PARTIE C. Chapitre I. Les traitements des tumeurs rares de la vessie. A. LE CARCINOME ÉPIDERMOÏDE DE VESSIE.

22 mars 2003

Mots clés : Vessie, Cancer, carcinome urothélial, tumeurs infiltrantes, Traitement, tumeur rare, carcinome épidermoïde, bilharziose urinaire.
Auteurs : ZERBIB M., BOUCHOT O.
Référence : Prog Urol, 2002, 12, 1115-1120
Le carcinome épidermoïde"pur" de vessie est rare dans nos régions où il concerne des patients présentant des facteurs de risque (vessie neurologique, chimiothérapie par cyclophosphamide...).
Il est un vrai problème de santé publique dans les pays d'endémie de bilharzioseurinaire, où il est souvent découvert à un stade localement avancé. La cystectomie totaleest le seul traitement à visée curative avec un risque élevé de récidive locale plus que de métastases à distance.
La chimiothérapiesystémique est à ce jour peu efficace, même si de nouveaux protocoles utilisant "Gemcitabine­Cisplatine" laissent espérer de meilleures réponses.

Rare dans les pays occidentaux, le carcinome épidermoïde de vessie est le premier cancer en Egypte et dans le bassin africain infecté par la Bilharziose urinaire: vallée du Nil, Afrique de l'Est ainsi qu'une partie de l'Afrique de l'Ouest.

I. ÉPIDÉMIOLOGIE.

Le carcinome épidermoïde représente 4 à 6% des tumeurs vésicales observées dans les pays occidentaux [35]. Ce cancer est fréquent dans toute l'Afrique de l'Est et dans la vallée du Nil où il représente de 66% à 77% des tumeurs de vessie observées [14, 17, 19, 30, 72]. Premier cancer de l'homme en Egypte, où c'est un véritable problème de santé publique [22, 33].

Le cancer épidermoïde atteint autant l'homme que la femme avec une légère prédominance masculine variant selon les séries de 31.5 à 74% [30, 55, 58].

Les sujets de race noire semblent plus fréquemment atteints. Le carcinome épidermoïde de vessie représente 10.7 à 15% des cancers de vessie dans la population noire contre 2,4 à 5% dans la population blanche [13, 61]. Dans certains pays, 71 à 78% des patients atteints de carcinome épidermoïde de vessie sont de race noire [57, 61].

II. ANATOMO-PATHOLOGIE.

Le carcinome épidermoïde "pur" ne comporte aucun contingent de cellules transitionnelles. Il doit être distingué du carcinome à cellules transitionnelles avec inflexion épidermoïde présent en Europe, dans environ 10% des carcinomes à cellules transitionnelles et dont il possède le même pronostic [82]. Dans le cancer épidermoïde "pur" de vessie, il existe une importante kératinisation des cellules tumorales : granules à kératohyaline, ponts intercellulaires et cellules comprenant une masse centrale de kératine appelée "perle" [16, 74].

III. PHYSIOPATHOLOGIE.

Mostofi a décrit 3 étapes de cancérisation épidermoïde de l'épithélium vésical liées à l'environnement d'une part et à des phénomènes irritatifs vésicaux d'autre part: prolifération cellulaire, métaplasie, cancérisation avec progression et mutation cellulaire [45].

* Au début, c'est une dysplasie cellulaire surtout en cas de Bilharziose urinaire. Ainsi Chaudhary a montré une identique sur-expression des protéines bcl-2 et p53 dans l'épithélium métaplasique et dans le carcinome épidermoïde [10]. Pour lui, l'apparition d'une dysrégulation de ces protéines en présence d'un épithélium altéré mène au développement d'un carcinome épidermoïde.

* L'étape intermédiaire est la métaplasie épidermoïde associée à une leucoplakie ou malakoplakie, considérée comme une lésion pré-cancéreuse [9, 47, 54]. Cependant, le rôle précis, dans le développement d'un carcinome épidermoïde de vessie, de ces lésions métaplasiques, même si elles sont très fréquentes chez les patients soumis à des facteurs irritatifs vésicaux locaux répétés, n'est pas clair. Alors que pour les carcinomes à cellules transitionnelles, la métaplasie épidermoïde n'est trouvée que dans 3% des cas sous forme "d'îlots", elle est présente chez près de 30% des patients présentant un carcinome épidermoïde de vessie [55, 58].

Cependant pour Schroder, seules 10% des métaplasies épidermoïdes vont dégénérer en carcinome épidermoïde [61]. Dans 84% à 92% des cas, la métaplasie épidermoïde est favorisée par le drainage urinaire continu (sonde à demeure) et par l'infection urinaire chronique [50, 51, 77]. Au delà de 10 ans de drainage urinaire continu, il existe dans près de 80% des cas, une métaplasie épidermoïde [61], et jusqu'à 100% des cas pour les patients porteurs d'une cystostomie permanente [40].

Le carcinome épidermoïde est présent chez 20 à 25% des patients porteurs d'une leucoplakie vésicale qui est considérée par certains comme une lésion pré-cancéreuse [48, 75]. Mais pour d'autres, le rôle étiologique de la leucoplakie vésicale est discutable car absente dans de nombreux cas de carcinomes épidermoïdes [55, 57]. Ces mêmes auteurs décrivent d'ailleurs, la présence d'un carcinome épidermoïde vésical sur des zones d'épithélium sain à distance de zones de leucoplakie.

L'effet carcinogène des nitrosamines urinaires a été évoqué par plusieurs auteurs [5, 21, 27]. Le mécanisme carcinogène serait tout à fait différent : catalyse bactérienne induite par l'effet "nitrate réductase" de certaines bactéries Gram négatif, transformation des nitrates en nitrites puis en nitrosamines et cancérisation de l'épithélium vésical. Les infections urinaires chroniques pourraient être ainsi directement responsables de cette cancérisation avec présence de germes multi-résistants, favorisés par un drainage urinaire continu et des traitements antibiotiques au long cours [6]. On a même reconnu, pour les fermiers Egyptiens, l'effet favorisant de l'alimentation riche en nitrates, utilisés comme engrais et qui favoriseraient la synthèse in vivo de nitrosamines [21].

IV. LES FACTEURS FAVORISANTS.

Outre les infections urinaires chroniques, la présence de corps étrangers intra-vésicaux, d'obstacles susceptibles d'entraîner une rétention urinaire chronique ont été reconnus comme facteurs favorisants le développement d'un carcinome épidermoïde de vessie. Cependant, les facteurs les plus évidents sont : la Bilharziose urinaire, la radiothérapie pelvienne, les vessies neurologiques, la chimiothérapie à base de cyclophosphamide [6, 8, 37, 55]. * La Bilharziose urinaire :dès 1911, Ferguson notait l'incidence élevée de cancers de vessie en zone d'endémie de bilharziose [26]. Celle-ci a été confirmée avec 76% de carcinomes épidermoïdes en zone d'endémie bilharzienne [19]. Le mécanisme d'action de schistozoma haematobium dans le développement d'un carcinome épidermoïde de vessie relève de plusieurs hypothèses : irritation vésicale et infections urinaires chroniques chez les patients "bilharziens", associées au traumatisme répété de l'urothélium vésical lié au passage des oeufs bilharziens avec altération de la barrière muqueuse dans sa capacité à réabsorber les nitrosamines produites, dont le pouvoir carcinogène est alors renforcé [18, 19]. L'existence d'un cycle hépatique des oeufs bilharziens induit également une altération du métabolisme du tryptophane considéré comme un cofacteur de carcinogénèse [1]. * La Vessie Neurologique :les patients ayant une vessie neurologique notamment post-traumatique associent plusieurs facteurs de risque : drainage urinaire permanent, infection urinaire chronique [8], présence de calculs vésicaux de stase associés à un résidu post-mictionnel et parfois à un diverticule vésical [37,41,69]. Dans cette population, le risque de développer un carcinome épidermoïde de vessie est 16 à 28 fois plus élevé que dans la population générale [44]. L'incidence tumorale dans ce groupe de patients varie de 0.3% à 10% dont 25 à 100% de carcinomes épidermoïdes [6, 8, 44, 61]. Le délai moyen de survenue d'un carcinome épidermoïde sur un tel terrain est de 17 ans (5- 42 ans) [8, 44].

- A part : il a été décrit des carcinomes épidermoïdes de vessie sur les zones de suture d'entérocystoplastie d'agrandissement, liés à une infection urinaire chronique par des bactéries de la flore intestinale [27, 64, 65]. * Le Cyclophosphamide (Endoxan®) :cet agent chimiothérapique est absorbé par le tube digestif, métabolisé au niveau du foie puis éliminé à forte concentration dans les urines. Son rôle dans le développement de tumeurs vésicales à cellules transitionnelles ou épidermoïdes est depuis longtemps démontré [3, 12, 24, 66]. Pour Fairchild, le cyclophosphamide multiplie par 9 le risque d'apparition d'une tumeur vésicale qui concerne 1.8% des patients traités par Endoxan® à forte dose [24]. Plusieurs facteurs participent au développement d'un carcinome épidermoïde induit par le cyclophosphamide : dose totale supérieure à 50 grammes, durée de traitement supérieure à un an, survenue d'une cystite hématurique réactionnelle [2, 68, 76]. Le délai d'apparition de la tumeur vésicale après cyclophosphamide varie de 9 mois à 12 ans [20, 66]. La prévention de ces tumeurs est possible par une diurèse abondante et la perfusion de Mesnum (Uromitexan®) pendant la délivrance de cyclophosphamide. * Les autres facteurs favorisants : - Certains incriminent la radiothérapie isolée comme facteur irritatif pré-carcinogène surtout si la dose totale est supérieure à 60 Gy [38, 63].

- L'immunosuppression serait un facteur de risque reconnu chez les patients ayant eu une transplantation rénale ou cardiaque [15, 67].

- Le rôle promoteur du tabac par la mutation du gène p53 a été incriminé dans la carcinogénèse du carcinome épidermoïde [53].

- La responsabilité des papillomas virus dans la survenue des carcinomes épidermoïdes de vessie est très discutée [43, 49]. Les papillomas virus HPV6 et HPV11 seraient susceptibles de favoriser le développement de carcinome épidermoïde de vessie car ils sont retrouvés, selon les séries, sur 30 à 80% des pièces anatomo-pathologiques [4, 56].

V. DIAGNOSTIC.

* L'hématurieest le premier signe d'appel, présent dans 56 à 80% des cas [11, 25, 57, 59].

* Les troubles mictionnels, dominés par la pollakiurie, sont présents chez 33 à 67% des patients [11, 25, 57].

Le diagnostic d'un carcinome épidermoïde est souvent tardif en raison de la population concernée ayant un accès médical parfois précaire [35]. Les facteurs irritatifs vésicaux, en particulier bilharziens, sont eux même source d'hématurie souvent négligée car fréquente dans ce bassin d'endémie, de signes irritatifs et d'infection urinaire masquant les événements cliniques susceptibles d'évoquer une tumeur invasive débutante. Pour permettre un diagnostic précoce, il est donc recommandé une surveillance, si possible, très stricte des patients à risque. Pour les patients traités par cyclophosphamide, une surveillance au long cours d'au moins 10 ans est nécessaire avec une cytologie urinaire annuelle. Pour les patients porteurs d'une vessie neurologique depuis plus de 10 ans, ou qui ont eu une infection urinaire chronique voire un drainage à demeure au long cours, il est également recommandé de pratiquer annuellement une cytologie urinaire voire une cystoscopie avec biopsies vésicales au moindre doute [9, 23, 46]. Cependant la valeur prédictive de la cytologie urinaire est discutée avec une sensibilité variant de 71 à 100% et une spécificité de 97% [70]. C'est pourquoi, plusieurs auteurs la déconseillent car peu sensible pour les tumeurs de bas grade [6, 8, 9]. El-Bolkainy, sur 798 carcinomes épidermoïdes de vessie, a mis en évidence 41.5% de tumeurs de grade 1 [19]. Cette sensibilité diagnostique insuffisante est également liée à la présence fréquente, sinon constante, dans les groupes de patients à risque, d'infection urinaire et d'hématurie microscopique.

Le bilan d'extension montre souvent une tumeur à un stade localement avancé, caractéristique du carcinome épidermoïde dont les métastases systémiques sont rares, surtout au début.

VI. LES MÉTHODES THÉRAPEUTIQUES.

1. LA CHIRURGIE.

La RTUV est, naturellement, le premier temps à visée diagnostique pour affirmer le carcinome épidermoïde pur.

La cystectomie totale est pour les patients, la seule chance de survie à 5 ans [25, 57]. Elle permet en effet , une survie équivalente à celle des carcinomes à cellules transitionnelles de stade égal, mais il s'agit souvent de stades >= pT3a [31, 34].

La place de la cystectomie partielle est controversée. Elle a été longtemps proposée avec une survie à 5 ans de 35 à 50% [60, 73]. Elle est totalement déconseillée par Faysal qui constate 100% de récidives locales [25].

2. LA RADIOTHÉRAPIE.

Utilisée comme méthode thérapeutique exclusive, elle n'a de nos jours plus sa place. A titre palliatif, la survie à 5 ans après radiothérapie exclusive varie de 5 à 18% selon les séries [35, 52].

L'intérêt de la radiothérapie néo-adjuvante avant cystectomie totale est discuté. Initialement proposée à la dose de 20 Gy pour diminuer le risque de récidive locale [31, 34, 71], elle est actuellement récusée car son bénéfice sur la survie n'a pas été démontré sauf pour les patients présentant une lésion extra-vésicale T3b [32].

3. LA CHIMIOTHÉRAPIE.

Jusqu'en 2000, aucune chimiothérapie n'avait fait preuve d'efficacité pour les carcinomes épidermoïdes localement avancés ou métastatiques [42]. En 1990, seul un protocole d'essai thérapeutique par Epirubicine avait montré 50 à 60% de réponses partielles ou complètes pour des patients cliniquement T3 ou T4 [28, 29].

Récemment, 2 études de chimiothérapie utilisant la Gemcitabine ont été rapportées :

* une phase II avec Gemcitabine seule (1200 mg/m2 J1-8-15, cycle de 29 jours) a été proposée dans les tumeurs épidermoïdes localement avancées ou métastatiques (T3b, T4/N2-3/M1) chez 20 patients d'âge compris entre 18 et 75 ans [81]. Sur 15 patients évaluables (2 perdus de vue, 2 ayant reçu une chimiothérapie incomplète, et un décès sans relation avec le traitement), 40% de réponse objective (1 réponse complète et 5 réponses partielles). Une progression a été observée dans 27% des cas. La toxicité a été modérée avec 2 cas d'anémie de grade 3 et 3 cas de neutropénies de grade 3.

* une phase III comparant "Chimiothérapie (Gemcitabine­Cisplatine) néo-adjuvante à la cystectomie totale versus Cystectomie totale seule", chez 96 patients [39]. Les patients ont reçu 3 cycles, puis en cas de réponse 3 autres cycles avant cystectomie totale. Les premiers résultats ont montré, pour les 39 patients évaluables, une réponse à la chimiothérapie néo-adjuvante dans 44% des cas, avec une réponse complète dans 21%.

Ces résultats , en particulier pour l'étude de phase III, sont trop préliminaires pour tirer des conclusions, mais il apparaît que cette tumeur, réputée "chimio-résistante", puisse répondre aux nouvelles drogues.

VII. LE PRONOSTIC DES CARCINOMES ÉPIDERMOÏDES DE VESSIE.

L'histoire naturelle des carcinomes épidermoïdes de vessie est marquée par une évolution loco-régionale prédominante alors que l'extension métastatique est rare ce qui la distingue fortement des tumeurs à cellules transitionnelles [79]. En effet, le carcinome épidermoïde ne métastase que dans 8 à 13% des cas selon les séries [6, 34].

Cependant, c'est globalement une tumeur de mauvais pronostic surtout en raison du retard diagnostique. Elles sont en effet découvertes à un stade déjà extra-vésical dans 76 à 100% des cas avec un envahissement prostatique ou urétral pour 36% des patients [6, 36, 46, 62]. Ainsi, le pourcentage de survie à un an varie de 23 à 31%, et à 5 ans de 1.9 à 48%. Ces variations extrêmes s'expliquent par la confusion des stades tumoraux et des traitements pratiqués. La survie à 5 ans est globalement estimée à 20% [7, 11, 30, 78].

Le stade et le grade tumoral constituent les deux facteurs pronostiques essentiels. Ghoneim a rapporté une survie à 5 ans respectivement de 54.3% et 43% pour les tumeurs pT1 et pT2 contre 33,5% et 30% pour les tumeurs pT3a et pT3b [33, 34]. Il a aussi démontré l'importance pronostique du grade tumoral avec 52.3% et 46% de survie à 5 ans pour les lésions pT1 et pT2 de bas grade versus 25.8% et 21% pour les tumeurs pT3a et pT3b de haut grade.

VIII. LA PRÉVENTION DU CARCINOME ÉPIDERMOÏDE DE VESSIE EST FONDAMENTALE.

En cas de Bilharziose urinaire, un traitement médical efficace pour stériliser les oeufs bilharziens diminue l'incidence du carcinome épidermoïde. Ainsi, El-Bolkainy a mis en évidence 77% de carcinomes épidermoïdes en présence d'oeufs calcifiés de schistozoma haematobium contre 56% lorsqu'aucun oeuf n'était visible [19]. La diminution du nombre de carcinome épidermoïde chez les patients correctement traités et guéris de la Bilharziose urinaire plaide en faveur d'une possible prévention tumorale par le traitement anti-bilharzien systématique.

Pour les vessies neurologiques, plusieurs auteurs relèvent le rôle pathogène du drainage urinaire à demeure préférant un cathétérisme intermittent ou la pratique d'une sphinctérotomie endoscopique d'incontinentation [37] mais qui malheureusement n'évite pas toujours le développement d'un carcinome épidermoïde [80]. Le carcinome épidermoïde "pur" de vessie est rare dans nos régions où il concerne des patients présentant des facteurs de risque (vessie neurologique, chimiothérapie par cyclophosphamide...).

Il est un vrai problème de santé publique dans les pays d'endémie de bilharziose urinaire, où il est souvent découvert à un stade localement avancé.

La cystectomie totale est le seul traitement à visée curative avec un risque élevé de récidive locale plus que de métastases à distance.

La chimiothérapie systémique est à ce jour peu efficace, même si de nouveaux protocoles utilisant "Gemcitabine­Cisplatine" laissent espérer de meilleures réponses.

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