Physiopathologie du syndrome clinique d’hyperactivité vésicale

20 novembre 2020

Auteurs : X. Gamé, V. Phé
Référence : Prog Urol, 2020, 14, 30, 873-879

Introduction

Les connaissances de la physiopathologie du syndrome clinique d’hyperactivité vésicale ont beaucoup évolué au cours des 20 dernières années. L’objectif de ce travail était, à partir d’une revue de la littérature, de faire une synthèse des connaissances actuelles sur la physiopathologie du syndrome clinique d’hyperactivité vésicale.

Méthode

Une revue systématique de la littérature à partir de Pubmed, Embase, Google Scholar, a été menée en février 2020 en utilisant les mots clés « overactive bladder  » et « pathophysiology  ».

Résultats

Quatre mécanismes physiopathologiques du syndrome clinique d’hyperactivité vésicale peuvent être décrits. Il s’agit du dysfonctionnement du muscle détrusor, d’une origine urothéliale ou sous-urothéliale, d’une origine neurologique ou d’une modification du microbiome urinaire. Parallèlement, il est à noter que l’ensemble des mécanismes physiopathologiques décrits ci-dessus est favorisé par différentes situations cliniques que sont le vieillissement, l’ischémie, le syndrome métabolique, la ménopause et le dysfonctionnement des autres appareils abdomino-pelviens.

Conclusion

La physiopathologie du syndrome clinique d’hyperactivité vésicale est complexe et comprend plusieurs mécanismes le plus souvent associés.

   
 
 

 

 

Introduction

Le syndrome clinique d'hyperactivité vésicale est le dysfonctionnement du bas appareil urinaire le plus fréquent [1

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Depuis 2010, il ne peut être envisagé qu'une fois que toutes les autres situations cliniques pouvant être responsables de symptômes évocateurs de ce dernier, aient été éliminées [2

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Cela en fait donc une pathologie propre, sous-tendue par une physiopathologie spécifique. Cette dernière a pendant longtemps été représentée par une origine myogène faisant de l'hyperactivité vésicale un dysfonctionnement du muscle détrusor vésical [3

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Depuis le début des années 2000, d'autres mécanismes physiopathologiques ont été décrits soulignant en particulier un rôle important joué par l'urothélium [4

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Il apparaît donc aujourd'hui que la physiopathologie du syndrome clinique d'hyperactivité vésicale est multiple permettant de décrire plusieurs « phénotypes » [5

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L'objectif de ce travail était, à partir d'une revue de la littérature, de faire une synthèse des connaissances actuelles sur la physiopathologie du syndrome clinique d'hyperactivité vésicale.

 

Matériel et méthode

Une revue systématique de la littérature à partir de Pubmed, Embase, Google Scholar, a été menée en février 2020. Les mots clés utilisés dans la recherche étaient « overactive bladder » [all fields ] et « pathophysiology » [all fields ]. Les articles obtenus ont ensuite été sélectionnés en fonction de leur ancienneté et de leur type. Ainsi, les articles originaux, les méta-analyses et les articles de revue les plus récents ont été conservés. Au total, 2420 articles ont été trouvés et 155 sélectionnés.

 

Résultats

Aujourd'hui, quatre mécanismes physiopathologiques du syndrome clinique d'hyperactivité vésicale peuvent être décrits. Il s'agit du dysfonctionnement du muscle détrusor, d'une origine urothéliale, d'une origine neurologique ou d'une modification du microbiote urinaire. Il convient toutefois de souligner que la majorité des articles s'est plus intéressée à la physiopathologie de l'hyperactivité vésicale associée à une hyperactivité du détrusor qu'à une hyperactivité vésicale sans hyperactivité du détrusor.

 

Physiopathologie de l'hyperactivité vésicale

 

Le muscle détrusor

Physiologiquement, les cellules musculaires lisses composant le détrusor sont capables de contractions spontanées durant la phase de remplissage. Ces contractions ne sont pas ressenties et leur rôle serait de maintenir le tonus vésical qui aura surtout pour objectif de maintenir la forme de la vessie et de lutter contre la pression abdominale et ce quel que soit son degré de remplissage [6

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Cette activité spontanée n'est toutefois pas synchrone du fait d'un couplage électrique insuffisant entre les cellules musculaires.

En cas d'hyperactivité vésicale, le couplage électrique est de meilleure qualité permettant à l'activité électrique spontanée de se propager et d'initier les contractions synchrones de l'ensemble du détrusor [7

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Parallèlement, une augmentation de l'activité spontanée des cellules musculaires lisses a été montrée [8

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Ces modifications du comportement de ces cellules et le renforcement de leur couplage sont dus à une altération des canaux calciques, à une augmentation des communications intercellulaires et une augmentation de l'activité des cellules interstitielles [9

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Sur le plan ultra-structural, il a également été montré une infiltration du détrusor par de l'élastine et du collagène et des zones de dénervation sporadique [8

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Les canaux calciques et donc le calcium jouent un rôle clé dans le fonctionnement des cellules musculaires. Au niveau du muscle détrusor, il existe deux types de récepteur calcique (typeL et type T) [11

Cliquez ici pour aller à la section Références]. En cas d'hyperactivité vésicale, il a été montré une augmentation de la proportion des canaux calciques de type T. Cela va conduire à une augmentation du calcium intracellulaire ce qui va avoir pour conséquence de faciliter la contractilité vésicale et va également activer les canaux potassiques de type B, canaux qui ont pour particularité d'être très sensibles à la concentration intracellulaire du calcium mais aussi à la dépolarisation membranaire [12

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Le rôle physiologique de ces canaux BK est de réduire l'excitabilité membranaire et ainsi la contraction des cellules musculaires lisses du détrusor. Dans le cadre de l'hyperactivité vésicale, il a été décrit une diminution de l'expression des canaux BK favorisant donc l'excitabilité des cellules musculaires détrusoriennes [12

Cliquez ici pour aller à la section Références]. D'autres canaux potassiques sensibles à l'ATP pourraient également être en cause dans la survenue de l'hyperactivité vésicale. Une modification de l'expression et de la fonction de ces canaux pourrait aussi être en cause dans la genèse de l'hyperactivité vésicale [13

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À l'état physiologique, la communication entre les cellules musculaires lisses est limitée et se fait principalement par l'intermédiaire des connexines du sous-type Cx 45. Les analyses en microscopie électronique ont montré une augmentation du nombre de connexion entre les cellules musculaires lisses chez les patients ayant une hyperactivité vésicale [9

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Parallèlement, il a été montré une diminution de l'expression des connexines 45 et une augmentation des connexines 43 qui sont habituellement peu présentes chez le sujet sain. Cette modification du sous-type de connexine exprimée et leur augmentation favorisent une meilleure diffusion de l'influx électrique et la synchronisation de la dépolarisation membranaire et ainsi des contractions des cellules musculaires lisses [3

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Bien que les cellules interstitielles soient bien identifiées au niveau du sous-urothélium, elles sont également présentes au sein du muscle détrusor où elles sont déposées en réseau [14

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Leur rôle est de moduler les activités mécaniques et électriques spontanées du détrusor. Elles seraient impliquées dans la transmission des signaux au sein du détrusor coordonnant ainsi différentes unités contractiles. En cas d'hyperactivité vésicale, il a été montré un renforcement du couplage entre les cellules interstitielles ce qui faciliterait la stimulation coordonnée du détrusor et renforcerait ainsi son activité contractile. Cela pourrait constituer un mécanisme d'adaptation à une perturbation de l'innervation vésicale [15

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Les mécanismes en rapport avec le muscle détrusor responsables d'une hyperactivité vésicale sont présentés Tableau 1.

 

L'urothélium et le sous-urothélium

L'urothélium a été pendant longtemps considéré comme une barrière inerte. En réalité, il est très sensible à certains stimulants que sont les changements de pressions transmuraux, l'étirement, les mouvements de torsion et les organes avoisinants mais aussi à la composition de l'urine, son pH, sa température [16

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Cette sensibilité passe par divers canaux ioniques tels que les canaux sodiques épithéliaux et des récepteurs tels que ceux à la bradykinine, au nerve growth factor (NGF), purinergiques (récepteurs P2X), adrénergiques (récepteurs α et β), cholinergiques (récepteurs muscariniques M2 et M3) et des récepteurs ionotropiques (TRP pour Transient Receptor Potential) de type V (vaniloïde), M (menthol) et A (ankyrine) [17

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. La stimulation de ces différents récepteurs ou canaux ioniques va être responsable par l'urothélium de la libération de différentes substances chimiques ou neuro-médiateur tels que l'ATP, les prostaglandines, le NGF, l'acétylcholine et le monoxyde d'azote qui auront un effet excitateur ou inhibiteur sur les terminaisons nerveuses afférentes localisées à proximité ou dans l'urothélium [17

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Ces différentes substances chimiques pourraient également avoir une action directe sur le muscle détrusor ou indirecte via l'activation des cellules interstitielles. L'urothélium jouerait ainsi un rôle de transduction entre les modifications de tension et de pression ou des propriétés chimiques de l'urine et l'innervation afférentielle et le muscle détrusor [19

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Parallèlement, l'étanchéité de la barrière urothéliale est assurée grâce à des jonctions serrées appelées zonula occludens. Ces dernières bloquent la circulation de fluide entre les cellules.

En cas d'hyperactivité vésicale, il existe une augmentation de l'expression d'un certain nombre de récepteurs au niveau de l'urothélium, en particulier des récepteurs muscariniques M2 et M3, des récepteurs TRPV 1, TRPV 4, TRPA1 et des récepteurs purinergiques [19

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. Cela est associé à une augmentation de la production locale d'ATP, d'acétylcholine, de NGF et de prostaglandines, notamment de prostaglandine de type E2 et une diminution de la production de monoxyde d'azote [22

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. Récemment, a été rapportée une augmentation également de la production de BDNF (Brain derived Nerve Factor) [15

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Enfin, il a été également montré une diminution des zonula occludens [4

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Toutes ces modifications font qu'aujourd'hui, l'hyperactivité vésicale est de plus en plus considérée comme une pathologie à point de départ urothélial.

Le sous-urothélium contient principalement des cellules interstitielles et des terminaisons nerveuses afférentielles de type C et Aδ [17

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Comme vu plus haut concernant le muscle détrusor, les cellules interstitielles peuvent être impliquées dans la genèse de l'hyperactivité vésicale. Au niveau du sous-urothélium, elles constituent un véritable « pacemaker » capable de déclencher des contractions synchrones du muscle. Leur dysfonctionnement propre lors d'une hyperactivité vésicale est mal connu. Toutefois, ces cellules sont particulièrement sensibles aux différents neuro-médiateurs produits par l'urothélium. L'hypothèse d'une hypersensibilité de ces cellules à ces derniers a été évoquée. Un certain type de cellules interstitielles appelées myofibroblastes est capable d'une activité contractile propre [16

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. En cas d'hyperactivité vésicale, cette activité serait exacerbée.

Les fibres afférentielles Aδ et C expriment des récepteurs purinergiques (P2X3), muscariniques (M2, M3 et M4), TRPV1, TRPV4, TRPA1 et TRPM8 [17

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. Il a été montré une hyperexcitabilité de ces fibres chez les patients ayant une hyperactivité vésicale, en particulier des fibres C et également une augmentation de l'expression de ces différents récepteurs [28

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Cette augmentation de l'expression des récepteurs peut être à la genèse de l'hyperactivité vésicale mais est plus probablement une adaptation par neuroplasticité au dysfonctionnement urothélial et à l'augmentation de production des différents neuro-médiateurs incluant en particulier le NGF ce qui est souligné par l'augmentation de l'expression de son récepteur trkA (26).

Les mécanismes en rapport avec l'urothélium et le sous-urothélium responsables d'une hyperactivité vésicale sont présentés Tableau 2.

 

Le système nerveux

Une origine neurologique à l'hyperactivité vésicale a longtemps été envisagée. Cela a été depuis confirmé grâce à l'essor de l'imagerie fonctionnelle mais aussi à l'étude des biomarqueurs urinaires et notamment de l'augmentation de la concentration urinaire en NFG et plus récemment en BDNF [29

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Cliquez ici pour aller à la section Références].

Les études se basant sur l'IRM fonctionnelle et le PET SCAN ont montré que les patientes ayant une hyperactivité vésicale associée à une hyperactivité du détrusor avaient une diminution de l'activation du cortex préfrontal de manière bilatérale et en partie du système limbique incluant le gyrus parahippocampique droit et l'amygdale. En revanche, le gyrus angulaire antérieur, le cortex orbitofrontal et le centre pontique de la miction ne semblent pas impliqués [31

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. Certains auteurs suggèrent que les modifications en particulier préfrontales soient liées en réalité à une adaptation du contrôle du plancher pelvien par le patient devant sa symptomatologie. D'autres auteurs ont évoqué un mécanisme d'hypersensibilisation centrale secondaire au dysfonctionnement périphérique que ce soit au niveau du muscle vésical ou au niveau de l'urothélium [34

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Cette hypersensibilisation pourrait également être secondaire à une anomalie des fibres nerveuses périphériques notamment celles siégeant au niveau du sous-urothélium [35

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Plus récemment des études ont montré que les patientes avec une incontinence urinaire par urgenturie avaient une activité exacerbée au niveau du cortex angulaire antérieur et de l'aire motrice supplémentaire. Le cortex angulaire antérieur joue un rôle d'intégration des informations afférentes. Gérant ainsi les informations sur le remplissage vésical, il pourrait, par son dysfonctionnement, être responsable de l'hyperactivité vésicale [36

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. Différents neuro-médiateurs centraux ont été suggérés comme favorisant l'hyperactivité vésicale à partir d'études réalisées notamment chez des patients ayant eu un accident vasculaire cérébral. Il suggère une augmentation du glutamate, de la dopamine et notamment des récepteurs de type D2 et du monoxyde d'azote. Parallèlement, il a été décrit une diminution du GABA [38

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Cliquez ici pour aller à la section Références].

Parallèlement aux modifications du fonctionnement du système nerveux central, il a été plus récemment décrit une perturbation du système nerveux autonome chez les femmes ayant une hyperactivité vésicale [42

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Elle suggère un dysfonctionnement en particulier du système nerveux sympathique. Les tests cardiovasculaires réalisés chez des patientes ayant une hyperactivité vésicale montraient l'existence d'une dysautonomie prédominante sur ce système avec une expression symptomatique principalement au niveau de l'appareil urinaire [42

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Différentes neurotrophines sont augmentées dans les urines de patientes ayant une hyperactivité vésicale. La neurotrophine la plus étudiée, le nerve growth factor , est augmentée en cas d'hyperactivité vésicale mais toutefois certains auteurs ont souligné que cette augmentation n'était pas liée au fait d'avoir une hyperactivité du détrusor ou non [29

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Bien que l'urothélium soit capable de produire du NGF, il apparaît que l'augmentation de sa concentration urinaire ne serait pas liée qu'à une augmentation de la production urothéliale. L'augmentation de sa concentration urinaire serait donc secondaire à une augmentation de la concentration plasmatique. Cette augmentation serait due à une augmentation de la production de NGF en particulier au niveau des ganglions dorsaux de la moelle épinière mais aussi dans sa partie basse [35

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Cela induit des modifications au niveau des fibres afférentielles d'origine vésicale conduisant à une diminution des seuils ou une augmentation de leur excitabilité en entraînant une altération de l'expression ou de la fonction des canaux ioniques notamment sodiques, potassiques et calciques [43

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D'autres neurotrophines ont été évoquées comme pouvant intervenir dans la physiopathologie de l'hyperactivité vésicale. Il s'agit du BDNF et des neurotrophines 3 et 4/5 [43

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Les mécanismes en rapport avec le système nerveux responsables d'une hyperactivité vésicale sont présentés Tableau 3.

 

Le microbiome

La notion de microbiome urinaire est récente, sa caractérisation datant de 2014 [44

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Très peu d'études se sont intéressées au lien potentiel entre le microbiome et l'hyperactivité vésicale. Toutefois, il a été montré que chez les patientes ayant une hyperactivité vésicale avec une incontinence urinaire par urgenturie, il y avait une modification de ce microbiome avec notamment plus de lactobacillus gasseri et moins de lactobacillus crispatus [45

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Une autre étude s'est intéressée à évaluer le microbiome urinaire chez les patientes ayant une incontinence urinaire par urgenturie par rapport à des contrôles et la sévérité de cette dernière. Ils ont montré que la répartition des bactéries formant le microbiome différait entre les femmes ayant une incontinence urinaire par urgenturie et les volontaires saines et que cette différence portait sur 14 espèces différentes. Parallèlement, les patientes ayant une incontinence urinaire par urgenturie la plus sévère avaient une diminution de la diversité bactérienne de leur microbiome [46

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Situation favorisant la survenue d'un syndrome clinique d'hyperactivité vésicale

L'ensemble des mécanismes physiopathologiques décrits ci-dessus est favorisé par différentes situations cliniques telles que le vieillissement, l'ischémie, le syndrome métabolique, la ménopause et le dysfonctionnement des autres appareils abdomino-pelviens.

 

Le vieillissement

Le vieillissement est un processus physiologique qui favorise la survenue d'un syndrome clinique d'hyperactivité vésicale. Différents mécanismes peuvent l'expliquer. Au niveau cérébral, les études par IRM fonctionnelle ont montré une augmentation de l'activation de l'insula, du cortex angulaire antérieur et du cortex préfrontal chez le sujet âgé [47

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Cela pourrait altérer l'aptitude du cerveau à contrôler l'appareil vésico-sphinctérien. Parallèlement, au niveau de la vessie, le vieillissement entraîne un certain nombre de modifications incluant l'augmentation du rapport collagène sur cellules musculaires lisses, une modification des GAP junctions, une augmentation de l'espace entre les cellules musculaires lisses, une diminution de l'expression des canaux BK et une modification de la sensibilité des fibres afférentes sensitives [48

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Au niveau urothélial, il y a également une augmentation de la production d'acétylcholine et une diminution de la libération d'ATP. Il existe également une modification de la densité des récepteurs muscariniques avec notamment une diminution du récepteur M3 avec l'âge [49

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Enfin, il existe une augmentation de la concentration de NGF dans l'urine [50

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L'ischémie

La survenue d'un syndrome clinique d'hyperactivité vésicale peut être favorisée par l'ischémie cérébrale ou pelvienne. Cette dernière peut être liée à l'âge et aussi favorisée par l'exposition aux différents facteurs de risque cardio-vasculaires. Au niveau cérébral, l'ischémie favorise l'atteinte de la substance blanche cérébrale, siège des différents centres impliqués dans l'hyperactivité vésicale. Elle est responsable d'une perte axonale et d'une démyélinisation à ce niveau [47

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L'ischémie pelvienne chronique favorise la survenue d'un stress oxydatif au niveau vésical qui va avoir pour conséquence des modifications morphologiques avec des dépôts de collagène, une dénervation et une altération de l'urothélium et du sous-urothélium. Ce stress oxydatif est médié par la voie des cyclo-oxygénases [51

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Il a également été montré qu'il induisait au niveau vésical une augmentation du facteur inductible à l'hypoxie (HIF), TGF-β, NGF et du VEGF. Il a également été montré une augmentation de l'expression des récepteurs purinergiques (P2X1, P2X2, P2X3, P2X4, P2X5 et P2X7) [52

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La ménopause

Qu'il s'intègre dans le syndrome génito-urinaire de la ménopause ou non, le syndrome clinique d'hyperactivité vésicale est favorisé par la déprivation Å“strogénique. Ainsi, cette dernière est responsable d'une altération de l'activité collagénase favorisant une augmentation du collagène au sein de la paroi vésicale. Il s'y associe parallèlement une atrophie musculaire lisse. La ménopause est également responsable de modifications de la densité des récepteurs alpha-adrénergiques, cholinergiques et purinergiques. Cela a particulièrement été noté pour les récepteurs muscariniques avec une inversion du rapport de l'expression des récepteurs M2 et M3 au sein de la paroi vésicale [53

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Le syndrome métabolique

Le syndrome métabolique est défini par au moins trois facteurs de risque cardiovasculaire comprenant l'obésité abdominale, une hypertriglycéridémie, une diminution de l'HDL-cholestérol, une hypertension artérielle et une augmentation de la glycémie à jeun [54

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Il a été montré qu'il constituait un facteur de risque de survenue d'hyperactivité vésicale chez l'homme comme chez la femme. Les mécanismes sous-tendus sont liés principalement à l'ischémie chronique pelvienne qu'il peut induire mais aussi à un dysfonctionnement du système nerveux autonome avec notamment une perturbation de l'innervation sympathique [55

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Dysfonctionnement abdomino-pelvien

Il existe une innervation croisée entre les différents organes pelviens. Ceci est particulièrement notable entre le tube digestif et l'appareil vésico-sphinctérien. De ce fait, toute pathologie digestive, en particulier fonctionnelle, peut être responsable d'une perturbation vésicale entraînant une exacerbation de la sensibilité de la voie afférentielle que ce soit au niveau périphérique, médullaire ou encéphalique [57

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Conclusion

La physiopathologie du syndrome clinique d'hyperactivité vésicale est complexe et fait intervenir de multiples mécanismes qui sont le plus souvent associés. Aujourd'hui, il semble que l'urothélium joue le rôle le plus important dans sa survenue.

Il apparaît que plusieurs situations physiologiques ou non peuvent favoriser la mise en Å“uvre de ces mécanismes.

 

Déclaration de liens d'intérêts

XG : Pierre Fabre Médicament, Allergan, Medtronic, Mylan.

VP : Pierre Fabre Médicament, Allergan, Medtronic.

   

 



Tableau 1 - Mécanismes responsables du dysfonctionnement du détrusor à l'origine du syndrome clinique d'hyperactivité vésicale.
Modifications ultrastructurales 
Infiltration du détrusor par de l'élastine et du collagène 
Zones de dénervation sporadique 
Modifications fonctionnelles 
Amélioration du couplage électrique entre les cellules musculaires lisses 
Augmentation de l'activité contractile spontanée des cellules musculaires lisses 
Augmentation des communications intercellulaires 
Augmentation de l'activité des cellules interstitielles 
Renforcement du couplage entre les cellules interstitielles 
Au niveau moléculaire 
Altération des canaux calciques 
Augmentation de la proportion des canaux calciques de type T 
Activation des canaux potassiques de type B 
Diminution de l'expression des connexines 45 
Augmentation de l'expression des connexines 43 

 

Tableau 2 - Mécanismes responsables du dysfonctionnement de l'urothélium et du sous-urothélium à l'origine du syndrome clinique d'hyperactivité vésicale.
Augmentation de l'expression des récepteurs 
Récepteurs muscariniques M2 et M3 
Récepteurs TRPV1 et 4 
Récepteurs TRPA1 
Récepteurs purinergiques 
Augmentation de la production 
D'ATP 
D'acétylcholine 
De Nerve Growth Factor 
De prostaglandine E2 
De Brain Derived Nerve Factor 
Diminution de production de monoxyde d'azote 
Diminution des zonula occludens 
Hypersensibilité des cellules interstitielles aux neuromédiateurs 
Augmentation de l'activité contractile des myofibroblastes 
Hyperexcitabilité des fibres C et Aδ 

 

Tableau 3 - Mécanismes neurologiques à l'origine du syndrome clinique d'hyperactivité vésicale.
Imagerie fonctionnelle 
Diminution de l'activation du cortex préfrontal de manière bilatérale 
Diminution partielle de l'activation du système limbique 
Activité exacerbée au niveau du cortex angulaire antérieur 
Activité exacerbée au niveau de l'aire motrice supplémentaire 
Neuromédiateurs centraux 
Augmentation du glutamate 
Augmentation de la dopamine 
Augmentation du monoxyde d'azote 
Diminution du GABA 
Dysfonctionnement du système nerveux autonome 
Dysautonomie sympathique 
Neurotrophines urinaires 
Augmentation de la concentration en Nerve Growth Factor 
Augmentation de la concentration en Brain Derived Nerve Factor 
Augmentation de la concentration en neurotrophines 3 et 4/5 

 

 
 

Références

 

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