes de patients, opérés ou non de métastases pancréatiques.
  Patients opérés de métastases pancréatiques (n =12)  Patients non opérés de métastases pancréatiques (n =26)  p  
Sexe       0,30 
Homme  6 (50 %)  18 (69,3 %)   
Femme  6 (50 %)  8 (30,7 %)   
Âge au diagnostic en années (moyenne)   52,1  58,4  0,08 
Type anatomopathologique      
Cellules claires  12 (100 %)  24 (92,3 %)   
Carcinome sarcomatoïde  0 (0 %)  1 (3,8 %)   
Sarcome rénal  0 (0 %)  1 (3,8 %)   
Néphrectomie au diagnostic   12 (100 %)  23 (88,5 %)  0,54 
Délai apparition métastase en mois (moyenne)   79,6  71,1  0,74 
Délai apparition métastase pancréatique en mois (moyenne)   91,5  87  0,86 





Tableau 2 - Suivi des patients après chirurgie pancréatique.
  Délai néphrectomie-métastases pancréatiques (mois)  Survie sans récidive après chirurgie pancréatique (mois)  Délai métastases pancréatiques/décès (en mois)  Rémission ?  Mise sous immunothérapie IL ou TKI ou inhibiteur de mTOR (ImTOR)  Délai traitement médical/décès (mois) 
Patient 1  108  60  108  Non  IL  33 
Patient 2  39  24  102  Non  IL et TKI  48 
Patient 3  108  32  78  Non  TKI et ImTOR  30 
Patient 4  83  54  Oui (54 mois)  Non  NA 
Patient 5  48  31  Oui (16 mois)  Non  NA 
Patient 6  156  36  Non  Non  NA 
Patient 7  24  Oui (2 mois)  Non  NA 
Patient 8  19  74  144  Non  TKI  35 
Patient 9  33  11  104  Non  IL et TKI  56 
Patient 10  228  57  Non  TKI  51 
Patient 11  132  12  Oui (44 mois)  non  NA 
Patient 12  120  Non  TKI 



Légende :
NA : non applicable car les patients n'ont pas eu de traitement médicamenteux.


Références



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