Pièce opératoire ypT0N0 après séquence chimiothérapie néo-adjuvante – cystectomie pour TVIM : épidémiologie et impact pronostique. Une mise au point du CCAFU Vessie

25 octobre 2018

Auteurs : G. Pignot, N. Houédé, M. Roumiguié, F. Audenet, S. Brunelle, P. Colin, E. Compérat, S. Larré, A. Masson-Lecomte, Y. Neuzillet, E. Xylinas, A. Méjean, M. Rouprêt, les membres du CCAFU Vessie
Référence : Prog Urol, 2018, 12, 28, 567-574
Introduction

La chimiothérapie néo-adjuvante (CNA) est recommandée pour les tumeurs de vessie infiltrant le muscle localisé chez les patients éligibles au cisplatine. Localement, une réponse pathologique complète peut être observée (stade ypT0N0 sur la cystectomie). Cet article fait le point sur la fréquence des ypT0N0 après CNA, l’impact sur le pronostic et l’évolution du cancer.

Méthode

Une revue analytique et narrative de la littérature a été réalisée en utilisant le moteur de recherche Pubmed, sans limite de date, en sélectionnant les articles sur l’association de mots clés suivante : « Bladder cancer » (Mesh) AND « Neoadjuvant chemotherapy » (Mesh) AND « pT0 » (Mesh).

Résultats

Le taux de ypT0N0 après CNA varie de 9 à 46 % selon les séries, ce qui est nettement supérieur aux taux rapportés sans traitement néo-adjuvant. Cette fréquence varie selon le protocole de chimiothérapie réalisé (effet local maximal avec les sels de platine) et de l’histologie. L’analyse moléculaire des tumeurs aurait également un intérêt pour identifier des profils de répondeurs à la CNA. L’absence de résidu tumoral (ypT0N0) est significativement associée à une meilleure survie sans récidive et survie globale. Néanmoins, le taux de récidive n’est pas nul, de l’ordre de 10 à 15 % à 5 ans. Plusieurs facteurs prédictifs de réponse à la CNA sont en cours d’évaluation.

Conclusion

La fréquence des ypT0N0 après CNA est de l’ordre de 25 %, soit une fréquence augmentée d’un facteur 4,3 par rapport à la résection seule. Leur pronostic est supérieur à celui des ypT2 et équivalent à celui des pT0 sans traitement néo-adjuvant.




 




Introduction


La chimiothérapie néo-adjuvante (CNA) est recommandée en cas de tumeur de la vessie infiltrant le muscle (TVIM) localisée, quel que soit le stade T, dès lors que la fonction rénale et l'état général du patient permettent l'administration d'une combinaison à base de sels de platine (clairance de la créatinine supérieure à 60mL/min) et Performans Status <2) [1, 2].


La CNA a pour principal objectif d'éradiquer les micrométastases, avec un impact significatif sur la survie globale [3].


La CNA permet également de réduire le volume tumoral ce qui conduit désormais à un nombre non négligeable de pT0 (notés ypT0N0) sur la pièce opératoire après cystectomie. Même en cas de réponse complète à la chimiothérapie néo-adjuvante, la cystectomie reste la pierre angulaire du traitement permettant un contrôle local optimal, avec un taux de survie de l'ordre de 80 % à 5 ans pour les tumeurs ne dépassant pas le plan musculaire (≤pT2b) et 40 % en cas d'atteinte de la graisse péri-vésicale (pT3) [4, 5].


L'objectif de cet article était de proposer une mise au point sur les ypT0N0 sur pièce de cystectomie en cas de CNA.


Méthodologie


Une revue analytique et narrative de la littérature a été réalisée en utilisant le moteur de recherche Pubmed, sans limite de date, en sélectionnant les articles sur l'association de mots clés suivante : « Bladder cancer » (Mesh) et « Neoadjuvant chemotherapy » (Mesh) et « pT0 » (Mesh).


Cette recherche a permis de générer 83 articles référencés, parmi lesquels ont été sélectionnés les articles en français et en anglais, portant sur des études rétrospectives, prospectives et/ou méta-analyses de patients ayant reçu une chimiothérapie néo-adjuvante puis opérés d'une cystectomie totale et pour lesquels le taux de ypT0N0 était renseigné. Par ailleurs, une revue narrative a permis la sélection de 6 présentations en congrès international. Au total, ont été retenus 35 articles de 1990 à 2018 (Figure 1).


Figure 1
Figure 1. 

Sélection des articles (méthode PRISMA).





Fréquence


La fréquence des ypT0N0 varie en fonction des études. En l'absence de chimiothérapie néo-adjuvante, cette proportion reste faible, mais non nulle posant la question de l'intérêt thérapeutique de la résection trans-urétrale de vessie complète, voire maximaliste et de la place des traitements conservateurs en alternative à la cystectomie [6, 7]. Dans une étude rétrospective récemment publiée, Rouprêt et al. ont mis en évidence une proportion de pT0 sans chimiothérapie préalable de l'ordre de 5 %, associée à un pronostic favorable [8]. Le risque de récidive n'était, cependant, pas nul dans cette sous-population de patients, avec une survie sans récidive de l'ordre de 85,3 % à 5 ans, 80,2 % à 10 ans et une survie spécifique de l'ordre de 88,9 % à 5 ans et de 82 % à 10 ans.


Après CNA, la proportion de ypT0N0 est nettement plus élevée, variant de 9 à 45 % selon les séries [9, 10]. Le Tableau 1 résume les principales études ayant évalué le taux de réponse pathologique après chimiothérapie néo-adjuvante.


La fréquence des ypT0N0 semble varier en fonction du type de chimiothérapie réalisée. Rappelons que le MVAC ou le MVAC HD (intensifié) sont les deux protocoles référencés dans cette indication. Le protocole Gemcitabine-Cisplatine (GC) n'a jamais été validé dans le cadre d'un essai prospectif, il est à l'étude dans le cadre du protocole national VESPER (NCT01812369), mais ne peut être à ce jour recommandé hors essai thérapeutique. Le carboplatine, en association à la gemcitabine (G-Carbo) n'a jamais fait la preuve de son intérêt ou de son équivalence dans cette indication, avec un taux de pT0 qui semble modeste, de l'ordre de 15 à 16 % [11].


Dans une étude récente multicentrique rétrospective à partir de 19 centres, Zargar et al. ont analysé rétrospectivement les données de 935 patients pris en charge entre 2000 et 2013 pour une TVIM cT2-T4a cN0 et traités par CNA avec un minimum de 3 cycles. La fréquence des ypT0N0 sur pièce de cystectomie était de l'ordre de 24,5 % après MVAC (avec 20,2 % de résidu tumoral non infiltrant pTis/pTa/pT1), de l'ordre de 23,9 % après Gemcitabine-Cisplatine (avec 19,7 % de pTis/pTa/pT1) et de l'ordre de 15,3 % après Gemcitabine-Carboplatine (avec 9,7 % de pTis/pTa/pT1), confirmant ainsi la plus grande efficacité des protocoles à base de sels de platine en termes de réduction du volume tumoral [9]. Dans cette étude, les facteurs prédictifs de ypT0N0 sur pièce étaient le stade initial (cT2 versus cT3, p =0,02) et le type de chimiothérapie néo-adjuvante (MVAC ou GC versus G-Carbo, p =0,02). En effet, l'utilisation d'une chimiothérapie néo-adjuvante à base de Carboplatine était significativement associée à un taux de ypT0N0 moins élevé. Il n'y avait pas en revanche de différence significative entre les patients ayant reçu une chimiothérapie néo-adjuvante par Gemcitabine-Cisplatine versus MVAC. À noter, cependant, que la proportion de tumeurs cT3-T4 était plus importante dans le groupe MVAC (48,6 % versus 30,3 %). Dans une récente méta-analyse, le protocole GC était associé à un taux de ypT0N0 similaire à celui du protocole MVAC sur les données des études rétrospectives (OR, 1,14 ; 95 % CI ; 0,85-1,70) ; cependant, dans les essais prospectifs randomisés, le protocole MVAC semblait associé à un taux de ypT0N0 plus élevé (OR, 5,75 ; 95 % CI, 1,96-24,18) [10].


L'essai prospectif VESPER (NCT01812369) devrait permettre de répondre définitivement à la question sur l'équivalence des deux protocoles de chimiothérapie en termes d'efficacité, sachant que la toxicité est généralement moindre avec l'association Gemcitabine-Cisplatine.


La fréquence des ypT0N0 varie en fonction du nombre de cycles de chimiothérapie réalisés. Ce nombre de cycles optimal n'a jamais été déterminé précisément. Il varie de trois à quatre cycles pour le MVAC. Après deux cycles de MVAC seulement, Kitagawa et al. ont montré un taux de ypT0N0 de l'ordre de 25,9 % [12]. Après 3 cycles de MVAC, ce taux s'élève à 38 % dans l'étude prospective randomisée du SWOG [13]. Dans le cadre d'un protocole MVAC HD, le nombre de cycles de chimiothérapie varie de quatre à six cycles [1].


Enfin, la réponse à la CNA dépend de la présence de variants histologiques. Pokuri et al. ont montré que les carcinomes urothéliaux purs avaient un taux de ypT0N0 sur pièce de cystectomie 11 fois supérieur à celui des variants histologiques (p =0,0011) [14]. Cependant, le bénéfice de la CNA en termes de réponse pathologique semble également exister chez les patients présentant des histologies mixtes (avec un taux de ypT0N0 significativement supérieur à celui des patients non traités par chimiothérapie néo-adjuvante) [15]. Ceci semble particulièrement vrai pour les variants micropapillaires où le taux de ypT0N0 peut atteindre 28 % [16].


Pronostic


L'existence d'une réponse complète à la CNA, définie par l'absence de résidu tumoral décelable sur la pièce de cystectomie (ypT0N0) est significativement associée une meilleure survie sans récidive et survie globale [17, 18]. La survie sans récidive dans ce sous-groupe de patients est estimé à 80-85 % à 5 ans, ce qui est nettement supérieur à la survie sans récidive des patients ayant un résidu tumoral. La méta-analyse réalisée par Petrelli et al. montre que le pronostic des ypT0N0 est comparable à celui des pT0 après résection seule, avec un risque de récidive non nul, puisque 10 à 15 % des patients ont présenté une récidive au cours du suivi [19], récidive qui peut être attribuée à l'existante de métastases infra-cliniques au moment de la chirurgie et qui n'aurait donc pas été éradiquées par la chimiothérapie néo-adjuvante. Il semble donc essentiel de maintenir une surveillance stricte pour ces patients ypT0N0. Dans la série canadienne de Sandhu et al. le taux de récidive était de l'ordre de 17 % à 5 ans, sans qu'aucun facteur prédictif n'ait pu être identifié [20]. Rodriguez Faba et al. ont identifié certains facteurs associés à la survie sans récidive des ypT0N0, incluant la progression vers l'infiltration musculaire à partir d'une tumeur initialement non infiltrant le muscle et l'existence d'une invasion lympho-vasculaire sur la résection initiale [21]. Le sexe féminin et la localisation tumorale postérieure semblent également être associées au risque de récidive des ypT0N0 [7].


Facteurs prédictifs de réponse à la CNA


L'identification de facteurs prédictifs de réponse à la CNA est un sujet d'actualité. L'identification des patients répondeurs/non répondeurs, pourrait permettre de mieux guider les indications de la CNA. En effet, une récente étude a suggéré que le pronostic des patients présentant une tumeur résiduelle après CNA était moins bon que les patients opérés d'emblée dans une série rétrospective de patients appariés sur le stade pT [22].


Les caractéristiques histopathologiques et moléculaires de la tumeur sont probablement la clé du problème. Ainsi, Pokuri et al. ont montré que la présence de variants histologiques étaient associée à une moindre réponse à la CNA, en termes de ypT0N0, par rapport aux carcinomes urothéliaux purs [14].


Sur le plan moléculaire, l'identification de sous-types basal-like ou luminal-like a donné lieu à plusieurs classifications récentes [23, 24]. Récemment, Seiler et al. ont montré que les tumeurs de phénotype basal, de mauvais pronostic en l'absence de CNA (par rapport au sous-type luminal), était celui qui répondait le mieux à la chimiohérapie néo-adjuvante avec une survie globale qui était alors similaire à celle du sous-type luminal. Il semble donc que la CNA impacte significativement la survie globale des tumeurs de phénotype basal [25]. Ainsi, le phénotype basal pourrait être un marqueur prédictif de chimio-sensibilité. Les mutations de ERBB2 ont également été associées à une meilleure réponse à la chimiothérapie [26]. À l'inverse, le phénotype p-53 like semble réfractaire à la chimiothérapie et un possible phénomène de « switch » vers un sous-type p-53 like après CNA a également été évoqué [27]. La valeur prédictive de cette classification moléculaire en termes de réponse à l'immunothérapie n'est pas encore connue, mais en cours d'exploration dans plusieurs études ancillaires à partir d'essais de stratégies néo-adjuvantes (NCT02177695, NCT02710734).


Plus récemment encore, l'implication de mutations des gènes de réparation des mésappariements de l'ADN en tant que biomarqueurs potentiels de réponse à la chimiothérapie néo-adjuvante a été évoquée [28]. La mutation de ERCC2 serait associée à une meilleure survie globale et serait corrélée à la sensibilité aux sels de platine (avec une valeur prédictive positive en termes de réponse à la CNA de l'ordre de 80 à 100 %) [29]. Une signature moléculaire associant les gènes ATM , RB1 et FANCC a été identifiée comme prédictive de la réponse à la chimiothérapie néo-adjuvante, avec une valeur prédictive positive de l'ordre de 78 % [28]. Ainsi, les tumeurs présentant des anomalies de réparation de l'ADN auraient un plus grand nombre d'altérations génomiques corrélé à une meilleure sensibilité à une CNA à base de cisplatine.


L'ensemble de ces marqueurs prédictifs potentiels nécessitent une validation prospective afin de permettre une sélection optimale des patients selon le concept de médecine personnalisée. À ce jour, en l'absence de données prospectives et en dehors d'essais cliniques, aucune signature moléculaire n'est validée en pratique courante et la CNA doit être proposée à tous les patients éligibles à une chimiothérapie à base de cisplatine afin d'optimiser la survie post-cystectomie.


Impact stratégique pour la prise en charge des patients


La forte proportion de ypT0N0 après CNA à base de sels de platine pose la question de la légitimité de la cystectomie en cas de réponse complète.


Dans un essai de phase II, deVere White et al. ont étudié l'histoire des patients traités par CNA (chimiothérapie non standard associant paclitaxel, carboplatine et gemcitabine pour 3 cycles) avec surveillance simple sans cystectomie en cas de réponse complète à l'imagerie (cT0) [30]. Si le taux de cT0 est particulièrement élevé dans cet essai, de l'ordre de 46 %, la persistance d'un résidu tumoral à la RTUV post-chimiothérapie était constaté dans 38 % des cas. La survie globale était de 75 % à 2 ans dans cette sous-population de cT0, sans qu'une différence significative n'ait pu être mise en évidence entre les patients cT0 surveillés et les patients cT0 cystectomisés dans cette étude.


La cystectomie reste le traitement de référence après CNA, et ce quelle que soit la réponse au traitement. Cependant, chez des patients préalablement sélectionnés, la possibilité de traitements conservateurs en alternative à la cystectomie est actuellement en cours d'évaluation dans plusieurs essais.


La sélection peut se faire sur les caractéristiques initiales de la tumeur, en réservant la possibilité de traitement conservateur aux petites tumeurs unifocales résécables en totalité. Il s'agit là des mêmes critères de sélection que la radiochimiothérapie proposée dans le cadre du traitement trimodal. Celle-ci peut être ou non précédée d'une CNA. Cependant, la plupart des essais disponibles concernant le traitement trimodal ont inclus des patients traités sans CNA ne permettant pas d'extrapoler les résultats aux patients en réponse complète après CNA. Il ressort cependant, qu'en cas de résection initiale maximaliste complète (situation pouvant être considérée comme équivalente à celle d'une réponse complète post-CNA), le taux de survie sans récidive était de l'ordre de 84 % à 5 ans [31].


En dehors des stratégies de radiochimiothérapie, la question d'une simple surveillance après résection trans-urétrale de vessie maximaliste suivie d'une chimiothérapie à base de sels de platine (par 6 cycles de MVAC intensifié) est posée par l'essai prospectif RECHIVE (NCT01093066), là encore chez des patients bien sélectionnés (en bon état général (PS≤2) ayant une tumeur urothéliale, de stade T2, sans carcinome in situ associé). L'objectif principal était le taux de préservation vésicale à 5 ans. Les objectifs secondaires étaient la proportion de réponse complète, la survie sans progression et la survie globale.


La sélection des patients éligibles à un traitement conservateur peut également reposer sur des critères de classification moléculaire. Comme évoqué précédemment, il n'existe pas encore de biomarqueur prédictif de la chimiosensibilité d'une tumeur, mais plusieurs données rétrospectives semblent suggérer un intérêt des classifications moléculaires et des gènes de réparation des mésappariements de l'ADN. Plusieurs essais prospectifs sont en train de voir le jour autour de stratégies personnalisées à partir du profil moléculaire initial de la tumeur.


Un essai de préservation vésicale est actuellement en cours, reposant sur l'analyse par séquençage de plusieurs gènes de réparation des mésappariements de l'ADN avec une CNA suivie d'une simple surveillance pour les patients cT0 présentant des mutations, d'une chimio-radiothérapie pour les patients cT0 sans mutation ou d'une cystectomie en cas de tumeur résiduelle (NCT02710734).


Protocoles d'immunothérapie en situation néo-adjuvante


À l'ère des nouvelles immunothérapies par inhibiteurs de points de contrôle (anti-PD1, anti-PD-L1, anti-CTLA4 notamment), la place de ces nouvelles molécules en situation néo-adjuvante est en cours d'évaluation. Les premiers résultats des essais de phase II ont été présentés à l'ASCO 2018 et semblent suggérer un taux de ypT0N0 de l'ordre de 29 % pour l'atezolizumab dans l'étude ABACUS (NCT02662309) et de 39,5 % pour le pembrolizumab dans l'étude PURE-01 (NCT02736266) [32, 33]. La valeur pronostique de cette réponse pathologique complète après immunothérapie adjuvante en termes d'impact sur la survie n'est pour le moment pas établie.


Conclusion


En conclusion, la survenue d'une réponse pathologique complète après CNA est une situation fréquente, notamment après une chimiothérapie à base de sels de platine. Ce statut ypT0N0 est habituellement associé à un bon pronostic, mais le risque de récidive reste de l'ordre de 15 % après cystectomie. La question d'une stratégie de préservation vésicale en cas de réponse pathologique complète après CNA est actuellement discutée dans le cadre d'essais cliniques prospectifs, le plus souvent intégrant les marqueurs moléculaires prédictifs.


Déclaration de liens d'intérêts


Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d'intérêts.




Tableau 1 - Réponse pathologique après chimiothérapie néo-adjuvante dans la littérature.
Référence (auteur, journal, année)  Nombre de patients traités par CNA  Taux de pT0  Taux de pTa-T1-Tis 
Brimo F et al. Histopathology 2018 [34 165  22 %  28 % 
Fahmy O et al. Urol Oncol 2018 [35 30 293  cT2 : 34,3 %
cT3-4 : 23,9 % 
29,1 % 
Pokuri VK et al. Clin Genitourin Cancer 2016 [14 50  28 %  32 % 
Rose TL et al. Urol Oncol 2015 [36 47  25 %  NR 
Krabbe LM et al. Can J Urol 2015 [37 49  12,1 %  21,2 % 
Zargar H et al. Eur Urol 2015 [9 935  MVAC : 24,5 %  MVAC : 20,3 % 
    GC : 23,9 %  GC : 19,8 % 
    G-Carbo : 15,3 %  G-Carbo : 9,7 % 
El-Gehani F et al. Can Urol Assoc J 2014 [38 91  21 %  16 % 
Plimack ER et al. J Clin Oncol 2014 [39 44  38 %  14 % 
Kitamura H et al. Ann Oncol 2014 [40 64  34,4 %  NR 
Lee FC et al. Adv Urol 2013 [41 72  28 %  24 % 
Kitagawa Y et al. Anticancer Res 2013 [12 27  25,9 %  25,9 % 
Meeks JJ et al. BJU Int 2013 [16 44  28 %  NR 
Yuh BE et al. J Urol 2013 [42 164  25,6 %  20,9 % 
Koie T et al. Int J Clin Oncol 2013 [43 116  G-Carbo : 24,1 %  NR 
Rosenblatt R et al. Eur Urol 2012 [44 225  22,7 %  15,6 % 
Scosyrev E et al. Cancer 2012 [45 25  20 %  10 % 
Kaneko G et al. Jpn J Clin Oncol 2011 [46 22  22,2 %  22,2 % 
Fukuta F et al. Jpn J Clin Oncol 2011 [47 51  21,6 %  17,6 % 
Smith DC et al. J Urol 2008 [48 31  32 %  NR 
Dash A et al. Cancer 2008 [49 GC : 42  GC : 26 %  GC : 10 % 
  MVAC : 54  MVAC : 28 %  MVAC : 7 % 
Grossman HB et al. N Engl J Med 2003 [13 153  38 %  NR 
Sherif A et al. Scand J Urol Nephrol 2002 [50 155  26,4 %  9,7 % 
International collaboration of trialists, Lancet 1999 [51 491  32,5 %  NR 
Scattoni V et al. Tumori 1996 [52 75  9 %  48 % 
Sagaster P et al. Eur J Cancer 1996 [53 54  31,5 %  cT2 : 44,4 % 
      cT3a : 47,1 % 
      cT3b : 5,3 % 
Martinez-Pineiro et al. J Urol 1995 [54 62  19,6 %  14,3 % 
Gonzales Enguita C et al. Arch Esp Urol 1990 [55 28  46,4 %  10,7 % 



Légende :
CNA : chimiothérapie néo-adjuvante ; NR : non renseigné.


Références



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