Pénurie en souche de BCG entre 2012 et 2014 : évaluation de son impact sur la prise en charge des patients présentant une TVNIM de haut risque

16 mai 2021

Auteurs : L. Surlemont, F.-X. Nouhaud, H. Dupuis, C. Delcourt, G. Defortescu, J.-N. Cornu, C. Pfister
Référence : Prog Urol, 2021, 6, 31, 324-331
Introduction

Les instillations endo-vésicales de BCG sont le traitement de référence des TVNIM de haut risque avec une diminution du risque de récidive tumorale et d’infiltration musculaire. De 2012 à 2014, une rupture de stock de la souche Connaught a conduit à l’arrêt de l’approvisionnement de l’immucyst en France. L’objectif de cette étude était d’évaluer l’impact potentiel de cette pénurie de BCG sur la prise en charge de ces patients.

Patients et méthodes

Nous avons réalisé une étude monocentrique rétrospective incluant les patients suivis entre mai 2005 et mai 2015 pour une TVNIM de haut risque (primo-diagnostic). Les patients ont été séparés en deux groupes : non impactés par la pénurie (GNIP : 56 patients) et impactés par la pénurie (GIP : 53 patients). Les données de récidive tumorale (SSR), de progression musculaire (SSP) et de survie globale et spécifique (SG et SS) ont été analysées.

Résultats

Le traitement d’attaque recommandé n’a pas pu être réalisé pour 20,8 % des cas dans le GIP contre seulement 5,3 % des cas dans le GNIP (p =0,02). De même, le schéma d’entretien était incomplet 56,6 % des cas pour le GIP contre 37,5 % dans le GNIP (p =0,047). À noter que les TVNIM de très haut risque ont néanmoins le plus souvent reçu un schéma d’attaque complet. Le GIP semble avoir bénéficié avec l’évolution des recommandations d’une plus grande utilisation de la fluorescence vésicale, mais sans différence significative sur le taux de RTUV de « second look ». Le taux de cystectomie était plus important dans le GNIP. Pas de différence significative de la SSR, la SSP, la SG et la SS entre les deux groupes.

Conclusion

Dans notre expérience, la pénurie de BCG n’a pas donc impacté la SSR, la SSP, la SG ou la SS. Ces données peuvent s’expliquer par une meilleure sélection en période de pénurie des patients à très haut risque avec finalement un traitement d’attaque complet et une utilisation plus fréquente de la fluorescence vésicale.

Niveau de preuve

3.




 




Introduction


Les tumeurs n’infiltrant pas le muscle vésical (TVNIM) représentent 75 % des cas au diagnostic d’une lésion vésicale [1]. L’évolution naturelle est caractérisée par, d’une part, la récidive tumorale, d’autre part, la progression avec infiltration du détrusor, dont le risque augmente avec la taille de la lésion, la multifocalité et le grade tumoral [2]. Les travaux de Sylvester ont démontré l’intérêt des instillations endo-vésicales de BCG pour les groupes de risque intermédiaire et de haut risque [3, 4]. Différentes études sur le traitement d’entretien par BCG ont évalué l’intérêt de moduler la fréquence et la dose des instillations [5, 6]. Cependant, de 2012 à 2014, une rupture de stock de la souche Connaught produite au Canada a conduit à l’arrêt de l’approvisionnement en immucyst en France.


Cette situation a potentiellement impacté des patients en cours de traitement, même si des recommandations de crise du CCAFU et de l’ANSM ont permis d’optimiser leur prise en charge durant cette période [7, 8]. Larré et al. ont observé qu’entre 2010 et 2015 à partir des données du PMSI, il existait une augmentation de 3,2 % des résections trans-uréthrales de vessie (RTUV) avec parallèlement une augmentation du nombre de cystectomie de 2,2 % par an [9]. De même, dans une récente étude française, Ourfali et al. ont rapporté le taux de récidive tumorale et son impact financier pour les patients présentant une TVNIM lors de la pénurie de la souche de BCG Connaught [10]. L’objectif de cette étude était d’évaluer l’impact de la pénurie de BCG sur la récidive, la progression et la survie des patients suivis pour une TVNIM de haut risque.


Matériel et méthodes


Patients


Nous avons réalisé une étude monocentrique rétrospective incluant les patients pris en charge pour une TVNIM entre mai 2005 et mai 2015 pour les patients présentant une TVNIM de haut risque et de primo-diagnostic compte tenu de l’histoire naturelle des tumeurs vésicales. Pour chaque patient, les données démographiques, cliniques, biologiques et histologiques ont été recueillies. Le score pronostic EORTC de Sylvester était ainsi calculé conformément aux recommandations du CCAFU [2, 8], permettant la définition du haut risque : au moins un des trois facteurs de risque suivant : stade pT1, grade élevé, présence de carcinome in situ (CIS) versus les TVNIM de très haut risque avec score EORTC supérieur à 14 (associant d’autres paramètres péjoratifs comme la multifocalité et la taille supérieure à 3cm). D’autre part, nous nous sommes intéressés à deux points importants : la réalisation d’une RTUV pour «Â second look » et l’utilisation ou non de la fluorescence vésicale (Hexvix).


Protocole de traitement


Les instillations endo-vésicales de BCG étaient réalisées selon le classique schéma de Lamm. Une instillation hebdomadaire était réalisée pour le traitement d’attaque à la dose de 81mg de la souche Connaught pendant 6 semaines. Le traitement d’entretien comportait des instillations à la même dose à 3, 6, 12, 18, 24, 30 et 36 mois avec une instillation hebdomadaire sur 3 semaines [11, 12]. Un ECBU étant réalisé de manière systématique avant chaque instillation et toutes les causes d’arrêt du BCG étant colligées. Le suivi des patients était conforme aux recommandations du CCAFU avec cytologies urinaires et endoscopie vésicale [8]. Les patients présentant un suivi inférieur à un an étant exclus de cette étude.


Analyse statistique


Les patients étaient séparés en deux groupes : non impactés par la pénurie (GNIP) et impactés par la pénurie (GIP) de BCG. Les patients ont été sélectionnés en recherchant de manière rétrospective grâce au codage de résection trans-urétral de vessie (JDF001/JDFE002) les TVNIM à haut risque. Toutes les TVNIM à haut risque de novo ont été inclus. Le dossier médical informatisé du patient a été consulté afin de classer les patients.


Les patients considérés comme impactés étant ceux pour lesquels la prise en charge de la TVNIM a différé des recommandations du Comité de Cancérologie de l’AFU du fait de la pénurie de BCG [8], à savoir en premier lieu le nombre total d’instillations du schéma d’attaque et/ou du schéma d’entretien, sans tenir compte de l’éventuel délai entre deux instillations dans le contexte de crise sanitaire conformément aux directives de l’ANSM [7].


À noter que certains patients inclus faisaient partie de l’étude multicentrique URO-BCG-4 avec un recueil prospectif des données dans le cadre de cet essai réalisé dans 12 centres français, dont l’objectif était d’évaluer le traitement d’entretien au tiers de la dose usuelle avec également une fréquence d’instillation moindre [13].


L’analyse des données qualitatives a été faite selon les tests de Chi2 ou de Fischer si approprié. Le critère de jugement principal était la survie spécifique du cancer (SS) et les critères de jugement secondaires étaient la survie sans progression (SSP), la survie sans récidive (SSR), la survie sans cystectomie (SSCy) et la survie globale (SG).


La SG était définie comme la durée entre la première RTUV et le décès toutes causes confondues ou censurées à la date de dernières nouvelles. La SS était définie comme la durée entre la première RTUV et le décès en lien avec la tumeur vésicale ou censurée à la date de dernières nouvelles. La progression était définie comme l’évolution vers une tumeur infiltrant la musculeuse et la récidive comme la confirmation histologique d’une nouvelle TVNIM après un traitement curatif adapté. La SSP et la SSR ont également été étudiées. La SSCy était définie comme la durée entre la première RTUV et la réalisation d’une cystectomie en lien avec le cancer de vessie ou censurée à la date de dernières nouvelles. Les courbes de survie ont été calculées selon la méthode de Kaplan et Meier et comparées par le test du Log Rank. Une analyse de survie multivariée a également été réalisée selon le modèle de régression de Cox en incluant les variables pertinentes issues de l’analyse univariée.


Les analyses statistiques ont été réalisées en utilisant le logiciel MedCalc Statistical Software version 18.9 (MedCalc Software bvba, Ostend, Belgium ; www.medcalc.org/ ; 2018). Une valeur de p <0,05 a été retenue comme seuil de significativité.


Résultats


Caractéristiques des patients


Nous avons pris en charge 109 patients présentant une TVNIM de haut risque entre mai 2005 et mai 2015 (Figure 1). L’âge moyen de la population était de 69,4 ans. Le sexe masculin était majoritaire (88,9 %) avec une intoxication tabagique pour 71,5 % des patients et la notion d’une exposition professionnelle dans 9,2 % des cas. Au total, 53 patients (48,6 %) ont été impactés par la pénurie en BCG dans notre population. En utilisant les critères de la classification EORTC, nous avons observé que les patients non impactés par la pénurie de BCG présentaient en fait une TVNIM de plus haut risque (p =0,0174). En effet, 21 patients du GNIP étaient de très haut risque (38,8 %) contre seulement 11 patients dans le GIP (22 %).


Figure 1
Figure 1. 

Flow-chart de l’inclusion des patients répartis selon la date du diagnostic de leur TVNIM entre 2005 et 2015.




Le taux de CIS (isolé ou associé) était équivalent dans les 2 groupes (p =0,54). Enfin, il n’a pas été noté un plus grand nombre de RTUV de «Â second look » dans le GIP (p =0,23). Par contre, au sein de ce même groupe, l’utilisation de la fluorescence vésicale était plus fréquente (p =0,0058). Le suivi moyen du groupe GNIP était de 65 mois alors que le suivi moyen du groupe GIP était de 52 mois (Tableau 1).


Instillations BCG réalisées


Le groupe impacté par la pénurie de BCG n’a pas reçu le traitement d’attaque de six instillations hebdomadaires dans 20,8 % des cas (11 patients) contre seulement 5,3 % des cas (3 patients) dans le groupe non impacté (p =0,02). Le schéma d’entretien n’a pas été effectué de manière partielle ou complète dans 56,6 % des cas dans le groupe impacté contre 37,5 % dans le groupe non impacté et ce de manière significative (p =0,047) (Tableau 2).


Il est important de noter que seulement 14 des 109 patients (12,8 %) ont bénéficié d’un schéma complet de BCG thérapie. Sur ces 14 patients, seul 2 patients avaient reçu une dose complète sur 3 années. Les 12 autres patients appartenant à l’étude URO-BCG-4 [13].


Une analyse précise des sous-groupes de patients confirme que 90,9 % des TVNIM de très haut risque (score EORTC>14) ont reçu un schéma d’attaque complet d’instillations endo-vésicales de BCG contre 69,6 % pour les TVNIM de haut risque (Tableau 2). Les caractéristiques (délai apparition et type histologique) des récidives tumorales observées sont détaillées (Tableau 3). Enfin, les différentes causes d’arrêt du BCG hors pénurie ont aussi été analysées (Tableau 4).


En analyse multivariée seul le score histologique>=pT1 était péjoratif pour la SSC (HR 5,14 [1,15–23,06] ; p =0,032) et la SSP (HR 4,11 [1,14–14,75] ; p =0,03). Par ailleurs, la pénurie de BCG n’était pas corrélée statistiquement aux survie en analyse multivariée. (Tableau 5).


Survie des patients


La survie sans récidive tumorale (SSR) tout comme la survie sans infiltration du muscle vésical (SSP) ne différaient pas en fonction des 2 groupes : GIP et GNIP (Figure 2). Par contre, la survie sans cystectomie (SSCy) était significativement différente (Figure 3), puisque le taux de cystectomie était supérieur dans le GNIP 25 % (14/46) contre 9,4 % (5/53) dans le GIP. Enfin, il n’existait pas dans notre étude de différence significative pour la survie spécifique (SS) et la survie globale (SG) des patients entre les deux groupes (Figure 4).


Figure 2
Figure 2. 

Survie sans récidive tumorale (SSR) et survie sans infiltration musculaire (SSP).




Figure 3
Figure 3. 

Survie sans cystectomie (SSCy) dans GIP et GNIP.




Figure 4
Figure 4. 

Survie globale (SG) et spécifique (SS) dans GIP et GNIP.





Discussion


L’intérêt des instillations endo-vésicales de BCG pour les TVNIM de risque intermédiaire et a fortiori de haut risque a été démontré dans la littérature avec une diminution du risque de récidive tumorale et surtout de progression avec infiltration du muscle vésical [3, 11]. De même, différentes études ont rapporté le bénéfice d’un traitement d’entretien [14, 15], même si moins de 20 % des patients sont en pratique capables de recevoir la totalité du traitement par BCG recommandé sur 36 mois [16]. Pour améliorer l’observance des instillations de BCG et la qualité de vie des patients, différentes pistes comme la diminution de la dose ou l’espacement des instillations ont été envisagées ces dernières années [5]. Ainsi, l’étude française URO-BCG-4 réalisée de 2004 à 2010 a évalué deux schémas d’entretien (27mg de BCG) : groupe I (trois instillations hebdomadaires à trois mois, six mois, puis tous les six mois) et groupe II (deux instillations hebdomadaires à trois mois, six mois, puis tous les trois mois). Pour les 146 patients randomisés, si la réduction tiers dose lors du traitement d’entretien par BCG ne semblait pas modifier le risque de récidive tumorale et/ou d’infiltration musculaire, il existait en revanche dans le bras comprenant un espacement des instillations, une réduction significative du nombre d’effets indésirables graves [13, 17]. De même, Oddens et al. ont confirmé l’intérêt d’un traitement d’entretien par instillations de BCG d’au minimum une année pour les TVNIM de risque intermédiaire, que cela soit à pleine dose ou tiers dose, le schéma de Lamm sur trois ans demeurant recommandé pour les TVNIM de haut risque [18].


Nous rapportons dans cette étude monocentrique rétrospective l’impact potentiel de la pénurie de BCG, survenue en France entre 2012 et 2014 avec un retrait du marché de la souche Connaught commercialisée par le laboratoire Sanofi®, sur la prise en charge des TVNIM. Dans notre expérience, il n’existait pas de différence en termes de survie sans récidive, de survie sans progression entre les patients impactés par la pénurie (GIP) et ceux non impactés (GNIP). De même, nous n’avons pas observé de différence en termes de survie spécifique ou de survie globale lors de notre analyse statistique. Une analyse des sous-groupes de patients confirme que la majorité des TVNIM de plus haut risque (90,9 %) ont pu recevoir les instillations de BCG selon un schéma d’attaque complet, y compris durant la période de pénurie avec un recours à des souches de remplacement type Medac® ou Oncotice®. À ce jour, peu d’études comparatives existent sur l’efficacité respective des différentes souches de BCG rendant difficile l’interprétation des données sur la récidive ou l’infiltration tumorale [19]. En pratique, il apparaît que les patients impactés par la pénurie de BCG ont bénéficié d’une optimisation de la stadification de leur lésion vésicale. Ainsi, la RTUV de «Â second look » est recommandée pour éviter la sous-stadification (30 % des cas), avec également un impact sur la survie à 5 ans des patients [20, 21]. Nous n’avons pas observé un plus grand nombre de «Â second look » dans le GIP (p =0,23). Par contre, au sein de ce même groupe, l’utilisation de la fluorescence vésicale était beaucoup plus fréquente (p =0,0058), avec un possible impact sur le risque de récidive tumorale comme démontré dans la méta-analyse de Burger et al. [22]. D’autre part, la fluorescence Hexvix® a également montré son intérêt lors de l’évaluation histologique après traitement d’attaque par instillations de BCG en améliorant la détection du carcinome in situ résiduel contribuant ainsi à mieux définir le stade tumoral des patients [23].


Au sein du comité vessie du CCAFU, en interrogeant les données du PMSI, Larré et al. ont rapporté un nombre plus important de cystectomies durant la pénurie de BCG [9]. De même, une étude récente de l’équipe de Lyon a montré un nombre plus important de récidives tumorales et de progression musculaire des TVNIM durant la pénurie de la souche de BCG Connaught, en s’intéressant également aux conséquences économiques de cette situation sanitaire inédite [10]. Dans notre série, nous avons observé un taux de cystectomie supérieur chez les patients non impactés par la pénurie de BCG, mais ce groupe de patients présentait davantage de TVNIM de haut risque (p =0,0174). Le caractère rétrospectif et l’effectif relativement limité de notre étude constituent une limite dans l’interprétation des résultats. Cependant, les données de la récente étude Nimbus évaluant une diminution du nombre des instillations de BCG, non seulement du schéma d’entretien, mais aussi du schéma d’attaque, sont particulièrement intéressantes. En effet, le taux de récidive tumorale après une année de suivi était nettement supérieur amenant à arrêter précocement cette étude multicentrique internationale, suggérant qu’il est indispensable même en période de pénurie de BCG, de maintenir si possible la totalité des instilllations de BCG du schéma d’attaque [24]. En pratique dans notre étude, le groupe impacté par la pénurie de BCG n’a pas reçu le traitement d’attaque complet dans 20,8 % des cas (11 patients) contre seulement 5,3 % des cas (3 patients) dans le groupe non impacté (p =0,02), pouvant expliquer les résultats observés sur la récidive tumorale et l’infiltration musculaire. De même, il n’existait pas de différence pour le schéma d’entretien incomplet dans 56,6 % des cas pour le GIP contre 37,5 % des cas dans le GNIP (p =0,047). La souche Connaught a été retirée du marché en septembre 2019, la souche Medac® est la seule à avoir l’AMM, alors que la souche OncoTice® dispose d’une autorisation temporaire d’importation. Dans ce contexte, nous avons malheureusement pu observer à nouveau des tensions d’approvisionnement à la fin de l’année 2019 et les recommandations de crise de l’ANSM et du CCAFU étaient assez proches de celles proposées en 2012 [25].


En conclusion, l’effectif de notre étude était limité et sur le plan méthodologique son caractère était rétrospectif en rapport avec le contexte particulier de la pénurie en souche de BCG Connaught avec un bras de référence reposant sur l’étude URO-BCG-4 plus ancienne. Cependant, nos données n’ont pas mis en évidence d’impact sur la survie sans récidive tumorale ou la survie sans progression des patients lors de la pénurie en souche de BCG observée entre 2012 et 2014. Il est intéressant de souligner que les TVNIM de très haut risque ont le plus souvent reçu un schéma d’attaque complet qui demeure un élément fondamental, alors qu’il reste possible de moduler la fréquence et la dose des instillations du traitement d’entretien comme proposé dans la littérature. Conformément aux recommandations du CCAFU, le recours à la RTUV de «Â second look » et l’utilisation de la fluorescence vésicale permettent également d’optimiser la sélection des patients à très haut risque qui doivent absolument recevoir du BCG même en période de pénurie.


Déclaration de liens d’intérêts


Ch Pfister, Board Expert Sanofi Pasteur (2010 à 2016).




Tableau 1 - Caractéristiques cliniques et histologiques des patients dans GIP et GNIP.
  GIP
(n =53) 
GNIP
(n =56) 
p  
Âge moyen  70,5  68,5   
Sexe (% hommes)  87,5  90,5   
Fumeurs (%)  64,1  76,8   
Exposition professionnelle (%)  13,2  5,4   
Score EORTC       
Haut risque (%)  39 (73,6)  33 (58,9)   
Très haut risque (%)  11 (25,5)  21 (37,5)  p =0,0174 
Non déterminé   
CIS (%)  20 (35,7)  16 (30,2)  p =0,54 
«Â Second look » (%)  27 (50,9)  35 (62,5)  p =0,22 
«Â Second look » avec Hexvix (%)  18 (34)  11 (19,6)  p =0,0058 
Suivi médian (mois)  52  65   





Tableau 2 - Instillations endo-vésicales de BCG réalisées dans GIP et GNIP.
  GIP
(n =53) 
GNIP
(n =56) 
p
BCG attaque (%)  42 (79,2)  53 (94,6)  p =0,02 
EORTC intermédiaire  13   
Haut risque  16  24   
Très haut risque  10  20   
Inconnu   
BCG entretien (%)  23 (43,4)  35 (62,5)  p =0,046 
EORTC intermédiaire   
Haut risque  16   
Très haut risque  12   
Inconnu   
Schéma entretien>12 mois  22   



Légende :
Nombre de patients ayant reçu la totalité du schéma d’attaque et un schéma d’entretien (recommandations du Comité de cancérologie de l’AFU).



Tableau 3 - Caractéristiques des récidives tumorales observées : délai apparition et type histologique.
  GIP
(n =53) 
GNIP
(n =56) 
Récidive  15  24 
<12mois  15 
>12mois 
Type de récidive     
Bas grade 
Haut grade  13 
Infiltrant 





Tableau 4 - Causes d’arrêt des instillations endo-vésicales de BCG.
  n (%) 
Tolérance  13 (30,1) 
Récidive précoce  12 (28,6) 
Infection  4 (9,5) 
Décès autre cause  3 (7,1) 
Autre pathologie tumorale  3 (7,1) 
Perdu de vue  3 (7,1) 
Récidive tardive  2 (4,8) 
Âge  1 (2,4) 
Évolution métastatique  1 (2,4) 
Total  42 





Tableau 5 - Données de l’analyse multivariée pour les SSP, SSR, SSC, et SG.
  SSP 
SSR 
SSC 
SG 
  HR [IC 95 %]  p   HR [IC 95 %]  p   HR [IC 95 %]  p   HR [IC 95 %]  p  
«Â Second look »  1,63 [0,56–4,73]  0,37  1,32 [0,65–2,68]  0,44  1,60 [0,53–4,86]  0,41  1,87 [0,87–4,02]  0,11 
Hexvix  0,92 [0,27–3,09]  0,89  1,31 [0,61–0,81]  0,48  1,90 [0,66–5,47]  0,24  0,98 [0,44–2,19]  0,96 
CIS  0,97 [0,34–2,77]  0,96  0,86 [0,42–1,76]  0,68  1,46 [0,56–3,82]  0,44  0,72 [0,33–1,58]  0,41 
pT>= 4,11 [1,14–14,75]  0,03  1,87 [0,91–3,83]  0,09  5,14 [1,15–23,06]  0,032  1,14 [0,56–2,32]  0,71 
Impacté par la pénurie  0,49 [0,16–1,46]  0,2  0,79 [0,40–1,54]  0,48  0,35 [0,12–1,05]  0,06  0,9 [0,44–83]  0,78 




Références



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