PARTIE A. Chapitre III. ANATOMIE PATHOLOGIQUE. A. Définition et Classification des tumeurs infiltrantes de vessie.

15 janvier 2003

Mots clés : Cancer, Vessie, anatomie pathologique, définition, classification, urothélial, TNM.
Auteurs : RENAUDIN K., MOREAU A., BUZELIN F., BOUCHOT O., ZERBIB M.
Référence : Prog Urol, 2002, 12, 773-779
I. Définition d'une tumeur infiltrante de la vessie
II. Classifications des tumeurs urothéliales
III. Métastases ganglionnaires (pN)
IV. Métastases systémiques (M)



Lors du rapport de l'AFU 2001, C. Billerey et M. Sibony ont développé avec beaucoup de clarté, de précision et d'exhaustivité toutes les données anatomopathologiques concernant les "tumeurs superficielles" de la vessie (CIS, pTa et pT1) ainsi que les généralités sur la classification, la stadification et les facteurs histopronostiques des tumeurs urothéliales [2]. Dans ce rapport, nous ne reprendrons pas dans le détail tous ces éléments, mais tenterons de développer les aspects indispensables à la compréhension des tumeurs vésicales infiltrant au moins la musculeuse.

I. DÉFINITION D'UNE TUMEUR INFILTRANTE DE VESSIE.

Depuis une vingtaine d'années, il est de tradition de distinguer, parmi les tumeurs urothéliales, les tumeurs dites "superficielles" (CIS, pTa et pT1) et les tumeurs envahissant le muscle vésical (pT2a-b, pT3a-b et pT4a-b). Cette distinction, initiée par les urologues, repose sur les différences de prise en charge thérapeutique qui existent entre ces deux types de tumeurs, les superficielles pouvant à priori bénéficier d'un traitement efficace par voie endoscopique. Néanmoins, cette terminologie prête à confusion. Une tumeur n'est plus considérée par les anatomopathologistes comme étant "superficielle", mais est dite infiltrante, dès lors que les cellules tumorales franchissent la lame basale de l'épithélium et qu'il existe un envahissement du chorion. De plus le terme de "tumeurs superficielles" regroupe 3 entités distinctes tant sur le plan morphologique que biologique et pronostique, comme cela a été bien développé dans le précédent rapport de l'AFU : le carcinome in situ (CIS), les tumeurs urothéliales papillaires non invasives (stade pTa) et les carcinomes urothéliaux envahissant la lamina propria (stade pT1) [2]. C'est pourquoi la classification de consensus OMS/ISUP de 1998 recommande de ne plus utiliser le terme de "tumeurs superficielles" de la vessie et de considérer qu'une tumeur est infiltrante dès qu'elle franchit la lame basale et envahit le chorion [12].

Les tumeurs urothéliales infiltrant la lamina propria ayant été traitées dans le cadre des « tumeurs superficielles » [2], nous aborderons dans ce rapport de l'AFU celles qui envahissent au moins le muscle vésical, correspondant aux tumeurs de stade >= pT2.

II. CLASSIFICATIONS DES TUMEURS UROTHÉLIALES.

1. Rappel des différentes classifications des tumeurs urothéliales

Les classifications actuelles reposent sur des paramètres morphologiques, à visée pronostique, comme le degré de différenciation cellulaire ou grade, et le stade d'extension tumorale. Il existe actuellement 2 classifications correspondant aux réactualisations de la classification de l'OMS 1973 jusqu'ici considérée comme la référence internationale (Tableau 1) [21] :

* La classification de consensus OMS/ISUP (Société Internationale de Pathologie Urologique) de 1998qui, par rapport à la classification de l'OMS 1973, modifie la terminologie des tumeurs papillaires estimant que le terme de « carcinome » est inadapté pour les G1 compte tenu de leur excellent pronostic et distingue : le papillome, les tumeurs de faible potentiel de malignité (Low Malignant Potential : LMP) et les carcinomes papillaires de bas grade et de haut grade de malignité [12]. * La classification OMS 1999qui ajoute une classe supplémentaire dans l'échelle du grade, avec une répartition des tumeurs papillaires en 5 catégories [20]. Elle maintient la classe des LMP et conserve les trois grades (G1, G2, G3) de l'OMS 1973 pour les carcinomes.

Ces deux classifications élaborées à une année d'intervalle avec des intervenants communs ne sont pourtant pas totalement superposables. Aux vues des données récentes de la littérature et d'une enquête menée auprès des pathologistes français, C. Billerey et M. Sibony concluaient dans le rapport AFU 2001 qu'il n'est pas souhaitable d'adopter la classification de l'OMS 1999 car la subdivision des tumeurs papillaires en 5 catégories repose sur des critères trop peu fiables pour assurer une bonne reproductibilité [2]. Le choix entre OMS 1973 et Consensus 1998 est une affaire de préférence personnelle, et ne soumet pas les pathologistes et les urologues à des erreurs de compréhension si la correspondance entre ces deux classifications est claire dans l'esprit des utilisateurs.

Enfin, lors de la réunion de l'USCAP (United States and Canadian Academy of Pathology) en Mars 2002 à Chicago, Bostwick a préconisé l'abandon pur et simple des classifications de l'OMS 1999 et de consensus 1998, pour un retour à une classification de l'OMS 73 « aménagée », avec une proposition de subdivision des G2 en deux groupes G2a et G2b en fonction du pléomorphisme cellulaire et de l'index mitotique.

2. Grading des carcinomes urothéliaux

Le grade est basé sur l'appréciation d'anomalies architecturales (épaisseur de l'urothélium, polarité cellulaire, maturation en superficie) et cytologiques (anomalies nucléaires, mitoses) de l'urothélium et ne tient pas compte du caractère invasif ou non de la tumeur (Figures 1 et 2).

Figure 1 : Carcinome urothélial de grade II (OMS 1973) ou de bas grade (consensus 1998), infiltrant la musculeuse sous forme de lobules. L'anisocaryose est modérée ; les cellules carcinomateuse s ont un noyau hyperchromique, finement nucléolé ; les mitoses sont peu nombreuses (< 3 / champs au grossissement x400).
Figure 2 : Carcinome urothélial de grade III (OMS 1973) ou de haut grade (consensus 1998), infiltrant la musculeuse sous forme de lobules. Les cellules carcinomateuses ont un noyau volumineux, hyperchromique et irrégulier de contours avec un nucléole proéminent. Les mitoses sont nombreuses (3 sur ce champs au grossissement x400).

Il est en rapport avec l'agressivité de la tumeur et constitue un facteur pronostique important notamment dans les tumeurs Ta et T1 où il apparaît prédictif de l'invasion de la paroi vésicale [17]. Ses limites sont liées aux variations d'appréciations inter- et intra-observateurs qui peuvent être importantes et à l'existence possible de foyers de différenciation variable au sein d'une même tumeur [22]. Par convention, l'existence d'un grade minoritaire est mentionné dès qu'il représente plus de 5% de la tumeur (ex : carcinome de grade G2-G3 ou G2+G3). Le pronostic repose sur le contingent cellulaire le moins différencié ; cependant des études sont encore nécessaires pour déterminer le seuil à partir duquel une composante minoritaire possède un réel impact sur le pronostic [2].

Les tumeurs infiltrant au moins la musculeuse sont exceptionnellement de grade G1, 25% d'entre elles sont de grade G2 et plus de 70% sont de grade G3 (OMS 1973) [2].

3. Classification TNM (Annexe 1)

* Stade tumoral (pT) Le stade pT correspond à l'évaluation précise par l'examen microscopique du niveau de pénétration de la tumeur dans la paroi vésicale (stades pT2a et pT2b), au-delà, dans le tissu adipeux péri-vésical (stades pT3a et pT3b), au niveau des organes de voisinage (stade pT4a) et de la paroi pelvienne ou abdominale (stade pT4b). Ce stade histopathologique est établi en référence à la classification clinique pré-thérapeutique internationale TNM dont la dernière mise au point date de 1997 [14].

Le stade d'infiltration est un élément pronostique déterminant pour les tumeurs de vessie, et demeure le critère le plus fiable et le plus reproductible sur lequel sera basé la décision thérapeutique [10]. Il semble prévaloir sur le type histologique de la tumeur. En effet, aucune différence significative sur la survie des patients n'a été observée, à stade identique, entre les tumeurs de type histologique réputé de mauvais pronostic (carcinome micropapillaire, carcinome sarcomatoïde ou tumeur neuro-endocrine) et les carcinomes urothéliaux classiques [10].

4. Pièges dans l'évaluation du stade histopathologique

a) Sur un matériel de RTUV

L'appréciation du stade microscopique peut être difficile sur un matériel de résection et son évaluation est soumise à certaines conditions :

* Les copeaux de résection ne doivent être ni écrasés, ni électrocoagulés,

* Le prélèvement doit intéresser le muscle vésical et la présence ou non de la couche musculeuse sur les copeaux doit être mentionnée sur le compte-rendu d'examen anatomopathologique,

* Le diagnostic formel d'un stade donné nécessite de pouvoir analyser le plan pariétal sous-jacent.

Sur ce type de matériel, certains aspects trompeurs peuvent conduire à surestimer le stade d'infiltration tumorale et poser, à tort, le diagnostic de tumeur vésicale infiltrante de stade >= pT2 :

- Il peut exister une fausse impression d'infiltration de la musculeuse en raison de l'existence dans le chorion d'une musculaire muqueuse rudimentaire constituée de petits faisceaux plus ou moins clairsemés et discontinus de fibres musculaires lisses [7]. Cette musculaire muqueuse est inconstante et fait souvent défaut en particulier au niveau du trigone où le chorion est très mince. Il convient donc de s'assurer que l'épaisseur du muscle et sa situation en profondeur correspondent bien à la couche musculeuse pour affirmer un stade pT2 et ne pas porter ce diagnostic abusivement pour une tumeur pT1. Cette appréciation peut être rendue encore plus délicate en cas d'hyperplasie de la musculaire muqueuse comme il en existe au cours de phénomènes inflammatoires chroniques.

- L'infiltration du tissu adipeux par la prolifération tumorale sur un matériel de résection ne signifie pas qu'il s'agit d'un stade pT3. En effet, il a été décrit la présence de tissu adipeux non seulement dans le plan musculaire, mais parfois dans la partie profonde du chorion vésical [23]. Il apparaît donc que le diagnostic fiable d'un stade pT3 ne puisse être établi que sur une pièce de cystectomie. Cependant, il a été montré récemment qu'une infiltration tumorale de la musculeuse supérieure à 4 mm par mesure micrométrique sur un matériel de résection vésicale était fortement corrélée à l'existence d'une extension extravésicale de la tumeur (pT3, pT4) [5].

- Pour une tumeur infiltrante développée dans un diverticule, il n'existe habituellement aucun point de repère anatomique sur un matériel de résection pour déterminer le degré d'envahissement, car la paroi du diverticule est très mince, formée d'une muqueuse reposant sur une lame de tissu fibreux dans laquelle sont clairsemées de rares fibres musculaires. Il convient donc de préciser le caractère infiltrant de la tumeur, en se gardant de ne pas sous-évaluer l'infiltration en la cotant pT1.

- Pour les tumeurs pT2, où il existe une atteinte certaine du muscle vésical, il est impossible de différencier le stade pT2a du pT2b sur des copeaux de résection. La conférence de consensus OMS/ISUP recommande de ne plus employer les termes « d'invasion du muscle superficiel » et « d'invasion du muscle profond » car ceux-ci sont utilisés :

- pour indiquer le degré d'invasion de la musculeuse par certains,

- pour distinguer une infiltration de la musculaire muqueuse de celle de la musculeuse, pour d'autres [12].

De plus, il a été montré que la subdivision du stade pT2 en fonction de la profondeur de l'invasion musculaire n'est pas corrélée à une modification du pronostic [4].

b) Sur une pièce de cystectomie

L'appréciation du degré d'infiltration tumorale dans la paroi vésicale ne pose pas de réelles difficultés si les prélèvements sont correctement effectués.

Les difficultés de stadification sont liées à l'interprétation de l'extension de la tumeur vésicale au niveau de la prostate. Cette extension peut se faire de 3 façons différentes : par contiguïté à travers toute l'épaisseur de la paroi vésicale, à partir du col vésical ou par colonisation de l'urètre [9]. Il est important de préciser qu'une colonisation de l'épithélium de l'urètre, des canaux ou des acini prostatiques par un carcinome in situ (CIS) n'a pas la valeur d'une extension par contiguïté (pT4) mais est assimilé à un CIS accompagnant la tumeur vésicale ou urétrale (Figure 3).

Figure 3 : Extension du carcinome urothélial par colonisation des glandes prostatiques dans la lumière desquelles persistent quelques sympexions (CIS).

L'invasion de la prostate, limitée aux structures épithéliales, ne semble pas, à elle seule, aggraver le pronostic [24]. En revanche, l'invasion du stroma prostatique ou des vésicules séminales est un facteur pronostique de gravité (Figure 4).

Figure 4 : Infiltration par contiguïté du tissu fibro-musculaire prostatique par un carcinome neuroendocrine vésical (stade pT4).

III. MÉTASTASES GANGLIONNAIRES (pN)

L'existence de métastases ganglionnaires loco-régionales, au moment de la cystectomie, est corrélée au stade d'extension tumorale pariétale [18]. Celles-ci sont observées plus souvent dans les tumeurs infiltrant la musculeuse ou le tissu périvésical que dans les tumeurs pT1, et seraient 3 fois plus fréquentes en cas d'infiltration macroscopique du tissu périvésical (pT3b) que lorsque celle-ci est microscopique (pT3a). L'existence de métastases ganglionnaires est un facteur de risque majeur de récidive tumorale et modifie le pronostic [16]. C'est pourquoi il parait nécessaire de standardiser les techniques chirurgicales de curage ainsi que leur prise en charge par les pathologistes pour optimiser le nombre de ganglions analysés et permettre une décision thérapeutique mieux adaptée. Il semble que l'analyse d'au moins 9 ganglions, et même pour certains 16 ganglions, soit nécessaire pour ne pas méconnaître des métastases ou micro-métastases ganglionnaires chez les patients ayant une tumeur vésicale de stade >= pT2 [15,19]. Pour faciliter le repérage et la dissection des ganglions, il est conseillé d'adresser séparément les différentes chaînes ganglionnaires du curage, plutôt que de le laisser en monobloc [3].

IV. MÉTASTASES SYSTÉMIQUES (M)

Les sites métastatiques privilégiés des carcinomes urothéliaux sont le foie, les poumons et les os. D'autres sont plus rares comme le péritoine, la plèvre, les reins, les surrénales ou l'intestin [26]. Enfin quelques localisations métastatiques exceptionnelles ont fait l'objet de rapports isolés : métastases musculaires [11], cutanées d'aspect inflammatoire [1,13], mammaires [8] ou sinusales [25]. Il existerait en outre une forte incidence de métastases cérébrales chez les patients traités pour leur cancer vésical par chimiothérapie type M-VAC [6].

Références

1. Aloi F, Solaroli C, Paradiso M, Formiconi A. Inflammatory type cutaneous metastasis of bladder neoplasm: erysipeloid carcinoma. Minerva Urol Nefrol 1998;50(3):205-208.

2. Billerey C, Sibony M, Gattegno B, Chopin D. Anatomie pathologique des tumeurs superficielles de la vessie. Prog Urol 2001;11(5):805-863.

3. Bochner BH, Herr HW, Reuter VE. Impact of separate versus en bloc pelvic lymph node dissection on the number of lymph nodes retrieved in cystectomy specimens. J Urol 2001;166(6): 2295-2296.

4. Cheng L, Montironi R, Bostwick DG. Villous adenoma of the urinary tract: a report of 23 cases, including 8 with coexistent adenocarcinoma. Am J Surg Pathol 1999;23(7): 764-771.

5. Cheng L, Weaver AL, Bostwick DG. Predicting extravesical extension of bladder carcinoma: a novel method based on micrometer measurement of the depth of invasion in transurethral resection specimens. Urology 2000;55(5):668-672.

6. Dhote R, Beuzeboc P, Thiounn N, Flam T, Zerbib M, Debre B. High incidence of brain metastases in patients treated with an M-VAC regimen for advanced bladder cancer. Eur Urol 1998;33(4):392-395.

7. Dixon JS, Gosling JA. Histology and fine structure of the muscularis mucosae of the human urinary bladder. J Anat 1983;136(2):265-271.

8. Dominguez Anguiano M, Campoy Martinez P, Canizares Diaz I, Ramirez Mendoza A, Soltero Gonzalez A. Breast metastasis of bladder carcinoma: report of a case. Arch Esp Urol 1999;52(9): 985-987.

9. Donat SM, Genega EM, Herr HW, Reuter VE. Mechanisms of prostatic stromal invasion in patients with bladder cancer: clinical significance. J Urol 2001;165(4):1117-1120.

10. Eagan JW. Urothelial neoplasms: Urinary bladder. In: Gary S, ed. Uropathology. New York: Hill Churchill Livinsgstone, 1985: 783-840.

11. Ekici S, Ozen H, Gedikoglu G, Aygun C. Skeletal muscle metastasis from carcinoma of the bladder. Scand J Urol Nephrol 1999;33(5):336-337.

12. Epstein JI, Amin MB, Reuter VR, Mostofi FK. The World Health Organization/International Society of Urological Pathology consensus classification of urothelial (transitional cell) neoplasms of the urinary bladder. Bladder Consensus Conference Committee. Am J Surg Pathol 1998;24(1):165-175.

13. Fujita K, Sakamoto Y, Fujime M, Kitagawa R. Two cases of inflammatory skin metastasis from transitional cell carcinoma of the urinary bladder. Urol Int 1994;53(2):114-116.

14. Hermanek P, Hutter RV, Sobin LH, Wagner G, Wittekind C. TNM Atlas. Guide illustré de la classification TNM/pTNM des tumeurs malignes. Paris: Springer Verlag, 1997.

15. Herr HW, Bochner BH, Dalbagni G, Donat SM, Reuter VE, Bajorin DF. Impact of the number of lymph nodes retrieved on outcome in patients with muscle invasive bladder cancer. J Urol 2002;167(3):1295-1298.

16. Honda N, Yamada Y, Mitsui K, Mizumoto H, Taki T, Kamijyo A, Okada M, Hibi H, Fukatsu H. Clinical study on recurrence in bladder cancer patients undergoing total cystectomy: statistical analysis of factors related to recurrence. Hinyokika Kiyo 1999;45(5):317-324.

17. Kaubisch S, Lum BL, Reese J, Freiha F, Torti FM. Stage T1 bladder cancer: grade is the primary determinant for risk of muscle invasion. J Urol 1991;146(1):28-31.

18. Kuriki O, Ono Y, Katoh N, Sahashi M, Kinukawa T, Matsuura O, Ohshima S. Pelvic lymph node involvement in primary bladder cancer. A clinicopathological study of radical cystectomies. Nippon Hinyokika Gakkai Zasshi 1995;86(4):919-926.

19. Leissner J, Hohenfellner R, Thuroff JW, Wolf HK. Lymphadenectomy in patients with transitional cell carcinoma of the urinary bladder; significance for staging and prognosis. BJU Int 2000;85(7):817-823.

20. Mostofi FK, Davis CJ, eds. Histological typing of urinary bladder tumours. Geneva: Springer, 1999.

21. Mostofi FK, Sobin LH, Torloni H, eds. Histological typing of urinary bladder tumours. Geneva: Springer, 1973.

22. Ooms EC, Anderson WA, Alons CL, Boon ME, Veldhuizen RW. Analysis of the performance of pathologists in the grading of bladder tumors. Hum Pathol 1983;14(2):140-143.

23. Philip AT, Amin MB, Tamboli P, Lee TJ, Hill CE, Ro JY. Intravesical adipose tissue: a quantitative study of its presence and location with implications for therapy and prognosis. Am J Surg Pathol 2000;24(9):1286-1290.

24. Reese JH, Freiha FS, Gelb AB, Lum BL, Torti FM. Transitional cell carcinoma of the prostate in patients undergoing radical cystoprostatectomy. J Urol 1992;147(1):92-95.

25. Torrico Roman P, Mogollon Cano-Cortes T, Lopez-Rios Velasco J, Fernandez de Mera JJ, Blasco Huelva A. Bladder transitional cell carcinoma with metastasis to the maxillary sinus as first symptom. Acta Otorrinolaringol Esp 2001;52(7):622-624.

26. Wallmeroth A, Wagner U, Moch H, Gasser TC, Sauter G, Mihatsch MJ. Patterns of metastasis in muscle-invasive bladder cancer (pT2-4): an autopsy study on 367 patients. Urol Int 1999;62(2):69-75.