Petite masse rénale fortuite ou cancer rénal d'emblée métastatique quelles prises en charge aujourd'hui ?

25 décembre 2014

Auteurs : Éric Lechevallier, Laurent Lemaitre, Philippe Paparel, Marc Olivier Timsit, Géraldine Pignot, Arnaud Méjean, Laurence Albigès, Pierre Gimel, C. Maurin, T. Bessede
Référence : Prog Urol, 2014, 5, 24, 1-8, suppl. 5HS



 


Introduction


Aux deux extrémités du spectre de l’oncologie rénale, petites masses rénales (PMR) et cancers rénaux d’emblée métastatiques posent de nouvelles problématiques diagnostiques et de stratégie de prise en charge. Les PMR sont actuellement de découverte fortuite dans 75 % des cas. À l’opposé, aucun traitement curateur du cancer du rein métastatique n’est actuellement disponible. Une analyse des données urologiques, chirurgicales, oncologiques et radiologiques s’impose pour définir des standards valides. Ils se confrontent ensuite à la réalité des caractéristiques tumorales et à celles du patient.



Prise en charge actuelle pour une PMR


Que peut apporter l’imagerie actuelle dans la prise en charge et notamment dans la caractérisation des PMR de découverte fortuite ?


L’examen de référence est la tomodensitométrie (TDM) complète associant une acquisition sans injection puis, avec un temps artériel, un temps veineux portal et un temps excrétoire tardif. La réalisation d’une TDM complète comprenant ces quatre temps permet de répondre aux problématiques suivantes :

  • Le diagnostic topographique : s’agit-il d’une masse rénale ou extra-rénale, est-elle développée aux dépens du parenchyme ou des voies excrétrices, concerne-t-elle le sinus ou le parenchyme ? En cas de masse centrale, le temps excrétoire avec furosémide permet de différencier l’origine parenchymateuse ou urothéliale.
  • Le caractère unique ou multifocal : la TDM permet d’objectiver le nombre de lésions et de vérifier le rein controlatéral. En cas de taille < 1-2 cm, un complément par IRM peut être réalisé afin d’éliminer une lésion kystique. La visualisation de lésions kystiques est possible à partir de 3 à 5 mm en fonction des techniques. Les tumeurs solides sont visualisables pour des tailles supérieures ou égales à 2 cm pour la TDM et 3 cm pour l’échographie. Les PMR de 1-2 cm peuvent être méconnues en imagerie ou difficilement caractérisables. En cas de lésion inférieure à 1 cm difficilement caractérisable, une surveillance est indiquée avec contrôle par TDM et/ou IRM à 6 mois.
  • La vascularisation : le temps précoce artériel pur permet l’étude de la vascularisation et de mettre en évidence une hyper-vascularisation avec lavage rapide en faveur d’une PMR.
  • La présence de graisse : la mise en évidence de graisse macroscopique sur la TDM sans injection ou sur les séquences d’eau et/ou de graisse en IRM permet d’affirmer le diagnostic d’angiomyolipome (AML). L’intérêt du diagnostic par imagerie d’AML est d’infirmer une indication chirurgicale. Il faut souligner qu’1 à 3 % des lésions sont des AML sans graisse rendant le diagnostic parfois difficile en pré-opératoire.
  • L’origine primitive ou secondaire : le développement intra-rénal et une hypo-vascularisation sont en faveur d’une métastase. A contrario, un développement extra-rénal oriente vers une tumeur primitive. L’échographie de contraste intervient dans les lésions peu vascularisées où l’absence de rehaussement significatif ne permet pas une distinction formelle entre kyste remanié et tumeur solide. La tomoscintigraphie par émission de positons (TEP) est négative dans la plupart des lésions primitives du rein. Son intérêt réside dans la fixation du fluorodeoxyglucose (FDG) dans les métastases et les localisations lymphomateuses.


La réalisation d’une TDM 4 phases (sans injection, artériel, parenchymateuse et excrétoire) et d’une IRM multi-paramétrique est donc actuellement indiquée pour la détection, la topographie, la morphologie et la caractérisation tissulaire des PMR et avant discussion de l’indication d’une biopsie rénale.


Pourquoi réaliser une ponction biopsie rénale (PBR) en 2014 ?


Un traitement chirurgical des PMR ne peut pas être indiqué par le caractère symptomatique de la lésion dans la majorité des cas compte tenu de la proportion de PMR de découverte fortuite. En cas d’insuffisance de caractérisation de la PMR par une imagerie complète associant TDM 4 phases et IRM multi-paramétrique, une PBR peut permettre d’apporter des informations supplémentaires sur le type histologique et le degré d’agressivité de la PMR.


La technique et les critères de qualité de la réalisation d’une PBR sont actuellement bien standardisés [1]. La PBR peut être réalisée sous contrôle échographique et/ou scannographique avec une aiguille de 18 gauges afin de prélever au moins deux biopsies de taille suffisante (au moins 10 mm) au niveau de la partie centrale et périphérique de la PMR à distance d’une zone de nécrose. La PBR est une technique peu morbide avec une bonne rentabilité diagnostique. Dans l’étude d’A. Volpe et al., le taux de complication était de 0 à 2 % et celui d’ensemencement lié aux techniques coaxiales était nul. La sensibilité a été évaluée entre 86 et 100 %, la spécificité entre 89 et 100 % et la corrélation avec le grade de Führman entre 63 et 76 % [2] [3] [4]. Les limites connues de la PBR concernent la sous-stadification en raison d’une hétérogénéité tumorale (estimée entre 5 et 25 %) et le difficile diagnostic différentiel entre oncocytome et chromophobes. Les techniques d’immunohistochimie (IHC) et hybridation in situ en fluorescence (FISH) ont permis d’optimiser les résultats pour les tumeurs hybrides avec composante chromophobe au sein d’un adénome oncocytaire, estimées à 18 %, et de déterminer des facteurs histo-pronostiques (Tableau 1) [1], [5].


Les indications de PBR recommandées par l’AFU en 2013 concernent les incertitudes diagnostiques (PMR primitive ou métastase), les doutes à l’imagerie, notamment pour les PMR hypovascularisées, les tumeurs métastatiques ou inextirpables, les indications potentielles de traitements mini-invasifs type radiofréquence et cryothérapie, les patients avec rein unique congénital ou acquis, les cas de comorbidités lourdes, l’âge supérieur à 75 ans et la suspicion de néphroblastome [6].


La réalisation d’une PBR peut modifier la stratégie thérapeutique en permettant d’envisager une surveillance, un traitement mini-invasif, un traitement chirurgical ou l’arrêt du suivi.


La surveillance des PMR est-elle vraiment active ?


La proportion de tumeurs bénignes est de 10 à 15 % pour l’ensemble des tumeurs rénales mais de 20 à 30 % pour les tumeurs inférieures à 4 cm [7]. Dans la base de données SEER, 75 % des PMR étaient des tumeurs de bas grade [8]. Le risque d’une maladie métastatique au diagnostic a été évalué jusqu’à 13 % [9] contre un risque d’évolution métastatique au cours de la surveillance des PMR entre 1 et 2 % [10], [11].


Le risque de sous-stadification a été estimé en 2011 par l’équipe de M. Kates sur une population de 14 000 patients issus de la base de données SEER. Une invasion de la graisse sinusale ou péri-rénale (T3a minimum) ou un envahissement ganglionnaire étaient observés pour 6,3 % des PMR étudiées avec une corrélation entre le risque et la taille de la tumeur. En cas de PMR inférieure à 10 mm, le risque de maladie métastatique était nul alors qu’il était de 2,4 % pour des tumeurs comprises entre 10 et 25 mm et de 4,3 % pour des tumeurs comprises entre 25 et 30 mm (p < 0,001) [12].


La taille, le volume initial et la vitesse de croissance tumorale étaient des facteurs de risque d’une évolution métastatique au cours de la surveillance dans l’étude de M. C. Smaldone et al. Aucune progression métastatique n’a été observée en cas de vitesse de croissance inférieure ou égale à 0,4 cm/an et de taille médiane de 2,3 mm. À l’inverse, une progression était constatée en cas de vitesse de croissance de 0,8 cm/an et de taille médiane de 4,2 mm [11].


Au cours du suivi réalisé dans la méta-analyse de M. C. Smaldone et al., le taux de malignité des PMR sans croissance tumorale a été évalué à 92 %, ce qui rappelait qu’absence de croissance tumorale n’était pas synonyme d’absence de malignité. L’absence de croissance était corrélée à l’absence d’évolution métastatique ; mais la puissance de cette méta-analyse était faible en raison du très petit effectif de l’échantillon [11].


Un protocole de surveillance a été proposé sur la base du registre multi-centrique DISSRM (Fig. 1) [13].


Avec un suivi TDM tous les 4 mois pendant 2 ans puis tous les 6-12 mois pendant 3 ans, il existait une grande variabilité de la vitesse de croissance des 6 premiers mois, en partie expliquable par des différences de modalités de suivi et de comparaison des imageries. La vitesse de croissance initiale doit ainsi être établie sur 12 mois en raison de l’absence de valeur prédictive des 6 premiers mois. Un score calculé en fonction de différents paramètres prenant en compte le patient et la tumeur a été proposé à l’issue de cette étude (Tableau 2). L’indication d’un traitement a été évoqué en cas de score < 3. Ce score n’a pas été validé jusqu’à présent.


En conclusion, la discussion et l’indication d’une surveillance des PMR nécessite la réalisation d’une imagerie codifiée pour la caractérisation tissulaire éventuellement complétée par la réalisation d’une PBR pour des indications sélectionnées.


En l’absence de croissance tumorale ou de taille significatives, la surveillance initiale peut être prolongée sur 12 mois en raison de l’absence de prédiction des 6 premiers mois. La découverte de biomarqueurs et l’obtention d’une signature génomique pourraient permettre de mieux sélectionner les patients « bon-candidats » à une surveillance.


Tableau 1




Prise en charge actuelle pour un cancer rénal d’emblée métastatique


La chirurgie du cancer du rein métastatique est-elle toujours d’actualité ?


La néphrectomie cytoréductrice avait été validée dans les essais princeps du South West Oncology Group (SWOG) et de l’European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) et du temps de l’immunothérapie avec un bénéfice pour le bras néphrectomie pour les patients en bon état général (Eastern Cooperative Oncology Group – ECOG 0-1) avec une survie de 13,6 mois contre 7,8 mois pour le bras interféron seul [14], [15].


Sur le plan fondamental, des concepts récents ont remis en question la place de la chirurgie et son rôle bénéfique ou non sur la prolifération et/ou l’agressivité des métastases, parmi lesquels :

  • l’hétérogéneité tumorale mise en évidence par le séquençage de différentes zones de biopsie au sein de la tumeur [16] ;
  • la signature moléculaire de la tumeur et des métastases avec de multiples gènes d’initiation, de progression, qui pourrait permettre de sélectionner les patients pouvant bénéficier ou non d’une chirurgie ;
  • le phénomène de selfseeding correspondant à des profils de prolifération et des types de tumeurs différents associant faible pouvoir mitotique et fort pouvoir métastatique ou l’inverse [17] ;
  • la présence d’une tumeur substantielle qui pourrait diminuer le potentiel métastatique, ce qui serait un argument contre la chirurgie.


Dans l’étude rétrospective de D. You et al. en 2011, il n’y avait pas de différence significative sur la survie globale et la survie sans progression entre le groupe néphrectomie cytoréductrice puis thérapies ciblées et le groupe thérapies ciblées seules [18]. La médiane de survie sans progression a été évaluée à 11,7 mois pour le groupe chirurgie contre 9 mois pour le groupe thérapies ciblées, et la médiane de survie globale était respectivement de 21,6 et 13,9 mois (p = 0,128). L’indice de Karnofsky/performans status et une composante sarcomatoïde ont été des facteurs pronostiques significatifs indépendants sur la survie sans progression et sur la survie globale en analyse multi-variée (Fig. 2) [19].


La néphrectomie cytoréductrice en situation métastatique pourrait avoir un intérêt sur la prolifération et l’agressivité des métastases. Certains groupes de patients métastatiques pourraient bénéficier d’une néphrectomie cytoréductrice d’emblée, notamment en cas de métastase unique avec possibilité de traitement chirurgical complet et de petites lésions pulmonaires dont l’étiologie carcinologique est difficile à confirmer. Les résultats de l’essai prospectif multi-centrique CARMENA (essai de phase 3 avec randomisation néphrectomie élargie + sunitinib vs sunitinib seul) permettront de déterminer la place de la néphrectomie cytoréductrice à l’ère des anti-angiogéniques.


La prise en charge actuelle de patients ayant un cancer du rein métastatique doit passer par la discussion d’une inclusion dans le protocole CARMENA après avoir répondu aux trois questions suivantes :

  • Le patient est-il opérable ?
  • A-t-il un bon performans status ?
  • S’agit-il d’un carcinome à cellules conventionnelles confirmé par la biopsie de la tumeur primaire ou d’une métastase ?


Après discussion d’un traitement chirurgical ou non, le choix du type de traitement anti-angiogénique doit être évalué en fonction de critères relatifs au patient et à la molécule.


Choisir le traitement médical de première ligne aujourd’hui : sunitinib ou pazopanib ?


Le choix de la molécule de première ligne doit tenir compte des données d’efficacité et de tolérance. Les données d’efficacité du sunitinib et du pazopanib notamment sur la survie sans progression ont été publiées dans les études pivots. Dans l’étude de non-infériorité Comparz, il y avait une survie sans progression de 9,5 mois pour le sunitinib contre 8,4 mois pour le pazopanib sans différence significative sur une population de 1 100 patients (Fig. 3) [20].


La survie globale a été évaluée à 26,4 mois pour le sunitinib contre 22,9 mois pour le pazopanib dans les études récentes d’actualisation des essais de phase 3 de R. J. Motzer et C. N. Sternberg [20], [21]. Le taux de réponse objective avec diminution significative des masses tumorales dans ces études pivots était de 47 % pour le sunitinib contre 30 % pour le pazopanib.


Dans l’étude de L. Albiges et al., publiée dans le Journal of Clinical Oncology en 2012, s’intéressant aux réponses complètes prolongées sous TKI, il a été recensé 64 réponses complètes sous TKI ± traitement local, dont 59 sous sunitinib [22]. Parmi les 28 patients qui n’avaient reçu que du sunitinib et interrompu leur traitement, 61 % étaient toujours en réponse complète avec un temps de suivi médian de 8,5 mois.


La corrélation entre réponse mesurable objectivée selon les critères RECIST et taux de survie globale a été confirmée en 2014 dans l’étude de Grunwald. Plus la réponse RECIST mesurable était importante, plus la survie globale était prolongée [23].


Les données de tolérance évaluées par les études PISCES et Comparz sont plutôt en faveur du pazopanib [20], [24]. La limite de ces essais de préférence est liée au délai d’évaluation de la tolérance du sunitinib à 4 semaines, ce qui correspond au pic des effets indésirables de la molécule [20]. Une diminution des effets indésirables intervient au cours du traitement par sunitinib avec un taux de 13 % avant 6 mois contre 6 % après 6 mois de traitement [25]. La seconde limite de l’étude concerne la faible amplitude de différence mise en évidence sur les échelles de qualité de vie.


Dans l’étude Comparz, le taux d’arrêt du traitement pour effets indésirables a été plus important avec pazopanib qu’avec sunitinib, respectivement 24 % vs 19 % [20].


Les données sur l’efficacité et la tolérance du sunitinib et du pazopanib peuvent au final sembler comparables et le choix d’une molécule pourrait être guidé par le profil de tolérance lié au ciblage différent des récepteurs tyrosine kinase [26] ou le coût du traitement, en faveur du pazopanib [20].


Le pazopanib a été associé à une toxicité hépatique correspondant à la première cause d’arrêt du traitement dans l’étude PISCES, imposant un suivi de bilan hépatique tous les 15 jours avec modifications éventuelles de posologies [24].


Les principaux effets indésirables décrits pour le sunitinib étaient l’asthénie, la constipation, les douleurs des extrémités, l’hypothyroïdie et les cytopénies. Le recul et la bonne connaissance de la molécule ont permis d’acquérir une bonne gestion des différentes toxicités permettant une prescription maîtrisée et d’optimiser la tolérance du sunitinib. L’apparition d’une hypertension artérielle (HTA) a été décrite comme pouvant être un marqueur clinique prédictif de la réponse et de l’efficacité. La survenue de l’HTA a été corrélée à la réponse thérapeutique [27]. Pour le sunitinib, l’avenir pourrait être un nouveau schéma d’administration type 2/1 (2 semaines de traitement et 1 semaine de repos) contre 4/2 actuellement (résultats de l’étude Rainbow, Bracarda et al., présentée lors de l’American Society of Clinical Oncology [ASCO GU] en 2014).


Deux molécules sont actuellement validées et disponibles en première ligne du cancer du rein métastatique. Le choix de la molécule de première intention doit tenir compte du profil du patient, de son état général et de la tolérance. La gestion des effets indésirables passe par une bonne connaissance et une bonne prévention des toxicités. L’avenir pourrait être une combinaison de molécules d’actions différentes permettant d’augmenter l’efficacité et d’améliorer la tolérance du traitement.


Tableau 2




Liens d’intérêts


C. Maurin : aucun


T. Bessede : Conférences : invitations en qualité d’auditeur – frais de déplacement et d’hébergement pris en charge par une entreprise (Pfizer).


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