Physiopathologie du déficit androgénique lié à l'âge

25 novembre 2004

Mots clés : fertilite, vieillissement, andropause
Auteurs : J.TOSTAIN, D.ROSSI
Référence : Prog Urol, 2004, 14, 661-678
Demain, et demain, et demain ! C'est ainsi que, à petits pas, nous nous glissons de jour en jour jusqu'à la dernière syllabe du temps inscrit sur le livre de notre destinée.
William Shakespeare (Macbeth)

Le processus de vieillissement est marqué chez l'homme par une baisse de la production de testostérone de 0,8 à 1,3% chaque année, responsable d'une diminution globale de la testostérone biodisponible atteignant 30 à 50% vers 50-70 ans [242]. Or, les androgènes ont des effets très importants en dehors de l'appareil reproducteur. Ils ont notamment un rôle anabolique essentiel dans le maintien du capital musculaire et osseux et une action très importante sur les paramètres psychologiques, y compris en dehors de la sphère sexuelle. Enfin, le déclin des androgènes avec l'âge est intriqué avec celui de la GH et des androgènes surrénaliens faibles.

La compréhension des mécanismes intégrés responsables de ces modifications et des conséquences physiologiques qui en découlent est indispensable à la prise en charge du déficit androgénique lié à l'âge.

I. LE DECLIN DES ANDROGENES AU COURS DU VIEILLISSEMENT

Le terme andropause, si l'on se réfère à la racine grecque, ou de viropause, si l'on préfère l'origine latine, est (mal)formé sur celui de ménopause dont la signification est toute autre : fin des capacités reproductives par arrêt quasiment total de la production de stéroïdes sexuels par les gonades. Le processus en cours lors du vieillissement masculin est fondamentalement différent : il s'agit d'une chute très progressive de la sécrétion de testostérone par les testicules, étalée sur plusieurs dizaines d'années, alors que les capacités reproductives sont conservées jusqu'à un âge avancé [139, 176, 199, 233]. Ce déclin progressif, inéluctable mais très variable d'un individu à un autre [254], débute vers l'âge de 30 ans. Son effet est majoré par les comorbidités et les traitements médicamenteux [1, 2, 32, 122, 204, 220, 234, 261], et peut aboutir chez certains individus à une valeur critique laissant apparaître diverses pathologies cliniques. C'est l'association de ce déficit biologique et d'un syndrome clinique compatible avec un déficit en testostérone qui définit le déficit androgénique lié à l'âge ou DALA et le différencie clairement d'un processus simplement physiologique [144]. Les termes de déficit androgénique de l'homme vieillissant (ADAM ou Androgen Deficiency of the Aging Male), de déficit androgénique partiel de l'homme vieillissant (PADAM ou Partial Androgen Decline in the Aging Male) ont la même signification que le DALA. L'appellation d'hypogonadisme de survenue tardive (LOH ou Late Onset Hypogonadism) fait à notre avis mieux ressortir le caractère pathologique de cet état. Le terme d'andropause bien qu'inapproprié, reste cependant couramment utilisé par de nombreux experts [144].

1- Réalité du déclin des androgènes avec le vieillissement

La diminution de la production de testostérone lors du vieillissement a été démontrée sur des prélèvements effectués dans les veines spermatiques [97], des méta-analyses [75], des études transversales [261] et des études longitudinales sur des populations en bonne santé [62, 76, 90, 160, 278].

a) Etudes transversales

Les études transversales [2, 11, 19, 23, 34, 57, 60, 63, 75, 76, 91, 114, 131, 168, 169, 176, 189, 193, 213, 214, 219, 230, 254, 261, 262, 280] montrent un déclin progressif de la testostérone débutant vers l'âge de 30 ans. On note cependant, à tous les âges, une grande variabilité interindividuelle (Fig.1). Certains hommes âgés ont des taux comparables voire supérieurs aux taux de jeunes adultes. D'autres au contraire ont des taux très abaissés. Globalement, le taux de testostérone décroît d'environ 30% entre 25 et 75 ans [90]. En raison de l'augmentation de la SHBG chez l'homme âgé, la testostérone libre et la testostérone biodisponible diminuent de façon plus marquée [19, 76, 90, 131, 159, 168, 169, 189, 213, 215, 221, 230, 253, 261], jusqu'à 50% entre 25 et 75 ans [63, 261]. Dans une étude menée sur 300 hommes sains âgés de 25 à 100 ans, Vermeulen a confirmé la variabilité interindividuelle importante et montré que la testostérone libre diminue de 1,2% par an alors que la testostérone totale reste relativement stable jusqu'à 55 ans et diminue après de 0,85% par an [261] (Figure 2). Les marqueurs sériques de l'action périphérique des androgènes comme le 5±-androstane-3±17 diol-glucuronide (3 alpha-diol G ou ADG) diminuent de façon marquée avec l'âge en raison de la diminution des précurseurs sériques (70% testostérone et 30% SDHEA), suggérant un déclin global du capital total des androgènes circulants [54, 76, 127, 158].

Malgré la baisse de la testostérone, les taux d'oestradiol et de DHT restent inchangés ou diminuent seulement légèrement avec le vieillissement [12, 23, 60, 76, 104, 121, 127, 131, 214, 239]. Ceci évoque une augmentation simultanée de l'aromatisation de la testostérone en oestradiol (peut-être en raison de l'augmentation de la masse grasse chez le sujet âgé [259, 261]) et de la 5±-réduction en DHT (mais on sait que la DHT sérique n'est pas un paramètre fiable de la formation tissulaire de DHT [128]) et/ou une diminution des clairances métaboliques de ces hormones.

b) Etudes longitudinales

Les études longitudinales [90, 124, 160, 278] confirment le déclin progressif de la testostérone, apparaissant vers la trentaine et se poursuivant au rythme d'environ 1% par an sans changement de pente (Figure 3). Dans une étude prospective menée sur 15 ans chez 77 hommes par Morley à New Mexico, la testostérone totale chutait de 1,1ng/ml par décade chez les hommes après 60 ans [160]. Ces études confirment la diminution proportionnellement plus importante des fractions libre et biodisponible, expliquées par l'augmentation simultanée de la SHBG [62, 90, 160], avec un fléchissement annuel de la testostérone biodisponible de 0,8 à 1,3% par an [76].

En fait, le déclin de la testostérone mis en évidence dans les études longitudinales tend à être plus important que celui mis en évidence dans les études transversales [62], probablement en raison d'un biais de recrutement lié à la dégradation inévitable de la santé des patients des études longitudinales [113] et, pour les travaux comparant les échantillons de début et de fin d'étude, à une augmentation artéfactuelle du taux de testostérone avec la conservation prolongée [90]. Une bonne santé, définie par l'absence de maladie chronique, de médications, d'obésité, de tabagisme et d'alcoolisation excessive peut retarder le déclin des androgènes lié à l'âge [62].

2. Peut-on définir une valeur seuil pour le taux de testostérone ?

Démontrée sur le plan statistique, la chute de testostérone liée à l'âge est souvent modérée. Par ailleurs, il n'y a pas de critère biochimique rigoureux et unanimement accepté de déficit en testostérone [253]. On a vu dans le chapitre précédent les aléas du dosage de testostérone auquel s'ajoutent, au sein d'un groupe d'individus en bonne santé, la grande variabilité interindividuelle des taux, les valeurs critiques différentes d'un tissu à un autre ou suivant les fonctions (en notant que ces valeurs critiques sont également susceptibles de varier suivant l'âge...), enfin les différences de puissance du signal androgène conditionnées par des facteurs génétiques. Chez les hommes jeunes, la substitution hormonale après suppression de la testostérone endogène par administration d'un agoniste de la LHRH ne stabilise la masse grasse que si un taux minimal de testostérone totale de 3 ng/ml (ou 12 nmol/l) est maintenu, alors qu'à 2,5 ng/ml elle augmente et qu'à 5,7 ng/ml elle diminue [30]. Enfin, l'effet de la substitution sur la densité minérale osseuse n'est notable que chez les sujets présentant une testostérone totale inférieure à 3 ng/ml [217]. Cette valeur de 3 ng/ml semble donc un seuil au dessous duquel le déficit androgénique peut être affirmé chez l'homme jeune.

Comme rien n'indique qu'il faille définir pour l'homme âgé des critères différents, le consensus établi est que le déficit androgénique est défini par un taux sérique inférieur aux valeurs les plus basses rencontrées chez le sujet jeune (Figure 4). Avec ce critère, que l'on considère la testostérone totale ou libre, la fraction d'hommes hypogonadiques augmente progressivement après 50 ans, mais l'augmentation de fréquence est comparativement plus importante avec la fraction libre qu'avec la testostérone totale (Figure 5). Dans l'étude longitudinale de Baltimore 19% des hommes de plus de 60 ans, 28% de ceux de plus de 70 ans et 49% de ceux de plus de 80 ans avaient une testostérone totale inférieure aux valeurs les plus basses des adultes jeunes [90]. Dans l'étude de Kaufman et Vermeulen sur 300 hommes en bonne santé de 20 à 100 ans, en définissant une fourchette de normalité de testostérone entre 11 et 40 nmol/L, un seul homme dans le groupe 20-40 ans (<1%) avait une valeur inférieure, mais ce taux dépassait 20% chez les hommes de plus de 60 ans, alors que 15% des hommes de plus de 80 ans gardaient une testostérone supérieure à 20 nmol/L [261]. Globalement donc, on peut retenir qu'environ 20% des hommes de plus de 60 ans et environ 50% de ceux de plus de 80 ans ont une testostérone totale inférieure aux taux normaux des hommes jeunes [90, 114, 227] (Figures 5 et 6). L'utilisation de la testostérone biodisponible sensibilise le diagnostic d'hypogonadisme comme l'a montré Lejeune : le pourcentage d'hommes de 41 à 87 ans en bonne santé déclarés hypogonadiques en choisissant comme valeur seuil le 5e percentile des valeurs obtenues dans un groupe témoin âgé de 19 à 38 ans passe de 14% si l'on considère la testostérone totale à 43% si l'on considère la fraction biodisponible [133]. L'hypogonadisme biologique est donc très fréquent chez l'homme vieillissant, mais il faut savoir que certains défendent l'idée de valeurs seuils corrélées à l'âge et que l'anomalie biologique isolée ne permet pas de poser le diagnostic de DALA. Une étude transversale récente de 526 hommes de 20 à 89 ans étudiant l'état de santé et le niveau des androgènes lors du vieillissement montre que cette interaction est importante et que les valeurs non ajustées à l'âge proposées par l'ISSAM peuvent conduire à un diagnostic erroné de déficit androgène [209].

La concentration des récepteurs est influencée par le niveau des androgènes et par l'âge [33, 194], deux éléments qui décroissent avec l'âge. La concentration tissulaire en androgènes décroît également avec l'âge, à l'exception de la prostate et de la peau scrotale dont les taux restent stables [55, 56]. Ceci permet de répéter avec insistance que les taux plasmatiques d'hormones fournissent au mieux une information sur la force du signal et non sur les évènements au niveau du récepteur ou au-delà, en d'autres mots comment ce signal hormonal sera transformé en action biologique [73]. Nous ne savons donc pas si les taux d'androgènes plasmatiques reflètent fidèlement le statut androgénique du patient, particulièrement de l'homme âgé. L'hypothèse d'une altération de l'accumulation ou de l'utilisation des androgènes dans les tissus-cibles ou d'une transcription faible des androgènes rend plausible la possibilité de troubles cliniques liés à l'hypogonadisme en présence d'une testostérone normale ou normale-basse. Il est enfin possible qu'avec l'âge les taux d'androgènes soient suffisants pour certaines fonctions mais pas pour d'autres. La fonction sexuelle, par exemple, semble pouvoir être maintenue avec des valeurs de testostérone sériques inférieures à la normale [9, 74]. Il semblerait par contre que les effets comportementaux nécessitent des taux plus élevés avec le vieillissement [210]. L'utilisation de la LH comme marqueur de déficit androgène se heurte aux troubles de l'axe hypothalamo-hypophysaire observés avec le vieillissement : si une LH élevée est un indice incontestable de déficit androgénique, une LH normale ou basse ne permet pas de l'éliminer. En l'absence de marqueur tissulaire utilisable en clinique, nous devons donc nous résoudre à utiliser les taux plasmatiques d'androgènes comme paramètres indirects d'androgénicité. Cette notion rend contestable l'utilisation sans réserve des valeurs normales de l'adulte jeune pour faire le diagnostic de déficit en testostérone chez l'homme âgé : un patient dont le taux de testostérone plasmatique chute de façon rapide et durable, comme cela peut arriver au décours de certaines maladies, de la limite supérieure à la limite inférieure des taux de référence, ce qui peut représenter un abaissement de 50%, est-il ou non en déficit androgénique ? Par ailleurs, des taux bas peuvent être parfaitement normaux chez certains hommes en raison de l'efficacité du récepteur aux androgènes (RA) alors que des taux plus élevés peuvent néanmoins correspondre à un déficit androgénique réel dans le cas contraire. Si l'on a pu écrire que le diagnostic de DALA demeure toujours plus ou moins arbitraire [259], nous pensons surtout que le sens clinique et le dialogue avec le patient gardent leur place éminente.

II. LES CAUSES DU DECLIN HORMONAL

La chute de la testostérone sérique observée lors du vieillissement est liée au déclin simultané de la fonction testiculaire et de la régulation hypothalamique par la GnRH, alors que les capacités sécrétoires des cellules gonadotropes hypophysaires sont préservées. La stimulation hypophysaire par infusion pulsatile de GnRH [163] augmente en effet la LH de façon équivalente au sujet jeune, mais n'entraîne pas une sécrétion équivalente de testostérone (Figure 7), ce qui évoque une réponse défectueuse des cellules de Leydig ou un signal pulsatile de LH anormal lors du vieillissement. L'impact de la diminution de la production de testostérone est cependant minimisé par la diminution simultanée de sa clairance métabolique [262].

1- Participation testiculaire au déclin des androgènes lors du vieillissement

Le déclin de la testostérone sérique lié à l'âge est associé à une augmentation progressive modérée des gonadotrophines, FSH et à un moindre degré LH [11, 91, 92, 107, 143, 160]. Cette augmentation, qui n'est pas limitée aux formes immunoréactives mais est également démontrée par les dosages biologiques [112, 146, 229] évoque la participation d'une atteinte testiculaire primitive. Toutefois, bien que les taux de gonadotrophines augmentent avec l'âge, ils restent souvent dans des taux globalement normaux pour des hommes plus jeunes, si bien que le taux de LH n'apporte généralement pas d'argument pour le diagnostic de déficit androgénique chez l'homme âgé [53].

Le vieillissement s'accompagne d'une diminution du nombre des cellules de Leydig [84, 88, 108, 173] avec réduction de la production basale de testostérone [190, 225] confirmée par les tests dynamiques. Le test de stimulation par l'hCG ne permet d'explorer que la réponse maximale des cellules de Leydig à la stimulation. En ce sens, ce n'est pas un test physiologique, d'autant qu'il ne tient aucun compte du taux de LH endogène [11, 57, 91, 135, 175] et de la 1/2 vie circulante de l'hCG, beaucoup plus longue que celle de la LH (20-30h vs 0,75 à 1,5 heure), supprimant ainsi la stimulation intermittente du testicule [117, 247, 249]. Malgré ces réserves, ce test montre une diminution marquée de la sécrétion de testostérone par le testicule chez les hommes âgés par rapport à de jeunes adultes [57, 91, 135, 166, 170, 172, 175, 202, 271]. Une épreuve de stimulation plus physiologique peut être réalisée par la LH recombinante humaine en administration intraveineuse pulsée après castration chimique par un agoniste de la LHRH [164]. On constate une réponse testiculaire diminuée à tout âge, mais deux fois plus chez le sujet âgé que chez l'homme jeune. Le décalage entre le pulse de LH et la libération de testostérone par le testicule, en moyenne de 30-40 minutes, n'est pas changé chez l'homme âgé; par contre la puissance du signal donné (testostérone/LH) chute de 50% [161, 163, 242]. Globalement, ces constatations sont cohérentes avec une diminution de la réponse testiculaire à la stimulation hypophysaire. Les altérations vasculaires liées à l'âge participeraient également à l'insuffisance Leydigienne [208, 224], l'hypoxie pouvant induire des modifications du métabolisme testiculaire des stéroïdes [190, 256].

2- Participation de l'axe hypothalamo-hypophysaire

Les réponses aux tests dynamiques pratiqués chez l'homme âgé confirment donc une diminution des réserves sécrétoires des cellules de Leydig. Elles devraient cependant s'avérer suffisantes pour normaliser la testostérone plasmatique si la stimulation par la LH hypophysaire était adaptée, alors qu'elle s'avère trop faible. Il faut donc conclure, à côté de l'insuffisance Leydigienne primitive, à l'existence simultanée d'anomalies du contrôle neuroendocrine. Ces altérations fonctionnelles ont été documentées chez l'homme âgé et sont dominées par une baisse de la stimulation par la GnRH endogène responsable d'une altération des rythmes sécrétoires de l'ensemble de l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique.

a) Altérations du rythme circadien

Le rythme circadien normal avec un pic matinal de testostérone est émoussé chez les hommes âgés par rapport aux hommes jeunes [34, 142, 155, 165, 172, 192, 229]. Les taux matinaux sont donc plus bas chez l'homme âgé, mais les taux de fin d'après-midi sont comparables à ceux des hommes jeunes [75]. Cette modification du rythme circadien évoque une altération du pacemaker hypothalamique.

b) Altérations de la sécrétion pulsée de LH

Il existe une corrélation entre l'amplitude des pulses de LH et les taux plasmatiques de testostérone [244, 260]. Or, si la fréquence des pulses de LH chez l'homme âgé s'avère augmentée [115, 116, 161, 163, 241, 244, 246], l'amplitude moyenne du pulse est diminuée [117, 161, 163, 244, 257], principalement du fait d'une réduction du nombre de pulses de grande amplitude [244, 258] (Figure 8). Ces deux anomalies se contrebalancent, laissant une sécrétion totale de LH inchangée chez les sujets âgés [115, 117]. La fréquence de libération de la LH est par ailleurs plus irrégulière [115, 116, 163, 187, 188, 245] et moins synchronisée avec les sécrétions de FSH et de prolactine, la tumescence pénienne nocturne et les phases du sommeil [137, 188, 243, 248]. La réponse en LH est donc inadaptée à l'état de déficit androgénique. Or, la réserve sécrétoire hypophysaire en LH testée par stimulation par la GnRH s'avère préservée voire augmentée chez l'homme âgé [53, 112, 163, 282]. On a d'ailleurs pu démontrer en post-mortem un stockage accru de LH hypophysaire chez les sujets âgés [11]. Là encore, il faut évoquer une détérioration liée à l'âge du générateur hypothalamique des pulses de GnRH [53, 111, 187, 228, 229, 236, 244, 258, 260].

c) Altérations de la sécrétion pulsée de GnRH

La participation hypothalamique est encore appuyée par la constatation que le blocage des récepteurs opioïdes par la naltrexone ou la naloxone entraîne chez l'homme jeune une augmentation de la fréquence et de l'amplitude des pulses de LH, modifications très émoussées chez l'homme âgé, ce qui suggère à nouveau une altération liée à l'âge de la sécrétion de GnRH régulée par les opiacés endogènes dans le SNC [154, 258]. On retiendra enfin comme preuve supplémentaire d'un dysfonctionnement hypothalamique la restauration de l'activité sexuelle du rat âgé impuissant par transplantation de neurones hypothalamiques d'origine foetale [99].

Le rôle et l'état du rétro-contrôle par la testostérone sérique restent controversés. Chez l'homme jeune, l'infusion de testostérone ou d'un androgène non aromatisable ralentit les pulses de LH et élève l'amplitude des pics [8, 11, 207, 251]. A l'inverse, l'administration de kétoconazole (qui abaisse la testostérone) ou de flutamide (qui inhibe la liaison au récepteur) augmente la fréquence des pulses de LH et réduit l'amplitude du pic incrémentiel de LH [235, 252, 281]. Par rapport aux hommes normaux, les hypogonadiques jeunes présentent des pulses de LH augmentés en fréquence et en amplitude et une diminution du feedback négatif de la testostérone [145, 272]. Chez l'homme âgé, certains auteurs ont décrit une sensibilité accrue du feedback négatif par les androgènes exogènes par rapport aux adultes jeunes, qu'il s'agisse de l'administration intraveineuse continue à court terme de testostérone ou de DHT [270], de l'administration transdermique de DHT [53], ou de testostérone par patch scrotal sur plusieurs mois [268]. D'autres au contraire ont montré une diminution de l'efficacité du feedback négatif par la testostérone IM à haute dose [53, 69] ou même, par analyse en corrélation croisée des profils de concentration de LH et de testostérone, par la testostérone endogène [162].

3- Altération globale des modes de régulation

L'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique est un ensemble neuro-endocrine adaptatif au sein duquel le niveau de testostérone est adapté continuellement par des interactions entre la GnRH, la LH et la testostérone. Une analyse statistique de la régularité des modes d'ajustement de ces hormones tenant compte des interactions mutuelles, appelée entropie approchée [185-187, 250], montre un dysfonctionnement de ces ajustements à court terme lors du vieillissement (Figure 9). Un modèle structurel simplifié prédit que la perturbation simultanée de la stimulation par la LH et du feedback par la testostérone doit conduire une libération de LH de haute fréquence, de faible amplitude et désordonnée [242], en accord avec les constatations cliniques et expérimentales observées lors du vieillissement.

De façon synthétique, les études menées chez des sujets âgés sains montrent une défaillance de régularité de la sécrétion pulsatile de LH commandée par la GnRH, de la biosynthèse des androgènes stimulée par la LH et du feedback de la testostérone sur le débit de GnRH [115, 116, 161, 244, 246]. Le déficit androgénique lié à l'âge apparaît donc comme la conséquence globale de déficits primaires et secondaires de l'ensemble hypothalamo-hypophyso-testiculaire.

4- Elévation de la SHBG

Dans ce contexte de défaillance des mécanismes hormonaux d'adaptation au taux de testostérone sérique, l'élévation indépendante et liée à l'âge de la SHBG (Figure 2), va majorer les conséquences en accélérant la chute des fractions libre et disponible. L'augmentation de la SHBG chez l'homme âgé survient malgré une augmentation de la masse grasse et de l'insuline [70, 120, 191]. Il est possible que la baisse d'activité de l'axe somatotrope puisse jouer un rôle dans l'augmentation de la SHBG avec le vieillissement [261].

III. AUTRES VARIABLES INFLUENCANT LE TAUX DE TESTOSTERONE

1- Hérédité

L'étude de jumeaux homo et hétérozygotes a montré que près de 60% de la variabilité de la testostérone sérique et jusqu'à 30% de la variabilité de la SHBG , après correction liée à la surface corporelle, pouvaient être attribués à des facteurs génétiques [151, 152]. Certaines différences ethniques perdent de la significativité après prise en compte de l'adiposité abdominale [68, 94, 269]. On a rapporté que la diminution de testostérone liée à l'âge était plus rapide chez l'homme présentant un nombre plus élevé de répétitions du trinucléotide CAG de l'exon 1 du RA [124]. Par contre, d'autres n'ont pu établir une relation avec les taux d'androgènes sériques chez les hommes d'âge moyen ou avancé [89, 240, 276, 277].

2- Mode de vie

a) Diététique

L'alimentation pourrait jouer un rôle en modifiant le taux de SHBG. Les régimes riches en fibres [3, 24, 153, 197] ou semi-végétariens [85, 96, 98, 119] élèveraient la SHBG, diminuant la testostérone biodisponible, à l'inverse des régimes riches en graisses ou pauvres en phytoestrogènes [3, 167]. L'impact des régimes riches en graisse est débattu [136], mais une étude croisée d'hommes âgés de 19 à 56 ans mis initialement à un régime pauvre en graisses et riche en fibres ou riche en graisses et pauvre en fibres pendant 10 semaines puis placés dans le groupe opposé montraient des taux plasmatiques de testostérone plus élevés avec le régime riche en graisses [59]. D'autres études vont dans le même sens [82, 83], montrant une modification défavorable du rapport testostérone/oestradiol.

L'importance de l'apport énergétique influence le taux d'androgènes [47, 67]. Dans une étude de 8 semaines chez des jeunes militaires subissant quatre cycles répétés d'apport énergétique réduit (1000-1200 kcal/j) dans le cadre d'une course de combat, le taux de testostérone approchait celui de castrat [67]. Le jeune aigu peut affecter transitoirement la production de testostérone en diminuant la LH hypophysaire [39, 179] par l'intermédiaire de l'hypoglycémie [179]. Les hommes âgés y sont toutefois moins sensibles [26].

b) Habitudes toxiques

A tout âge, la testostérone totale et libre des sujets fumeurs est augmentée de 5 à 15% par rapport aux non fumeurs [16, 49, 57, 64, 261]. Des taux plus élevés de DHEA, SDHEA, cortisol, androstènedione, DHT et SHBG ont été rapportés [64].

Alors qu'une consommation modérée d'alcool semble sans conséquence [136, 219], la consommation abusive peut accentuer la diminution de testostérone liée à l'âge [42, 100, 102]. Cette modification hormonale pourrait participer à la réduction du risque de cancer de prostate observée chez les forts buveurs, notamment atteints de cirrhose éthylique [6, 35, 71]

3- Comorbidités

Les maladies systémiques, la chirurgie, l'hospitalisation et/ou l'institutionnalisation dont la fréquence augmente avec l'âge, les traumatismes, le stress, augmentent le déficit androgènique des hommes âgés [1, 2, 18, 26, 32, 57, 76, 87, 123, 169, 204]. Les comorbidités (insuffisance rénale ou hépatique chronique, affection pulmonaire ou cancéreuse, AVC) et les médicaments utilisés pour les traiter (corticoïdes et médicaments du SNC) ainsi que la malnutrition fréquemment associée à la maladie diminuent encore la testostéronémie [10, 174, 220, 234, 273, 274].

4- Médicaments

Les interactions médicamenteuses avec l'équilibre androgénique sont fréquentes et font l'objet d'un chapitre de ce rapport. Il faut cependant insister d'emblée sur l'utilisation chronique des glucocorticoïdes, souvent responsables d'un abaissement très marqué des taux de testostérone par une action simultanée au niveau testiculaire et hypothalamo-hypophysaire et par une diminution du taux de SHBG [109, 138].

IV. LES DEFICITS ENDOCRINIENS ASSOCIES

La défaillance de l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique lors du vieillissement, marquée par la chute de la testostérone sérique, ne survient pas de façon isolée. Sans entrer dans le détail des autres modifications hormonales, il faut signaler, en raison de leurs conséquences possibles sur le niveau des androgènes, le fléchissement de la production des androgènes surrénaliens faibles et de l'axe somatotrope.

1- Baisse des androgènes surrénaliens faibles

Le vieillissement s'accompagne dans l'espèce humaine d'une baisse des androgènes surrénaliens faibles : DHEA, SDHEA et androstènedione [76, 127, 129] (Figure 10). Pendant la vie foetale, la surrénale sécrète de grandes quantités de DHEA et SDHEA. Après la naissance, la surrénale foetale involue et perd son activité sécrétoire. C'est à partir de l'âge de 7 ans que réapparaît une sécrétion croissante de DHEA et SDHEA (adrénarche) jusqu'à l'âge adulte. La production, maximum vers 20-30 ans, décroît progressivement pour atteindre des taux qui ne sont plus que 20% environ de ce taux maximum vers l'âge de 70 ans [20, 180], marquant un déclin au total plus rapide et plus profond que celui de la testostérone [177, 180, 195, 279]. Le terme d'adrénopause, parfois utilisé, ne rend pas compte du caractère très partiel de cette chute de production, survenant certes de pair avec une diminution de la production d'aldostérone, mais avec une production de cortisol inchangée ou même augmentée [129]. Certaines études cependant ont montré que le taux de SDHEA pouvait augmenter au lieu de décroître avec l'âge [148, 180]. Cette évolution est paradoxale alors qu'on a montré lors du vieillissement une réduction sélective de 30% de la zone réticulée de la cortico surrénale, responsable de la sécrétion de DHEA [182].

La sécrétion de DHEA suit un cycle diurne parallèle à celui du cortisol, alors que le SDHEA ne varie pas. Ce mode sécrétoire est largement sous la dépendance de l'ACTH, mais sans système de rétro-contrôle. Le cycle est émoussé par le vieillissement qui s'accompagne également d'une diminution de l'amplitude des pulses sécrétoires [134] et d'une moindre réponse sécrétoire lors de la stimulation par l'ACTH qui garde par contre une action stimulante inchangée sur la production de cortisol [183]. Il existe une grande disparité interindividuelle des taux sériques, ne permettant pas d'établir des valeurs normales de ce taux [180]. En revanche, chez un individu donné, le taux plasmatique de SDHEA reste relativement stable. L'abaissement de la DHEA et du SDHEA a été considéré comme un prédicteur fort de mortalité chez l'homme [17] mais pas chez la femme [14, 15, 148, 232]. En fait, le suivi à 10 ans de l'étude Paquid ne retrouve une corrélation entre abaissement du taux de SDHEA et mortalité que chez l'homme fumeur [148]. Au total, ces taux bas représenteraient plus un marqueur non spécifique de mauvaise santé qu'une cause de mortalité [196], l'activité surrénalienne privilégiant alors la synthèse de cortisol aux dépens de la DHEA dans ces situations de stress [125, 184]. L'androstènedione n'agirait que comme pro-hormone au travers de ses conversions en estrone et testostérone.

2- Déficit somatotrope

Le syndrome de déficit en GH entraîne des modifications de la composition corporelle et du métabolisme évoquant celles liées au vieillissement : augmentation de la masse grasse, notamment abdominale, diminution de la masse maigre et de la force musculaire, profil lipidique athérogène, diminution de la densité minérale osseuse, fréquence augmentée de la dépression. Les patients avec un déficit en GH survenant à l'âge adulte ont aussi une mortalité cardio-vasculaire accrue [201].

La GH est une hormone anabolique qui stimule de façon très importante la synthèse protéique et la lipolyse [203]. La libération de GH par l'hypophyse est stimulée par la GHRH, neuro-hormone peptidique hypothalamique, mais aussi par la Ghréline, hormone GH-sécrétagogue et par ailleurs orexigène. La libération est inhibée par la somatostatine [198]. Le cycle sommeil-éveil règle l'essentiel du rythme de sécrétion de la GH, la libération survenant surtout pendant le sommeil profond, alors que le rythme circadien est beaucoup moins important [238].

Chez l'homme âgé, la sécrétion de GH est diminuée de 50-70% par rapport à celle des 3e-4e décades [31], de façon contemporaine de la réduction de la quantité de sommeil à ondes lentes [237]. La réponse à la stimulation par la GHRH est moindre que chez le sujet jeune, probablement du fait d'une diminution de sécrétion ou d'action de GHRH et d'une augmentation du tonus somatostatinergique [31].

Dans les études transversales, l'IGF1 sérique diminue avec l'âge [1, 43, 205], mais c'est un moins bon indicateur de la sécrétion de GH chez les personnes âgées que chez les plus jeunes [31]. On a décrit une corrélation positive entre la testostérone sérique et la sécrétion de GH spontanée ou induite par la GHRH chez des hommes âgés [46, 101], ce qui confirme l'influence des stéroïdes sexuels sur les taux de GH et d'IGF1 plasmatiques. Le traitement bref par testostérone à doses supra-physiologiques pourrait avoir un rôle favorable sur la sécrétion de GH et d'IGF-1 chez l'homme âgé [69]. Le rôle du déficit en testostérone lié à l'âge comme élément déclencheur de la somatopause est cependant contesté [181].

V. LA BAISSE DE LA TESTOSTERONE A-T-ELLE UNE SIGNIFICATION CLINIQUE ?

La signification du déclin des androgènes est encore controversée, en partie du fait de la variabilité du syndrome clinique [156] et de manifestations parfois difficiles à distinguer de celles du vieillissement [41, 95]. Est-ce un simple effet adaptatif à considérer comme une évolution normale ou au contraire une entité pathologique qu'il peut devenir nécessaire de traiter? En d'autres termes :

- retrouve-t-on, chez les patients âgés présentant un taux de testostérone abaissé, les signes et symptômes de l'hypogonadisme observés dans les autres groupes d'âge ?

- la supplémentation androgène de l'homme âgé présentant un déficit en testostérone améliore-t-elle, et dans quelle mesure, les signes et symptômes imputés au déficit androgène ?

Dans l'ensemble des publications détaillées dans les chapitres suivants, l'abaissement de la testostérone observée au cours du vieillissement est statistiquement associée à des modifications de la composition corporelle avec une augmentation de la masse grasse, notamment abdominale, et une diminution de la masse maigre responsable d'une diminution de la force musculaire et des capacités fonctionnelles et de la densité minérale osseuse ; on observe simultanément une diminution des fonctions sexuelles et cognitives, une tendance à la dépression. Des modifications similaires sont observées chez des hommes jeunes hypogonadiques et sont améliorées par l'androgénothérapie [4, 5, 7, 13, 21, 22, 27, 29, 36-38, 40, 44, 45, 48, 50-52, 58, 65, 66, 72, 77, 79, 81, 86, 93, 103, 105, 106, 110, 126, 130, 132, 140, 141, 147, 149, 150, 157, 178, 206, 211, 212, 216, 222, 223, 231, 263-267, 275]. On peut donc émettre l'hypothèse que la baisse de la testostérone liée à l'âge contribue, au moins en partie, à ces modifications, en particulier chez les hommes présentant une testostéronémie inférieure aux valeurs normales de l'homme jeune [144]. Cependant, certaines caractéristiques du vieillissement évocatrices de déficit androgénique, comme la perte de masse musculaire et osseuse, ne s'accompagnent pas obligatoirement d'un abaissement correspondant des taux plasmatiques d'androgènes. On peut évoquer l'hypothèse de mécanismes associés, comme la diminution de l'action tissulaire des androgènes, soit par diminution du nombre et de l'affinité des récepteurs aux androgènes comme cela a été démontré chez le rat âgé [78], soit par altération des mécanismes intervenant après l'activation du récepteur. Démunis d'un instrument de mesure pratique de l'action androgène réelle, nous devons nous satisfaire des taux plasmatiques et, en cliniciens, intégrer ces valeurs aux données cliniques pour en assurer la cohérence. L'importance des données cliniques et leur corrélation avec le taux de testostérone sont soulignées dans une étude récente de Kelleher [118], chez des hommes hypogonadiques d'âge moyen traités par implants SC de testostérone. Ces implants assurent des taux plasmatiques stables avec une décroissance très lente. Les patients devaient noter le moment de la réapparition des symptômes de déficit androgène et faire mesurer leur taux de testostérone. Le taux contemporain de la réapparition des symptômes apparaît très différent d'un individu à l'autre, mais hautement reproductible pour la même personne. De plus, le taux moyen correpondait approximativement à la valeur inférieure de la fourchette normale de l'adulte jeune.

En l'absence d'études interventionnelles à grande échelle chez l'homme vieillissant [28], on peut toutefois noter que, dans les grandes fonctions explorées, l'amélioration induite par le traitement était d'autant plus marquée que le déficit androgénique était profond [25, 61, 171, 200, 217, 218]. La prise en compte globale des données disponibles sur le remplacement androgène chez l'homme âgé déficitaire suggère un effet potentiellement bénéfique sur la composition corporelle, la force musculaire, la fonction sexuelle, le bien-être subjectif, et les manifestations coronariennes [80], permettant de valider la significativité clinique du déclin androgénique lié à l'âge. Au total, l'incertitude sur les données cliniques et biologiques permettant de définir le DALA doit conduire à retenir comme candidats au traitement androgène substitutif les patients présentant simultanément un ou plusieurs déficits dans des systèmes androgéno-dépendants et un taux de testostérone suffisamment bas pour espérer qu'il se modifie de façon sensible avec un traitement à doses physiologiques [226].

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Références