Physiopathologie et nouvelles stratégies thérapeutiques dans la prise en charge des métastases osseuses du cancer de la prostate

25 mai 2011

Auteurs : T. Lebret, A. Méjean, N. Houédé
Référence : Prog Urol, 2011, 5, 21, 301-307




 




Introduction


Le cancer de la prostate (CaP) est le cancer le plus fréquent chez l’homme après 50ans. C’est le cancer dont l’incidence a le plus augmenté ces 25 dernières années avec une augmentation annuelle de 6,3 % selon les données de l’Institut national de veille sanitaire (l’InVS) [1]. La France est l’un des pays européens où l’incidence du CaP est la plus élevée. Ainsi, en 2005, le CaP représentait 34 % de tous les cancers de l’homme avec 62245 nouveaux cas enregistrés [1]. Cette augmentation de l’incidence du CaP en particulier chez les hommes de 50 à 70ans s’explique par un dépistage plus précoce grâce à l’utilisation systématique dans la pratique courante du dosage de l’antigène prostatique spécifique (PSA). Grâce aux progrès diagnostiques et thérapeutiques de ces dernières décennies, le taux de mortalité décroît régulièrement depuis 1980, en moyenne de −0,9 % par an [1]. Néanmoins, le pronostic des patients reste grevé par l’apparition des métastases osseuses. L’os est un site privilégié pour le développement des métastases du CaP ; plus de 70 % des patients présentant un cancer résistant à la castration vont développer des métastases osseuses [2, 3]. L’atteinte osseuse se caractérise par un tropisme particulier pour le squelette axial (vertèbres lombaires et os du bassin). Les métastases osseuses sont responsables d’une morbidité importante par les complications qu’elles entraînent à type de douleurs, fractures, compression médullaires et nerveuses, anémie due à l’envahissement de la moelle osseuse et hypercalcémie. Leur traitement est difficile et leur prise en charge pose un véritable problème de santé publique. Les métastases osseuses surviennent en général sur un os potentiellement fragilisé par une perte osseuse liée au déficit androgénique lié à l’âge (DALA) [4] On estime environ à 0,3 à 0,5 % par an la perte osseuse chez l’homme à partir de 40ans. Cette diminution de la densité minérale et de la perte osseuse est aggravée par la carence hormonale due aux traitements hormonaux (castration), traitement considéré encore aujourd’hui comme le traitement de référence des cancers avancés hormonosensibles et des stades plus précoces chez les patients à haut risque de récidive [5]. Plusieurs études ont en effet montré que les patients souffrant de CaP et traités par hormonothérapie (notamment sous LH-RH) présentaient des densités osseuses plus faibles [6] et un risque accru de fractures par rapport à ceux non traités par hormonothérapie [7, 8]. Par ailleurs, la localisation dans l’os de cellules cancéreuses va conduire à une dérégulation des processus de remodelage de l’os en faveur d’une activité augmentée des ostéoblastes, résultant ainsi d’une fragilisation de l’os et d’une augmentation du risque de complications osseuses (SRE). Par ailleurs, ces cellules cancéreuses mettent en jeu des interactions spécifiques avec l’environnement osseux pour favoriser leur survie et leur prolifération. Ainsi, un cercle vicieux se créée alors entre les cellules cancéreuses et l’environnement osseux. La compréhension des mécanismes d’interaction entre les cellules prostatiques et l’environnement osseux est essentielle pour la prise en charge et le suivi de ces métastases, et peut être dans un future proche prévenir leur apparition.


L’objectif de cette revue est de faire le point sur les mécanismes physiopathologiques des métastases osseuses du CaP et de décrire les différentes options thérapeutiques dans la prise en charge de ces métastases osseuses.


Pathogénie des métastases osseuses dans le cancer de la prostate


Traditionnellement, il est admis de considérer que les métastases osseuses de CaP sont de type ostéoblastique avec un aspect radiologique très caractéristique de lésions ostéocondensantes. Néanmoins, il semble que le processus de résorption soit nécessaire au développement de ces métastases dans l’os, comme le montre l’augmentation des marqueurs de résorption osseuse chez les patients atteints de CaP [10], suggérant que ces métastases sont plutôt de nature mixte.


Effet des cellules cancéreuses prostatiques sur l’activité ostéoclastique


Les cellules cancéreuses sécrètent plusieurs facteurs biologiques stimulant la résorption osseuse dont le principal est le peptide Parathyroid Hormone Related Peptide (PTHrP) [11, 12]. Il semble également que les androgènes régulent la production de PTHrP [13]. Une des actions principales de la PTHrP est de stimuler la production de RANK Ligand (RANKL). Le RANKL est une protéine transmembranaire appartenant à la famille des ligands TNF exprimée par les cellules stromales et les ostéoblastes. RANKL se fixe sur le récepteur RANK qui appartient à la famille des récepteurs du TNF, présent sur la membrane des précurseurs ostéoclastiques et des ostéoclastes matures. La fixation de RANKL à son récepteur induit une cascade de signalisation aboutissant à l’activation, la différentiation, la survie et l’acquisition par l’ostéoclaste de ses propriétés fonctionnelles [14]. Cette activation est modulée par une protéine clé, sécrétée par les ostéoblastes et les cellules stromales de l’os ; l’ostéoprotégérine (OPG), dont la structure est proche du récepteur RANK. Ainsi, en se liant au récepteur RANK, l’OPG bloquerait l’activation des ostéoclastes et préviendrait ainsi en partie la destruction de l’os [15]. Or il a été montré que les cellules prostatiques tumorales sont capables de sécréter en quantité importante de RANKL et l’OPG [16]. Cette production est plus importante au niveau des sites métastatiques [16]. Les raisons d’élévation de la sécrétion d’OPG ne sont pas clairement connues, mais il semblerait que l’OPG sécrétée en excès se comporterait comme un facteur de survie pour les cellules tumorales, comme cela a été montré sur les lignées PC-3 et DU-145 [17]. Par ailleurs, il existe une corrélation positive entre un niveau d’expression élevé de RANK/RANKL/OPG dans les cellules cancéreuses prostatiques et la plus grande agressivité de ces cellules [18]. In vitro, il a été montré que RANKL stimule la prolifération et l’invasion des cellules de la lignée humaine de carcinome prostatique PC-3 [19, 20]. Dans une étude récente menée par Perez-matinez et al., chez 59 patients ayant subi une prostatectomie radicale, sans traitement néoadjuvant hormonal préalable, il a été montré qu’indépendamment des facteurs pronostiques de récidive déjà connus (score de Gleason élevé, marges positives et envahissement des vésicules séminales), l’augmentation de l’expression de RANKL en immunohistochimie au niveau de la tumeur primitive était associée à un risque accru de rechute biochimique après prostatectomie [21].


Effet des cellules cancéreuses prostatiques sur l’activité ostéoblastique


Les cellules tumorales prostatiques produisent de nombreux facteurs biologiques qui stimulent la différentiation et la prolifération des ostéoblastes [22]. Parmi ces facteurs, on connaît le rôle des endothélines-1 [23], de certains facteurs de croissance tels que le VEGF, TGF-β et de la protéine urokinase type Plasminogen Activator (uPA) également impliquée dans le processus d’invasion tumorale [24]. La stimulation des ostéoblastes conduit à une production excessive et désorganisée d’os indépendamment des zones et de la quantité de matière minérale et organique osseuse détruite préalablement par les ostéoclastes. Ainsi, à la surface de l’os, se forment des zones de densité osseuse élevée correspondant à des lésions ostéocondensantes et des lacunes juxtaposées aux lésions ostéocondensantes et qui, elles correspondent à des lésions ostéolytiques. Enfin, les ostéoblastes et ostéoclastes de l’os vont sécréter à leur tour des facteurs qui vont stimuler la croissance des cellules cancéreuses prostatiques. La Figure 1 illustre schématiquement les interactions des cellules cancéreuses avec le microenvironnement osseux dans la formation des métastases osseux et le remodelage osseux.


Figure 1
Figure 1. 

Schéma simplifié du développement de métastases osseuses dans le cancer de la prostate. Le ligand de RANK (RANKL), au travers de sa fixation sur le récepteur RANK, est un facteur essentiel de la différenciation des précurseurs ostéoclastiques en ostéoclastes ainsi que de l’activation et de la survie des ostéoclastes. Il est sécrété par les ostéoblastes et certaines cellules stromales, contribuant ainsi au renouvellement de l’os. Dans les pathologies métastatiques, le RANKL est impliqué dans le « cercle vicieux » de la destruction osseuse et de la croissance tumorale : les tumeurs métastasées à l’os sécrètent un grand nombre de facteurs qui stimulent la production de RANKL, induisant par là même une augmentation de l’activité des ostéoclastes qui, à leur tour, sécrètent des facteurs stimulant la croissance tumorale. Le RANK est exprimé dans les tumeurs primitives du sein ainsi que dans les métastases osseuses du cancer de la prostate.





Prise en charge des métastases osseuses du cancer de la prostate


La prise en charge des métastases osseuses avérées


La place des biphosphonates notamment ceux de troisième génération comme l’acide zolédronique dans le traitement des métastases osseuses est bien établie [25]. Ils inhibent l’activité ostéoclastique et donc la libération à partir de la matrice osseuse de facteurs favorisant la poursuite du processus lytique et la croissance tumorale et ainsi interrompent le cercle vicieux. Ils sont en général recommandés dans tout type de tumeur solide y compris le CaP et ce, dès le diagnostic de métastases osseuses pour diminuer le risque de complications squelettiques et réduire les douleurs induites par les métastases osseuses [26]. Depuis la publication des résultats de l’étude de Saad et al. [27] en 2002, mettant en évidence le rôle du l’acide zolédronique (Zometa®) dans la prévention des complications osseuses chez les patients en échappement hormonal, Zometa® était considéré comme le traitement standard pour le cancer de prostate métastatique avec une autorisation de mise sur le marché (AMM) élargie aux cancers androgénosensibles. Dans cette étude, menée auprès de 643 patients avec un CaP hormonoréfractaire avec métastases osseuses peu ou pas symptomatiques, Saad et al. avaient montré que la proportion de patients ayant présenté de complications osseuses était plus faible dans le groupe de patients ayant reçu Zometa® (4 ou 8mg en intraveineux toutes les trois semaines) en comparaison avec ceux ayant reçu placebo (33,2 % vs 44,2 % ; p =0,21) après un suivi de 15mois. La fréquence des fractures pathologiques était significativement diminuée dans le groupe Zometa® (13,1 % versus 22,1 %, p =0,015). De plus, le temps jusqu’au premier événement osseux était retardé avec une amélioration de la qualité de vie par une diminution significative de la douleur (taux de réponse de 70 à 80 %). Ces résultats ont fait du l’acide zolédronique le traitement de choix des patients avec cancer hormonoréfractaires. En revanche, une toxicité rénale est fréquente avec l’acide zolédronique et incite à contrôler la clairance de la créatinine avant chaque injection et à diminuer les doses (inférieure à 4mg) en cas de survenue d’insuffisance rénale modérée à légère.


La découverte du système RANK/RANKL/OPG a permis de mieux comprendre les mécanismes d’interaction entre les cellules tumorales et l’environnement osseux et de développer des molécules innovantes ciblant spécifiquement ces mécanismes. Le dénosumab est le premier anticorps monoclonal totalement humain qui cible spécifiquement le RANKL et diminue ainsi la résorption osseuse. Dans une étude récente, publiée par Fizazi K et al. [28], comparant l’acide zolédronique (4mg en intraveineux toutes les quatre semaines) au dénosumab (120mg en s/c toutes les quatre semaines) chez 1901 patients présentant un CaP hormonoréfractaire, le dénosumab s’est avéré supérieur à l’acide zolédronique pour retarder l’apparition des complications osseuses survenant en cours d’étude (le risque relatif était de 0,82 ; IC à 95 % : 0,71–0,95 ; p =0,008) avec un délai médian avant le premier événement squelettique de 20,7 mois contre 17,1 mois pour l’acide zolédronique. Ce bénéfice en faveur de dénosumab a été aussi observé pour les complications osseuses ultérieures (le risque relatif était de 0,82 ; IC à 95 % : 0,71–0,94 ; p =0,004). L’incidence des événements indésirables en général et des événements indésirables graves était similaire dans les deux bras. L’hypocalcémie était plus fréquente dans le groupe de patients ayant reçu dénosumab. L’ostéonécrose de la mâchoire a été observée chez 22 (2,3 %) patients sous dénosumab et 12 (1,3 %) patients sous Zometa® (p =0,09). La survenue d’ostéonécrose maxillaire est une complication rare mais invalidante. Il est donc recommandé d’entreprendre avant le début du traitement par biphosphonates ou dénosumab un contrôle buccodentaire et de traiter tous les foyers infectieux dentaires afin d’en réduire le risque.


Ainsi, cette étude est la première à démontrer une supériorité du dénosumab par rapport à l’acide zolédronique sur la prévention des complications osseuses, tout en conservant un bon profil de tolérance et en offrant un mode d’administration simple pour les patients atteints de CaP à un stade avancé de la maladie.


Ainsi, la cible pharmacologique la plus connue et développée reste l’ostéoclaste, Les radio-isotopes (Strontium-89 dichloride et Samarium-153) ont également prouvé leur efficacité dans la prise en charge des douleurs des métastases osseuses. Ces agents ciblent le calcium hydroxyapatite, particulièrement abondant dans les métastases ostéocondensantes du CaP. Dans les suites de leur administration, il existe une délivrance sélective de radiations ionisantes dans les régions où l’activité ostéoblastique est amplifiée.


D’autres thérapies en cours de développement peuvent cibler les métastases osseuses soit ciblant les ostéoblastes, les ostéoclastes, les cellules endothéliales ou le stroma (Figure 2).


Figure 2
Figure 2. 

Les différentes voies d’activation et d’inhibition du processus de formation des métastases osseuses. La figure montre les différentes voies d’inhibition du processus de formation des métastases osseuses en ciblant soit les ostéoblastes, les ostéoclastes, les cellules endothéliales ou le stroma.




La prévention de la perte osseuse chez les patients sous hormonothérapie


Le caractère androgénodépendant du CaP au début de la maladie justifie l’utilisation de traitements hormonaux par castration, et/ou antiandrogènes. Le traitement hormonal par déprivation androgénique a prouvé son efficacité dans le contrôle de la prolifération tumorale et a permis d’améliorer la qualité de vie des patients. Aujourd’hui, les patients sont diagnostiqués de plus en plus à des stades précoces de la maladie et les indications de l’hormonothérapie s’élargissent aux stades plus précoces de la maladie, en particulier chez les patients à haut risque de récidive [5]. Toutefois, la castration provoque un hypogonadisme profond avec pour conséquences une perte osseuse accélérée qui serait d’environ 4,6 % par an [9] et une augmentation du risque de fracture et ce dès la première année. Cet effet est dose et durée-dépendant [29]. Plusieurs études ont montré l’efficacité des biphosphonates dans l’inhibition de la résorption osseuse et la prévention de la perte osseuse qu’il s’agisse l’alendronate [30], du pamidronate [31], ou de l’acide zolédronique [32, 33]. Toutefois, un bénéfice dans la réduction du risque de fracture n’a pu être établi pour les biphosphonates. À ce jour, seules deux molécules ; le torémifène [34] ; un antiestrogène et le dénosumab [35] ont démontré leur efficacité sur la réduction des fractures chez les patients soumis à une hormonothérapie. Dans l’étude a randomized, double-blind, placebo-controlled study to evaluate denosumab in the treatment of bone loss in subjects undergoing androgen deprivation therapy (ADT) for non-metastatic prostate cancer (HALT) [35] où un total de 1468 patients avec un CaP non métastatique, mais considéré comme à haut risque de présenter des fracture (âge supérieur à 70 ans, une faible densité osseuse à l’entrée dans l’étude ou des antécédents de fractures ostéoporotiques), et traités par hormonothérapie, le traitement par dénosumab à raison d’une injection sous-cutanée de 60mg tous les six mois, a permis de réduire de 62 % le risque de survenue de fracture vertébrale après 36 mois de traitement. Ce bénéfice était observé dès le premier mois de traitement et était maintenu pendant toute la durée du traitement par dénosumab [35]. Par ailleurs, le traitement par dénosumab a permis d’augmenter de 6,7 % la densité minérale osseuse (DMO) à la colonne vertébrale ainsi qu’au niveau des autres sites non vertébraux tels que la hanche (+4,8 %), le col fémoral (+3,9) et le tiers distal du radius (+5,5 %) comparativement au placebo [35]. L’incidence générale des effets secondaires étaient similaires dans les deux groupes (87 %). Ces résultats montrent qu’il y a un bénéfice à instaurer un traitement préventif antirésorption osseuse chez les patients traités par hormonothérapie et ce le plus précocement possible afin de réduire le risque de fracture. Le dénosumab semble être le candidat de choix. D’ailleurs, compte tenu de ces résultats, le dénosumab a obtenu récemment en Europe une AMM avec une indication large de prévention du risque de fracture liée à l’hormonothérapie aussi bien dans le CaP que dans le cancer du sein. Il faut rappeler aussi dans ce contexte l’effet protecteur potentiel de la supplémentation en vitamine D et calcium contre la perte osseuse et la prolifération des cellules cancéreuses. De même, une activité physique est recommandée pour limiter la diminution de la densité minérale avec le traitement hormonale.


Existe-il un traitement préventif des métastases osseuses ?


À l’heure actuelle, il n’existe pas de données cliniques permettant de conclure à un bénéfice d’un traitement adjuvant par biphosphonates dans la prévention des métastases osseuses dans le CaP. Une première étude randomisée, contrôlée en double insu dont les résultats ont été publiés en 2007 [36] avait comparé un traitement par clodronate (2080mg/j) pendant cinq ans contre placebo chez 508 patients avec un CaP de stade T2–T4, N0 ou N+ et M0. Après une médiane de suivi de dix ans, aucune différence n’a été observée entre les deux groupes en termes de survie sans métastases (80 événements dans le groupe clodronate vs 68 événements dans le groupe témoin ; HR=1,22, 95 % CI=0,88–1,68) et survie globale (130 décès dans le groupe chlodronate vs 125 décès dans le groupe placebo). L’absence de bénéfice dans cette étude pourrait s’expliquait par, d’une part, la disparité dans la sélection des patients et, d’autre part, l’absence de prise en compte d’autres facteurs de risque en plus du stade clinique. Or dans ce contexte de traitement adjuvant, il apparaît important de définir les patients qui sont à haut risque de développer des métastases osseuses et qui pourraient par conséquent bénéficier d’un tel traitement. Smith MR et al. avaient montré qu’un taux de PSA supérieur à 10ng/mL et un temps de doublement du PSA inférieur à dix mois étaient des facteurs prédictifs de survenue plus rapide de métastases osseuses chez les patients non métastatiques traités par hormonothérapie [37]. Deux études randomisées sont actuellement en cours pour évaluer l’intérêt d’un traitement adjuvant chez les patients atteints de cancer non métastatiques à haut risque. La première étude (étude effectiveness of Zometa treatment for the prevention of bone metastases in high risk prostate cancer patients [ZEUS]) [38] menée par l’Association européenne d’urologie (EAU) s’est intéressée à étudier l’effet de l’acide zolédronique chez 1433 patients atteints de CaP non métastatique avec un taux de PSA supérieur ou égal à 20ng/mL, un score de Gleason entre 8–10, une atteinte ganglionnaire (N1). Les patients sont randomisés pour recevoir un traitement standard par hormonothérapie avec ou sans acide zolédronique (4mg en injection intraveneuse tous les trois mois pendant 48 mois. La seconde étude [39] a évalué l’efficacité du dénosumab contre placebo chez les patients et CaP hormonorésistant mais non métastatique à haut risque définis par un PSA supérieur 8ng/mL ou un temps de doublement du PSA inférieur à dix mois. Les résultats de ces deux études ne sont pas encore disponibles.


Conclusion


Le traitement des métastases osseuses avérées du CaP consiste souvent en l’utilisation de bisphosphonates. L’acide zolédronique a démontré son efficacité dans la réduction des complications squelettiques chez les patients atteints de CaP avec métastases osseuses. La découverte de la voie de signalisation RANKL a permis une avancée considérable dans la compréhension des mécanismes d’interaction entre les cellules cancéreuses prostatiques et l’environnement osseux. Les études récentes ont montré que le dénosumab, un anticorps monoclonal inhibant spécifiquement le RANKL était supérieur à l’acide zolédronique dans la prévention des complications osseuses chez les patients atteints de CaP en échappement hormonal. De plus, en association avec l’hormonothérapie, le dénosumab avait un effet de limiter les effets ostéoporotiques de la castration en permettant de réduire la perte osseuse et la survenue de fractures chez les patients non métastatiques. Des études randomisées sont en cours pour évaluer l’intérêt du dénosumab et de l’acide zolédronique dans la prévention des métastases osseuses.


Conflit d’intérêt


L. Lebret : conseiller scientifique, Amgen et Novartis; A. Mejean; N. Houédé : intervention ponctuelle, Board Zometa, Novartis: aucun.



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