Place actuelle de la chimiothérapie dans le traitement du cancer de la prostate métastatique hormonorésistant

02 septembre 2005

Mots clés : Cancer prostatique avancé, hormonorésistant, Métastase, Chimiothérapie.
Auteurs : BRETON X., LECHEVALLIER E., COULANGE C
Référence : Prog Urol, 2005, 15, 398-404
La prise en charge actuelle du cancer de la prostate hormonorésistant métastatique est palliative. L'utilisation de la chimiothérapie dans cette indication a été réactualisée depuis 1996, basée sur les résultats d'études associant la mitoxantrone à la prednisone. Cette association avait mis en évidence une amélioration de la qualité de vie (+ 48%) et des douleurs (+ 30%) de façon significative mais sans bénéfice de survie globale. Le 7 octobre 2004, deux études utilisant des taxanes, TAX-327 et SWOG-9916, ont été publiées dans le New England Journal of Medecine, avec, pour la première fois, un bénéfice sur la survie globale de 2 mois en médiane. Les résultats encourageants de ces 2 études, qui vont probablement modifier la prise en charge du cancer de la prostate hormonorésistant, sont cependant à nuancer. Tout d'abord les populations étudiées ont été sélectionnées (âge moyen inférieur à 70 ans, indice de Karnofsky supérieur à 80% dans plus de 85% des cas, contrôle local de la maladie dans plus de 70% des cas). De plus, il existe des imprécisions méthodologiques et de nombreux biais avec notamment, dans l'étude TAX_327, un changement de bras de traitement des patients dans 1/3 des cas sans exclusion des patients lors de l'analyse finale. Par ailleurs, les résultats obtenus sont à la limite de la significativité statistique. Les objectifs, respectivement de +25% et +33% d'amélioration de la survie globale, n'ont pas été atteints au terme de ces études. Enfin, d'un point de vue palliatif, une seule de ces 2 études (TAX-327) a mis en évidence un bénéfice palliatif par rapport à la mitoxantrone, de 9% sur les douleurs, pour un coût 6 fois plus élevé. Les effets secondaires ont été significativement supérieurs à ceux de la mitoxantrone. Une sélection des patients ainsi que des précisions sur les indications sont nécessaires. Les taxanes ne devraient pas être utilisées à titre systématique dans cette indication. Par ailleurs, bien que plusieurs études soient en cours, le bénéfice des taxanes à des stades plus précoces n'est pas connu. Les urologues doivent connaïtre la place de la chimiothérapie dans le cancer de la prostate afin de rester au centre de la décision thérapeutique.



La prise en charge du cancer métastatique de la prostate fait appel à une castration, médicale ou chirurgicale, permettant une amélioration rapide des symptômes, en particulier osseux, de la qualité de vie (QDV), une régression ou une stabilisation des lésions secondaires et une diminution du taux de PSA [13]. Cependant, dans plus de 80% des cas, ces tumeurs deviennent hormonorésistantes dans un délai médian inférieur à 2 ans [13, 14] avec une médiane de survie inférieure à un an. Le traitement de ces formes hormonorésistantes est actuellement uniquement palliatif, souvent chez des patients âgés ayant de nombreuses comorbidités.

L'utilisation de la chimiothérapie dans ces formes avancées de cancer de la prostate n'est pas une approche récente. En effet, en 1985, plusieurs études [15,29] ont été publiées, sans mettre en évidence de bénéfice clinique, et concluant à l'utilisation de la chimiothérapie uniquement dans le cadre de protocoles d'essais cliniques. Plus récemment, Yagoda [32], dans une revue de 26 essais de chimiothérapie réalisés entre 1988 et 1991 et incluant 1001 patients, a rapporté un taux de réponse de seulement 8,7% pour une médiane de survie de 6 à 10 mois. En 2001, Casciano [11], en réalisant une méta analyse de 52 essais sur 2028 patients, avait abouti aux mêmes conclusions, soulignant une différence minime en terme de délai avant progression et de durée de survie globale. A partir des résultats de ces différentes études et jusque récemment, la chimiothérapie était donc considérée comme inefficace et toxique et le cancer de la prostate chimiorésistant.

Durant ces dernières années, l'utilisation de protocoles moins toxiques ainsi que l'apparition de critères d'évaluation plus pertinents ont modifié la place de la chimiothérapie dans les cancers de la prostate hormonorésistants (CPHR) [12].

Criteres d'evaluation de la chimiotherapie

Les progrès dans le domaine de l'imagerie et de la biologie ont permis d'établir des critères d'évaluation plus précis. Les principaux critères de réponse utilisables sont une stabilité des lésions sur la scintigraphie osseuse, une baisse du taux de PSA supérieure à 50% en l'absence de progression clinique (études de phase II) ainsi que, dans le cadre de protocoles palliatifs (phase III), l'amélioration des symptômes et/ou de la QDV [19].

Place de la corticotherapie

L'utilisation de corticoides dans le cancer de la prostate hormonorésistant est une pratique courante. L'étude randomisée de l'E.O.R.T.C. (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) rapportée par Fossa [17] en 2001 mettait en évidence une amélioration de la QDV et des douleurs pour les patients sous corticothérapie à faible dose (prednisone 5mg) par rapport au traitement par agoniste de la LHRH seuls. Une diminution du PSA était également notée dans 20 à 70% des cas.

Chimiotherapie et CPHR : Changement de mentalite

L'existence d'un bénéfice clinique de la chimiothérapie dans les cancers hormonorésistants a été remise en question par 2 études parallèles comparant l'utilisation de mitoxantrone et de prednisone par rapport à la prednisone seule [20,31]. Une amélioration du taux de réponse de 17% en faveur de la chimiothérapie était notée avec 29% [31] et 64% [20] de patients répondeurs respectivement. Aucune augmentation de survie globale mais un bénéfice palliatif réel avec une toxicité faible et des effets secondaires modérés, même chez des patients âgés, étaient mis en évidence. En effet, 30% des patients signalaient une amélioration des douleurs et 48% pour la QDV [20, 31]. Par ailleurs le taux de réponse sur la diminution du PSA était de 30 à 35% [16, 17, 20, 31]. D'autres études, dont celle de Berry et al [6], ont confirmés ces résultats.

Ces 2 études ont été à l'origine de l'AMM en France de la mitoxantrone, considérée comme le traitement de référence à but palliatif dans le cancer de la prostate métastatique hormonorésistant.

Les Taxanes

L'utilisation des taxanes, et en particulier du docetaxel, repose sur la mise en évidence de la protéine antiapoptotique Bcl_2 au niveau des cellules métastatiques hormonorésistantes du cancer de la prostate [21]. En effet, les taxanes inactivent, in vitro, la protéine Bcl_2 par un mécanisme de phosphorylation permettant ainsi l'apoptose des cellules qui l'expriment.

Leur efficacité sur la diminution du taux de PSA a été prouvée par plusieurs études de phase II [4, 5, 18, 26] . Deux études parallèles récentes dont l'objectif premier était de démontrer un bénéfice en terme de survie globale (phase III) viennent d'être publiées. Il s'agit des études TAX_327 [30] et SWOG_9916 [23] qui comparent l'efficacité du protocole de référence (mitoxantrone + prednisone) à des protocoles à base de taxanes.

TAX_327 [30]

TAX_327 est une étude de phase III multicentrique randomisée incluant 24 centres et, entre mars 2000 et juin 2002, 1006 patients ayant un adénocarcinome prostatique métastatique avec progression malgré une hormonothérapie de première ligne. L'âge médian était de 68 ans (dont moins de 20% de patients de plus de 75 ans) avec un indice de Karnofsky supérieur à 80% dans plus de 85% des cas. Aucun antécédent médical majeur et un bilan sanguin dans les limites de la normale faisaient partis des critères d'inclusion. Près de70% des patients avaient eu un traitement local du cancer primitif (radiothérapie ou chirurgie). Le score de Gleason biopsique était inférieur ou égal à 7 dans 40% des cas, entre 8 et 10 dans 30% et non connu pour les 30% restants. Par ailleurs 45% des patients étaient non symptomatiques au début de l'étude.

Les patients étaient répartis en 3 bras de randomisation (Tableau I).

Dix cycles de chimiothérapie étaient initialement prévus. La corticothérapie associée était à hautes doses (5 mg x2/j) [20, 31]. Le suivi était clinique associé à un dosage du taux de PSA toutes les 3 semaines, un bilan radiologique était pratiqué entre la 6ème et la 9ème semaine puis toutes les 4 semaines.

L'objectif premier était curatif, basé sur la mise en évidence d'une amélioration de survie globale de plus de 25% par rapport au protocole de référence, les objectifs secondaires étaient palliatifs (diminution des douleurs, augmentation de la QDV, existence d'une réponse tumorale objective sur les examens radiologiques ou encore une diminution du taux de PSA supérieure ou égale à 50%).

Les résultats de cette étude sont représentés dans le Tableau II.

Il s'agit de la première étude mettant en évidence un gain sur la médiane de survie avec une amélioration de +24% (2,4 mois) dans le groupe docetaxel/3 semaines par rapport au groupe de référence (mitoxantrone + prednisone). Une amélioration significative du taux de réponse a également été notée en terme de douleur, de qualité de vie et de diminution du PSA (Tableau II). Ces différences étaient significatives uniquement dans le groupe docetaxel/3 semaines.

Cependant plusieurs points doivent être soulignés concernant ces résultats. Tout d'abord cette étude n'a pas atteint son objectif premier car le gain de survie par rapport à la mitoxantrone + prednisone a été inférieur à 25%, seuil fixé par les auteurs au début de l'étude. Deuxièmement, 45% seulement des patients ont reçu la totalité du traitement, avec une amélioration de survie globale de 2 mois en médiane soit seulement 50% des patients concernés et un taux de patients répondeurs à la chimiothérapie inférieur à 45% en ce qui concerne les douleurs, la qualité de vie et la diminution du PSA (Tableau II). Troisièmement, 25% des patients ont changé de bras de traitement au cours de l'étude. En effet 20% des patients dans le groupe mitoxantrone ont eu secondairement du docetaxel et 27% dans le groupe docetaxel ont eu de la mitoxantrone dans un deuxième temps. Ces changements de bras de traitement rendent plus difficile l'interprétation des résultats notamment en terme de survie [12], les réponses de ces cross-overs n'étant pas rapportées séparément par les auteurs. Quatrièmement, concernant la population étudiée : il s'agit d'une population avec un âge médian (68 ans) inférieur à celui de la population standard des CPHR selon le registre anglais du cancer (72 ans) [8, 12], sans comorbidités lourdes associées (critères d'inclusions sélectifs), en bon état général (indice de Karnofsky élevé dans plus de 85% des cas) et ayant eu un contrôle local du cancer par chirurgie ou radiothérapie dans 71% des cas. La population étudiée a donc été sélectionnée et ne correspond pas à la population standard des cancers de prostate hormonorésistants, où près de 38% des patients sont fragiles avec de lourdes comorbidités [8, 12]. Ceci doit également être pris en compte dans l'interprétation des résultats de cette étude. De plus, si la mitoxantrone était bien supportée par des patients âgés, les effets secondaires dans le groupe docetaxel/3 semaines ne sont pas négligeables avec au moins un événement secondaire sérieux dans 26% des cas, 16% des patients ayant eu une asthénie et 20% d'entre eux une alopécie pouvant être socialement invalidante (Tableau III). Enfin, l'étude des courbes de Kaplan-Meier montre que moins de 10% des patients étaient toujours en vie à 24 mois quelque soit le bras de randomisation.

Les résultats concernant le bras docetaxel/semaine n'ont pas mis en évidence de bénéfice significatif par rapport au groupe mitoxantrone avec des effets secondaires élevés bien qu'inférieurs à ceux du docetaxel/3 semaines [30]. L'AMM en France pour les CPHR métastatiques a été donnée pour le Docetaxel/3 semaines, sur les résultats de cette étude, avec le même protocole associant la dexamethasone et 10mg/j de prednisone (Tableau I).

SWOG_9916 [23]

SWOG_9916 est une étude parallèle à l'étude TAX_327, publiée dans la même revue (New England Journal of Medecine) et le même mois (octobre 2004). Il s'agit également d'une étude de phase III, randomisée multicentrique (15 centres), incluant 674 patients entre octobre 1999 et janvier 2003, mais comparant le protocole de référence (mitoxantrone + prednisone) à un protocole associant docetaxel/3 semaines et estramustine (Tableau IV). Douze cycles étaient initialement prévus. L'âge médian était de 70 ans, 90% des patients ayant un état général conservé au début de l'étude (indice SWOG 0 ou 1). Le site métastatique principal était l'os dans 84% des cas. Le suivi des patients était similaire à celui de l'étude TAX_327. L'objectif premier de cette étude était la mise en évidence d'un gain de survie significatif de + 33% au moins par rapport au groupe mitoxantrone avec une puissance statistique de 80%. Les objectifs secondaires étaient identiques à l'étude TAX_327.

Le suivi médian a été de 32 mois. Soixante-quatre pourcent des patients sous docetaxel et 70% de ceux sous mitoxantrone sont décédés au cours de l'étude. Les résultats, en terme de survie globale, sont comparables à ceux de l'étude TAX_327, avec une amélioration de 23% soit 2 mois en médiane (Tableau V) pour le groupe docetaxel. Concernant la survie, moins de 5% des patients étaient en vie à 36 mois (13 dans le bras docetaxel et 10 dans le bras mitoxantrone).

Dans cette étude également plusieurs points sont à souligner. Tout d'abord, et contrairement à l'étude TAX_327, aucun bénéfice palliatif statistiquement significatif n'a été mis en évidence dans le groupe docetaxel par rapport au groupe mitoxantrone. En effet aucune amélioration significative sur la qualité de vie ou les douleurs n'a été notée, les résultats n'étant d'ailleurs pas communiqués par les auteurs (Tableau V). Deuxièmement l'objectif premier de l'étude n'a pas été atteint avec une amélioration de survie globale de 23% (donc inférieure aux 33% initialement prévus) réduisant la puissance statistique de l'étude et rendant l'interprétation des résultats plus difficile. D'autre part, d'un point de vue statistique, le seuil de significativité a été fixé par les auteurs à 0,02 (et non inférieur à 0,05), peu de ''p'' ayant été donné par les auteurs. Troisièmement, concernant le protocole de chimiothérapie employé, la posologie des corticoides est doublée dans le bras mitoxantrone (par rapport au protocole de référence [17]), et la prednisone est absente dans le bras docetaxel. Ceci pourrait peut être expliquer l'absence de différence significative en terme palliatif entre les 2 bras de traitement, étant donné l'efficacité des corticoides sur ce plan [17, 19]. Enfin, les effets secondaires rapportés sont plus importants dans le groupe docetaxel plus estramustine (Tableau VI), y compris sur le plan cardiovasculaire. Ces effets secondaires sont également supérieurs à ceux rapportés dans le bras docetaxel de l'étude TAX_327, vraisemblablement, selon les auteurs, du fait de l'ajout d'estramustine. Cette dernière ne fait d'ailleurs pas partie de l'AMM de la chimiothérapie dans le cancer de la prostate hormonorésistant en France.

''Un grand pas'' ?

Les résultats de ces 2 études représentent certes, comme l'ont souligné leurs auteurs [19, 22, 23, 30], ''un grand pas'', mais cela reste à nuancer. En effet, c'est la première fois que l'utilisation d'une chimiothérapie semble mettre en évidence un gain de survie dans le cancer de la prostate métastatique hormonorésistant mais celui-ci est minime (2 mois), pour des populations sélectionnées (différentes des protocoles mitoxantrone palliatifs de Tannock [31]) et ne concerne que la moitié des patients. D'un point de vue méthodologique, ces études n'ont pas été réalisées de façon standard, en comparaison à un placebo, mais par rapport à un autre protocole de chimiothérapie qui n'a jamais mis en évidence de bénéfice de survie. L'interprétation des résultats est de ce fait délicate, notamment par exemple dans l'étude SWOG_9916 [23] où aucune différence significative n'a été mise en évidence sur le plan palliatif entre les 2 bras de traitement. Une comparaison avec un placebo aurait permis d'affirmer l'existence d'un bénéfice palliatif pour le bras docetaxel plus estramustine. De plus ces études n'ont pas pu être réalisées en double aveugle en raison des rythmes de perfusion différents selon les protocoles. D'autre part les effets secondaires ne sont pas négligeables, pouvant même altérer la qualité de vie des patients (stomatite, vomissements, diarrhée, alopécie). En effet, il est difficile d'admettre une amélioration de QDV dans 23% des cas alors qu'une asthénie est notée dans 16% des cas, une diarrhée dans 10% des cas et des nausées ou vomissements dans 13% des cas (Tableau III), tout en gardant à l'esprit que cette chimiothérapie n'aura d'effet, sur le plan palliatif, que dans moins de 35% des cas (Tableau II).

Un autre élément important à souligner est le coût de ces chimiothérapies. En effet, pour la mitoxantrone, le coût de la totalité du traitement (6 à 10 cycles) est de 1680 à 2800 Euros (_) (produit seul) selon le nombre de cycles. En ce qui concerne le docetaxel, le prix est multiplié par 6 allant de 10 280 à 17 135_ [12] par patient auquel s'ajoute le coût des hospitalisations, des traitements associés, des complications éventuelles, sans oublier celui des 2 dernières années de vie, déjà augmenté par les traitements spécifiques du cancer de la prostate (inhibiteurs de la lyse osseuse, analogues de la LHRH, radiothérapie localisée ou métabolique ...). Au total un coût multiplié par 6 pour un gain de survie minime avec une amélioration de seulement 9% sur le plan palliatif par rapport à la mitoxantrone [12].

Indications de la chimiotherapie dans les CPHR

Les indications de la chimiothérapie dans le cancer hormonorésistant ne sont pas bien définies et plusieurs questions persistent : Faut il traiter tous les patients ayant un cancer de la prostate hormonorésistant et métastatique? Uniquement ceux ayant eu un contrôle local de la maladie ? Les patients jeunes sans comorbidités ? Les patients symptomatiques ? En récidive biologique ? Avec un temps de doublement du PSA inférieur à 6 mois comme l'a suggéré Shulman [27] ? Après échec d'une hormonothérapie de 2ème ligne et/ou de la mitoxantrone ? Et que faire en cas d'échec des taxanes ? Plusieurs études complémentaires sont nécessaires afin de répondre à ces questions car, dans ces 2 études, les patients répondeurs au docetaxel n'ont pas été détaillés.

Autres protocoles de chimiotherapie

D'autres protocoles de chimiothérapie ont également été testés dans le cancer de la prostate hormonorésistant. Récemment, Abratt [1], dans une étude randomisée de phase III, a comparé la vinorelbine associée à l'hydrocortisone par rapport à l'hydrocortisone seule. Des résultats similaires à la mitoxantrone ont été obtenus avec une meilleure tolérance notamment sur le plan cardiovasculaire (seulement 7% d'effets secondaires de grade 4). Aucun bénéfice de survie n'a cependant été mis en évidence. La vinorelbine peut donc être considérée comme une alternative à la mitoxantrone pour les patients ayant de lourdes comorbidités, en particulier cardiaques, ne pouvant être candidat à la mitoxantrone ou au docetaxel [1, 19].

Beer [3] a testé l'association de docetaxel et de calcitriol à haute dose, donnant des résultats prometteurs par potentialisation de l'action du docetaxel, en particulier sur le taux de réponse en terme de diminution du PSA. D'autres taxanes (paclitaxel) ont également été testés [7] avec des résultats comparables à la mitoxantrone (sans bénéfice de survie).

Plusieurs études ont évalué la place des bisphosphonates dans le cancer de la prostate métastatique à l'os [9, 24, 25, 28]. Bien que réduisant le nombre d'événements osseux [24,25], les bisphosphonates n'entraïnent pas d'amélioration de la QDV et ont des effets secondaires et un coût non négligeables lors de l'administration toutes les 3 semaines [9]. Smith [28] suggère une utilisation tous les 3 mois de zoledronate sans diminution du bénéfice osseux. Les bisphosphonates ont également été testés en association avec la mitoxantrone sans mettre en évidence de bénéfice supplémentaire sur le plan palliatif [16].

Des associations à base de taxanes devraient être testées dans les années à venir [19] : docetaxel + mitoxantrone ; docetaxel + vinorelbine ; docetaxel + mitoxantrone + vinorelbine ..., bien que ces études seront certainement limitées par le coût et les effets secondaires de ces protocoles lourds [22].

Enfin la place des thérapies ciblées reste à définir, mais les résultats préliminaires sont décevants en particulier concernant les inhibiteurs des récepteurs des facteurs de croissance [2, 10].

Extension des indications de la chimiotherapie dans le cancer de la prostate

A l'heure actuelle plusieurs études de phase III [22] évaluant la place de la chimiothérapie dans le cancer de la prostate sont en cours (Tableau VII). Ces études devraient permettre de déterminer l'intérêt de la chimiothérapie dans les cas de CPHR non métastatique, d'élévation du PSA après radiothérapie ou chirurgie chez les patients à hauts risques, en adjuvant dans les formes localement avancées ou encore en néoadjuvant à la chirurgie ou la radiothérapie dans les cancers localisés à haut risque. Les résultats seront connus dans les 5 à 10 prochaines années. Dans le CPHR, l'hormonothérapie peut avoir sélectionné des clones chimiosensibles. Dans le cas du cancer naif d'hormone cette sélection peut ne pas avoir été faite. Il n'est donc pas clair que la chimiothérapie soit efficace, elle pourrait même sélectionner ou induire précocement des clones chimioréfractaires. Actuellement il n'y a pas de place pour ces traitements en dehors des protocoles d'essais cliniques.

Conclusion

La prise en charge du cancer de la prostate métastatique hormonorésistant va probablement être modifiée du fait des résultats des études TAX 327 et SWOG 9916. Cependant le traitement par docetaxel toutes les 3 semaines ne doit pas être considéré comme le traitement de référence de ces formes métastatiques. Une sélection des patients, évaluant le rapport bénéfice/risque, est nécessaire. Les indications de ce traitement prometteur ne sont pas clairement établies et doivent être précisées par d'autres études multicentriques de phase III afin de définir sa place dans la prise en charge du cancer de la prostate. L'extension à des phases plus précoces doit être prudente et protocolée.

Références

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