PARTIE B. Chapitre VII. Les récidives tumorales après cystectomie totale. A. RÉCIDIVES TUMORALES AU NIVEAU DU HAUT APPAREIL URINAIRE APRÈS CYSTECTOMIE TOTALE.

11 mars 2003

Mots clés : Vessie, Cancer, carcinome urothélial, tumeurs infiltrantes, cystectomie totale, récidive tumorale, haut appareil urinaire, uretère.
Auteurs : ZERBIB M., BOUCHOT O.
Référence : Prog Urol, 2002, 12, 1085-1091
- La fréquence
- Les symptômes
- Le diagnostic
- Le traitement:
Il existe peu de données sur le traitement des tumeurs du haut appareil urinaire après cystectomie totale :
* la néphro-urétérectomie est le traitement de référence.
* pour les patients ayant une tumeur bilatérale ou sur rein unique, et pour des tumeurs de faible grade et de faible stade, un traitement conservateur par résection et/ou instillation de BCG par néphrostomie peut être un recours efficace.
- Le protocole de surveillance: * pendant les 3 premières années :
- une cytologie urinaire tous les 3 mois
- et une uro-TDM (ou une UIV) tous les ans;
* puis une cytologie urinaire tous les ans et une uro-TDM abdomino-pelvienne tous les 2 ans (jusqu'à 10 à 15 ans).

I. FRÉQUENCE.

Le carcinome à cellules transitionnelles du haut appareil urinaire est peu fréquent, représentant 5 à 7 % de l'ensemble des pathologies tumorales réno-urétérales [24]. L'incidence des atteintes du haut appareil secondaires à une tumeur primitive de vessie varie de 2 à 4 % [34,46]; ce risque semble supérieur en cas de tumeur vésicale superficielle récidivante Ta-T1 [12]. Les bases de données du SEER (Surveillance, Epidemiology and Results) ont permis d'évaluer le risque en déterminant le taux observé et le taux attendu de tumeurs du haut appareil après diagnostic de cancer de vessie chez 94 591 patients, sans antécédent de tumeur du haut appareil urinaire, entre 1973 et 1996 [30]. Parmi ces patients, et avec un suivi de 4.1 ans, 657 (0.7 %) tumeurs du haut appareil ont été diagnostiquées, ce qui représente un risque relatif de 51.3.

1. L'INCIDENCE APRÈS CYSTECTOMIE TOTALE

des tumeurs pyélo-calicielles et urétérales a été évaluée entre 1% et 9%, dont la majorité survient dans les 3 premières années après la cystectomie (de 8 mois à 20 ans), avec un pourcentage moyen de 3.24% (Tableau 1) [2, 14, 16, 18, 20, 22, 26, 27, 32, 35, 42, 46]. Le pourcentage de tumeur du haut appareil après cystectomie et vessie de remplacement a été évalué de 1.5 à 17.4 % [37,38,41] (Tableau I).

* Balaji a rapporté l'incidence et les caractéristiques des récidives sur le haut appareil après cystectomie totale pour tumeur infiltrante de vessie en analysant les facteurs pronostiques à propos d'une étude rétrospective portant sur 529 patients opérés au Memorial Sloan-Kettering Cancer Center entre 1989 et 1997 [2]. Sur 529 patients opérés, 16 (3%) ont développé une tumeur du haut appareil. La médiane de suivi des 529 patients était de 16,9 mois alors qu'elle était de 49,1 mois pour les patients ayant présenté une tumeur du haut appareil avec un temps moyen de récidive de 37,2 mois. Sur les 12 unités urétérales présentant une atteinte tumorale, 7 (58%) présentaient une lésion localement avancée (> pT3a ± N+) au moment du diagnostic et 5 des 16 patients (31,3%) ont présenté une tumeur bilatérale du haut appareil : 2 d'une manière synchrone et 3 d'une manière successive. La survie globale est mauvaise avec une médiane de survie de 10 mois. Bien que l'incidence de l'atteinte du haut appareil après cystectomie totale soit faible (3%), la gravité de cette atteinte est bien supérieure aux tumeurs urothéliales primitives du haut appareil, avec une incidence importante de lésions bilatérales (31,3%) ou de lésions localement avancées (58%) au moment de la néphro-urétérectomie.

* L'équipe de Foch a analysé 504 patients ayant eu une cystectomie totale pour cancer de vessie de 1981 à 1996. Les patients ont été suivis semestriellement pendant les 3 premières années puis annuellement par un examen clinique, une uro-TDM ou une urographie intraveineuse en fonction de l'époque de suivi, une cytologie urinaire et un bilan ionique [20]. Quinze patients (2,97%) ont développé une localisation tumorale au niveau du haut appareil urinaire : 9 au niveau des calices ou du bassinet, 6 au niveau de l'uretère. La récidive sur le haut appareil est survenue en moyenne 32 mois après la cystectomie totale (6-119 mois). Neuf néphro-urétérectomies dont une associée à l'exérèse de la vessie de remplacement avec transformation en Bricker, 3 urétérectomies segmentaires, une pyélo-urétérectomie et deux traitements par voie endoscopique ont été réalisés. Pour les 13 exérèses, il s'agissait de lésions superficielles (< pT2) dans 5 cas et de tumeurs infiltrantes dans 7 cas. La survie spécifique après traitement de la tumeur du haut appareil est de 17,5 mois. La récidive influe sur le pronostic vital avec pour près de la moitié des patients de cette série, un diagnostic fait alors que la tumeur est déjà infiltrante. La survenue parfois très tardive (jusqu'à 119 mois pour certains patients) montre la nécessité de poursuivre la surveillance au long cours du haut appareil par une imagerie et une cytologie urinaire.

* Dans la série de Stenzl, concernant la surveillance de 258 patients ayant une cystectomie avec remplacement de vessie de 1992 à 2000, l'incidence de l'atteinte du haut appareil est de 3,5% (9 patients) [38].

Le délai médian entre la cystectomie et le diagnostic d'une tumeur du haut appareil varie de 8 à 69 mois dans la plupart des séries mais des récidives au-delà de 10 ans ont été également rapportées. Quelques séries ont montré que plus la survie est longue et le suivi des patients prolongé, plus le risque de développement d'une tumeur du haut appareil augmente.

2. LES FACTEURS DE RISQUE DE DÉVELOPPER UNE TUMEUR DU HAUT APPAREIL URINAIRE APRÈS CYSTECTOMIE TOTALE.

* La multi-focalité, le carcinome in situ et les antécédents de tumeur superficielle de vessie ont été rapportés comme des facteurs de risque dans la série du Memorial Sloan-Kettering Cancer Center [2]. Dans la série de Kenworthy en 1996, parmi 41 patients avec des cellules tumorales dans la portion juxta-vésicale ou intra-murale de l'uretère, 6 (15 %) ont présenté ensuite une tumeur du haut appareil [18]. Dans ces 6 cas, les marges chirurgicales urétérales étaient négatives. Par comparaison, seulement 5 des 389 patients (1.5 %) traités par cystectomie, et sans carcinome urétéral, ont eu une récidive au niveau du haut appareil. De plus, l'existence d'un envahissement tumoral de la recoupe urétérale, d'un CIS sur l'uretère distal et/ou sur la section de l'uretère à l'examen extemporané, d'un stade vésical pT3b-pT4 augmentent le risque de récidive sur le haut appareil [32].

* Le risque d'atteinte uni-latérale multi-focale est de 20 à 30% [27,44].

* Lorsqu'il existe une localisation unilatérale sur le haut appareil, le risque de développer une tumeur controlatérale varie de 2 à 4% [6,19,33,40]. La majorité des lésions bilatérales sont successives et non pas synchrones [19].

3. LA PRÉSENCE D'UNE DYSPLASIE OU D'UN CIS SUR L'URETÈRE EST-ELLE PRÉDICTIVE D'UN DÉVELOPPEMENT ULTÉRIEUR D'UNE TUMEUR DU HAUT APPAREIL APRÈS CYSTECTOMIE TOTALE?

Batista a rapporté une étude rétrospective de 242 cystectomies pour lesquelles 14 patients (5.7%) présentaient un CIS de l'uretère, unilatéral 12 fois et bilatéral 2 fois [3]. Sur les 14 patients, 7 patients (58.4%) sont morts d'une évolution métastatique de leur tumeur sans développer une tumeur du haut appareil avec une médiane de survie de 15.8 mois (15 - 60). Cinq patients (41.6%) sont vivants avec un suivi moyen de 33.6 mois (18-72 mois), un seul des patients survivants a développé une tumeur du haut appareil 53 mois après la cystectomie. Le CIS de l'uretère augmente modérément le risque de tumeur du haut appareil (8% de la série globale et 20% des survivants), mais la mortalité est essentiellement liée à la progression de la maladie vésicale. - Que faire dans cette situation ? Il est important de réaliser sur la recoupe urétérale un examen histologique extemporané pour éliminer un CIS. Si la recoupe est positive, les uretères doivent être sectionnés en amont avec une nouvelle analyse extemporanée de la recoupe. Effectivement, le risque de récidive tumorale est élevé chez les patients présentant une recoupe urétérale positive [47]. Dans de rares circonstances, il peut exister une dysplasie sévère ou un CIS envahissant la totalité de l'uretère d'un seul ou voire même des deux côtés. Dans ces cas exceptionnels où il est impossible d'avoir une recoupe urétérale négative, il est nécessaire soit de pratiquer une néphro-urétérectomie totale unilatérale soit une réimplantation urétéro-iléale malgré l'envahissement urétéral. Lincker et Johnson ont rapporté des résultats surprenants de faible taux de récidive tumorale chez les patients ayant une réimplantation urétéro-iléale malgré une marge urétérale positive [17,21].

II. LES SYMPTÔMES.

Après cystectomie, le symptôme de révélation le plus fréquent d'une tumeur du haut appareil est l'hématurie macroscopique dans 60 à 80 % des patients symptomatiques [14].

Les autres symptômes sont : une douleur du flanc dans 20% des cas, une hématurie microscopique dans 5% des cas et une masse abdominale dans 3% des cas [46]. L'incidence des tumeurs du haut appareil asymptomatiques découvertes par la cytologie urinaire varie de 1 à 10% [14,46]. Enfin, moins de 10% des patients sont totalement asymptomatiques au moment de la découverte au cours de la surveillance radiologique systématique du haut appareil [6,9].

III. DIAGNOSTIC.

1. LA CYTOLOGIE URINAIRE

Les opinions à propos de la valeur diagnostique de la cytologie urinaire sont très variables, fonction de l'expérience du cytologiste mais également de la difficulté de l'analyse de l'échantillon urinaire, parfois mêlé aux sécrétions digestives.

Si Ramsay a rapporté une excellente valeur de la cytologie [31], d'autres ont noté un taux de faux positifs de 20 % pour les tumeurs de grade 3 et de 60 à 80 % pour les tumeurs de grade 1-2 [33,36].

Malgré ces résultats contrastés, la cytologie urinaire est un examen utile pour le diagnostic d'une tumeur du haut appareil chez des patients asymptomatiques. Le taux de tumeurs découvertes chez des patients asymptomatiques a été variable de 1 à 10 % [14,46].

Si sa négativité n'élimine pas une tumeur, la présence de cellules tumorales doit faire rechercher sa présence. Il existe néanmoins des faux positifs et il est donc indispensable de réaliser d'autres examens para-cliniques.

2. OPACIFICATION RÉTROGRADE EN CAS D'OPACIFICATION EXTERNE.

(Figure 1)

Figure 1 : Images de soustraction urétérale et pyélo-calicielles en opacification rétrograde. Récidives tumorales multifocales pTaG2 après cystectomie totale et dérivation de type Bricker

L'absence de système anti-reflux dans la dérivation urinaire externe permet l'opacification rétrograde des voies urinaires supérieures. Une lésion tumorale bourgeonnante peut être suspectée en cas d'image de soustraction, mais il est nécessaire d'obtenir une confirmation histologique. Une lésion infiltrante donne une image de sténose irrégulière plus ou moins étendue. Une récidive tumorale au niveau de l'anastomose urétéro-iléale est évoquée devant l'absence d'opacification rétrograde d'un uretère, avec comme diagnostic différentiel la sténose anastomotique ischémique non tumorale.

3. L'UIV ET L'URO-TDM

Ces 2 examens font partie intégrante du bilan de surveillance après traitement par cystectomie totale d'une tumeur infiltrante, que ce soit après dérivation urinaire externe ou colique, ou après vessie de remplacement.

a) L'UIV (Figure 2)

Figure 2 : Image de soustraction urétérale gauche en UIV. Récidive tumorale pT2G3 après cystectomie totale et entérocystoplastie

L'UIV systématique, bien que pratiquée relativement fréquemment, est un examen de faible rentabilité concernant la détection des tumeurs du haut appareil dans la plupart des séries [8,25].

* Hastie a rapporté, à propos de 180 patients ayant eu une cystectomie totale pour une tumeur infiltrante de vessie, la valeur de la surveillance par une urographie intraveineuse pratiquée tous les 3 mois pendant la première année puis à un an et une fois tous les 3 ans [14]. Dix patients ont développé une tumeur du haut appareil (7%) dont 6 ont eu une néphro-urétérectomie avec une survie pour 5 d'entre eux supérieure à 4 ans. Quatre patients, d'emblée inopérables, sont décédés dans les deux ans. Dans cette série, la surveillance par l'UIV n'a pas permis un diagnostic précoce de la tumeur du haut appareil à un stade asymptomatique laissant espérer un traitement curatif.

* Cependant, Booth a montré que l'UIV pouvant dépister jusqu'à 56% des atteintes du haut appareil [5].

* Dans le cadre de la surveillance après cystectomie, l'UIV est conseillée mais ne permet pas toujours de découvrir des lésions débutantes du haut appareil [7,25].

b) L'uro-TDM :

Peut détecter plus de 90 % des tumeurs du haut appareil, fonction du stade tumoral. Si la sensibilité a été de 75 % pour les tumeurs T3, elle s'effondre pour les tumeurs <= T2 [1,23].

La TDM ne permet pas de connaître le stade tumoral en pré-opératoire, ni, en cas de chirurgie conservatrice, d'éliminer une multifocalité [1,23].

c) L'IRM abdomino-pelvienne:

N'améliore pas ces résultats.

4. LES EXAMENS ENDOSCOPIQUES.

* L'Urétéroscopie: le développement en particulier des urétéroscopes souples permet l'exploration de la voie excrétrice supérieure chez les patients ayant soit une dérivation externe soit une vessie de remplacement. Mais il existe une difficulté d'accès à l'orifice urétéral quel que soit le mode de dérivation (vessie de remplacement, dérivation cutanée continente ou non, dérivation colique). Au cours de cette exploration, si elle est techniquement possible, des biopsies tumorales peuvent être réalisées pour connaître le grade et le stade.

* La Néphroscopie percutanée: permet l'exploration pyélo-calicielle et urétérale antégrade avec visualisation directe de la lésion et possibilité de biopsies tumorales.

IV. TRAITEMENT.

Lorsqu'elle est possible (présence de deux reins fonctionnels) ou par nécessité, les patients sont traités par néphro-urétérectomie. Dans quelques cas particuliers, le traitement peut être conservateur par urétérectomie segmentaire ou par voie endoscopique. Cependant, l'abord endoscopique du haut appareil tant à l'étape diagnostique que thérapeutique n'est pas aisé, soit par la présence d'un montage antireflux, soit en raison d'un segment iléal afférent de grande longueur, enfin et surtout, par difficulté de localisation des néo-orifices urétéraux.

1. LA NÉPHRO-URÉTÉRECTOMIE EST LE TRAITEMENT DE RÉFÉRENCE DU FAIT:

* de la multifocalité très fréquente des tumeurs du haut appareil, source de récidives locales en cas de traitement conservateur.

* du mauvais pronostic de ces tumeurs à cellules transitionnelles du haut appareil [14,22,46].

En cas de rein unique, la chirurgie radicale doit également être envisagée car elle représente la meilleure chance de guérison. Elle impose néanmoins le passage en hémodialyse, exposant à une augmentation de la morbidité liée à cette technique. Ainsi, Persad a rapporté 2 décès par infarctus du myocarde parmi 4 patients traités par néphro-urétérectomie bilatérale dans un délai de 5 et 8 mois après la chirurgie [29].

2. LES AUTRES POSSIBILITÉS THÉRAPEUTIQUES

peuvent être envisagées chez les patients ayant une altération de l'état général, en cas de rein fonctionnellement unique ou de lésion manifestement superficielle de faible grade.

* Le traitement endoscopique par néphroscopie ou urétéroscopie rétrograde en cas de tumeur Ta G1-2 pyélique ou urétérale:

- la résection endoscopique donne une survie à 2 ans égale à celle des patients traités par néphro-urétérectomie [4,13]. Par contre, au delà des 2 premières années, le taux de récidives est très élevé (80 %), imposant une surveillance stricte [13].

- La destruction par laser Holmium-YAG est possible, mais il n'existe pas actuellement de publication montrant une efficacité au moins égale à la résection.

* La chirurgie conservatrice

- Soit rénale : néphrectomie partielle en cas de tumeur calicielle, pyélectomie partielle en cas de tumeur du bassinet [10];

- Soit urétérale : urétérectomie partielle, par résection anastomose ou avec réimplantation urétéro-intestinale, avec un risque élevé de récidive (50 %) [26].

* Immunothérapie ou Chimiothérapie in situ :

- utilisée soit en prophylaxie après une chirurgie conservatrice, soit de première intention ;

- par néphrostomie percutanée ou de manière rétrograde en cas de dérivation externe ;

- avec le BCG [15,28,31,40,44,45] ou la Mitomycine C (MMC) [11, 28,39,43,46].

L'utilisation en prophylaxie après traitement conservateur d'une récidive, et en particulier après résection endoscopique, a été réalisée dans quelques cas de la littérature, soit par BCG [28,31], soit par MMC [11,28,39]. Parmi 18 patients colligés traités par résection endoscopique par voie percutanée, une récidive a été observée dans 4 cas (22%) après instillations de BCG ou MMC, motivées par le risque de multifocalité. Il n'existe aucun protocole défini actuellement pour ces perfusions prophylactiques.

Le traitement d'un CIS du haut appareil urinaire par instillation de BCG via une néphrostomie ou par instillation rétrograde en cas de dérivation externe a été proposé et au total peu de cas ont été publiés [15,40,44,45]. Parmi 20 patients, 11 (55%) n'ont pas eu récidive avec un recul moyen de 40 mois, 2 ont eu une récidive superficielle et 7 une récidive infiltrante aboutissant à un décès dans un délai moyen de 14 mois. Malgré le faible nombre de patients, ces résultats sont encourageants, confirmant l'efficacité du BCG sur le CIS. Les protocoles de perfusion par néphrostomie proposent l'instillation de 240 mg de BCG dans 150 ml de sérum salé à 0.9%, à un débit de 1 ml/mm, et une perfusion située à 20 cm au dessus du plan rénal. La perfusion ne doit pas excédée 24 heures. Le rythme des perfusions n'est pas défini, et certains proposent, comme pour les tumeurs de vessie, un cycle de 6 perfusions [44]. Depuis le retrait du BCG Immun Pasteur F, aucune publication n'a, à notre connaissance, proposé de protocole avec le BCG Connaught (Immucyst®). Il existe peu de données sur le traitement des tumeurs du haut appareil urinaire après cystectomie totale :

* la néphro-urétérectomie est le traitement de référence.

* pour les patients ayant une tumeur bilatérale ou sur rein unique, et pour des tumeurs de faible grade et de faible stade, un traitement conservateur par résection et/ou instillation de BCG par néphrostomie peut être un recours efficace.

V. DÉPISTAGE ET PROTOCOLE DE SURVEILLANCE.

La plupart des auteurs ont réalisé une surveillance régulière du haut appareil urinaire après cystectomie pour la détection d'une récidive tumorale.

Les résultats ont été variables selon les séries :

* Aucune des 10 tumeurs urothéliales du haut appareil n'a été trouvée par la réalisation systématique d'une UIV pour Hastie [14]. Les 10 tumeurs ont été trouvées lors des explorations devant une hématurie ou une douleur lombaire.

* Par contre, 6 des 11 lésions ont été diagnostiquées par la surveillance dans la série de Kenworthy [18]. Trois lésions ont été découvertes par l'UIV seule, une par l'association de la cytologie et de l'UIV et 2 par la TDM. Le protocole de surveillance associe :

* pendant les 3 premières années :

- une cytologie urinaire tous les 3 mois

- et une uro-TDM (ou une UIV) tous les ans;

* puis une cytologie urinaire tous les ans et une uro-TDM abdomino-pelvienne tous les 2 ans (jusqu'à 10 à 15 ans).

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