PARTIE B. Chapitre V. Alternatives thérapeutiques à la cystectomie totale pour une tumeur infiltrante de vessie. D. LES ALTERNATIVES CONSERVATRICES DU RÉSERVOIR VÉSICAL D'INDICATIONS PLUS RARES.

11 mars 2003

Mots clés : Vessie, Cancer, carcinome urothélial, tumeurs infiltrantes, Traitement, Cystectomie, chirurgie conservatrice, indications rares, cystectomie partielle, RTUV, Chimiothérapie.
Auteurs : ZERBIB M., BOUCHOT O.
Référence : Prog Urol, 2002, 12, 1043-1056
I. LA CYSTECTOMIE PARTIELLE. Actuellement, l'indication de la cystectomie partielle seule pour une tumeur infiltrante à cellules transitionnelles est rare, mais peut fait partie des protocoles associant une chirurgie d'exérèse partielle à des agents physiques (ARC, radiothérapie interstitielle...).
Par ailleurs, la cystectomie partielle peut être indiquée pour une tumeur infiltrante de type glandulaire. II. RÉSECTION-CYSTECTOMIE PARTIELLE ET RADIOTHÉRAPIE INTERSTICIELLE. Les indications actuelles de la radiothérapie interstitielle sont :
* une tumeur unique, de diamètre inférieur à 5 cm, de stade T2a et T2b sans pTis associé
* et une tumeur accessible à une RTUV ou à une cystectomie partielle.
Les schémas de traitement définis sont :
* pour les stades T2a : radiothérapie externe de 10.5 Gy, cystectomie partielle si tumeur résiduelle, radiothérapie interstitielle par iridium 192 de 50 à 60 Gy ;
* pour les stades T2b : radiothérapie externe de 30 à 40 Gy, cystectomie partielle si tumeur résiduelle avec lymphadénectomie ilio-obturatrice, radiothérapie interstitielle de 30 à 40 Gy. III. RTUV PLUS CHIMIOTHÉRAPIE SYSTÉMIQUE. Les résultats de l'association "RTUV plus chimiothérapie systémique" ont été améliorés par l'introduction du cisplatine, mais le nombre de patients inclus reste très faible. De plus, la réalisation d'une poly-chimiothérapie à base de sels de platine induit une toxicité non négligeable [11].
Les indications potentielles doivent inclure :
* la même sélection des patients que pour la RTUV seule : tumeur T2 unique, de diamètre <= 3 cm, sans pTis ;
* la réalisation d'un 2ième geste de résection avant chimiothérapie ;
* les nouvelles drogues de plus faible toxicité [1].
Il apparaît néanmoins que cette association cède, actuellement, la place aux protocoles d'ARC. IV. CHIMIOTHÉRAPIE PUIS RADIOTHÉRAPIE EXTERNE. Il est manifeste que l'association "Chimiothérapie puis Radiothérapie externe" n'a pas permis d'obtenir des résultats satisfaisants. C'est pourquoi, le "Radiation Therapy Oncology Group" s'est orienté, depuis quelques années, vers des protocoles d'ARC.

I. LA CYSTECTOMIE PARTIELLE.

La cystectomie partielle a comme objectif l'exérèse unique de la tumeur infiltrante et de la graisse péri-vésicale adjacente, en s'assurant de marges saines, et en y associant un curage ganglionnaire ilio-obturateur bilatéral. Ses avantages sont la conservation d'une capacité vésicale fonctionnelle, et pour l'homme, la préservation de la fonction sexuelle.

Les progrès de la cystectomie totale, et de différents procédés de reconstruction font que l'indication de cette chirurgie partielle est devenue rare.

Comme pour la RTUV, les risques majeurs sont l'existence d'une tumeur résiduelle et l'apparition d'une récidive tumorale intravésicale. De plus, du fait de l'ouverture du muscle vésical, il existe aussi un risque de récidive extra-vésicale. La cystectomie partielle reste, actuellement, une option chirurgicale mal évaluée, en raison de : * l'absence de séries randomisées la comparant, stade par stade, aux autres modalités thérapeutiques ;

* l'absence de critères uniformes de sélection, rendant difficile la comparaison des séries;

* l'inclusion de patients ayant reçu en péri-opératoire un traitement associé : radiothérapie externe ou chimiothérapie systémique ;

* séries rétrospectives, monocentriques, étalées sur plusieurs décennies, avec des indications variables selon le chirurgien ;

* la présence d'indications uniquement palliatives ;

* l'omission de la taille et de la multifocalité tumorale ;

* la réalisation d'une lymphadénectomie ilio-obturatrice variable dans une même série, faite parfois en cas d'adénopathies métastatiques macroscopiques, absente pour des stades T1-T3 incluant, de ce fait, des patients ayant potentiellement des métastases ganglionnaires infra cliniques ;

* l'inclusion de différentes formes pathologiques de tumeurs de vessie (carcinome à cellules transitionnelles, adénocarcinome...)

1. INDICATIONS (en dehors des tumeurs glandulaires)

Pour les tumeurs infiltrantes à cellules transitionnelles, les critères souhaitables pour envisager une cystectomie partielle sont : * une tumeur unique, primitive, localisée dans une région où une chirurgie partielle permettrait de réaliser l'exérèse avec des marges chirurgicales saines,

* l'absence de pTis à distance ;

* une taille tumorale < 4 cm permettant de conserver une capacité vésicale fonctionnelle acceptable [5,21].

L'application de ces critères, à partir des séries de la littérature, fait que le pourcentage de patients, avec une tumeur infiltrante de vessie pouvant être traitée par cystectomie partielle, est faible (Tableau 1).

Dans les faits, les indications ont été élargies : * à l'impossibilité technique de réséquer complètement une tumeur de vessie, du fait de sa taille ou de sa localisation, en particulier au niveau d'un orifice urétéral (imposant alors une réimplantation urétérale),

* à la présence d'une tumeur dans un diverticule de vessie,

* aux patients refusant la dérivation urinaire,

* aux patients à haut risque chirurgical pour lequel la dérivation urinaire a été contre-indiquée, et pour lesquels la cystectomie partielle est un traitement palliatif en raison d'une symptomatologie morbide.

* récemment, la cystectomie partielle a été proposée après réponse incomplète à une ARC pour des patients âgés ou à haut risque chirurgical pour une cystectomie totale. Ainsi Kageyama a rapporté en 2000 une série de 10 patients, contre indiqués pour une cystectomie totale, chez lesquels une ARC avait été faite à faibles doses (cisplatine 50 à 100 mg en 2 cycles plus irradiation de 40 Gy), puis traités par cystectomie partielle en cas de réponse incomplète [12]. Ces 10 patients ont été considérés comme sans récidive avec un suivi de 3 ans. Les contre-indications à la cystectomie partielle sont : * une tumeur multifocale ;

* la présence d'un pTis à distance ;

* une extension extra vésicale évidente, prostatique, ou une tumeur infiltrante siégeant au niveau du trigone ;

* l'impossibilité d'avoir une section en zones saines ;

* l'impossibilité de conserver une capacité vésicale fonctionnelle correcte après une cystectomie partielle adéquate ;

* un antécédent de radiothérapie externe pelvienne.

2. TECHNIQUE.

La technique chirurgicale a été bien décrite avec des différences mineures selon les auteurs [2,7,10].

Dans un premier temps, une résection la plus complète possible de la tumeur doit être réalisée, avec réalisation de biopsies à la pince soit au niveau des zones suspectes de CIS à distance de la tumeur primitive, soit systématiques dans les différents quadrants.

Suite à la résection, et avant la chirurgie, une radiothérapie externe (10-15 Gy), une chimiothérapie intravésicale, une irrigation à l'eau ou au nitrate d'argent ont été proposées pour diminuer le risque d'implantation des cellules tumorales à distance et le risque de persistance tumorale au niveau de la cicatrice de résection [4,13,16,17].

Sous anesthésie, un examen bi-manuel est nécessaire pour juger de la mobilité tumorale. Classiquement, les différentes temps opératoires sont : * Incision pariétale, médiane ou transversale

* Lymphadénectomie iliaque et obturatrice

* Extra péritonisation du dome vésical : section de l'ouraque, ouverture de la cavité péritonéale, incision du péritoine au pourtour de la collerette adhérente au dôme, libération du péritoine en arrière vers le cul de sac de Douglas. Une fois la vessie isolée, le péritoine doit être refermé et protégé pour diminuer les risques de dissémination tumorale lors de la cystectomie partielle.

* Dissection uni ou bilatérale des pédicules hypogastriques et des artères ombilicales

* Incision vésicale faite à distance de la tumeur, fonction de la topographie appréciée par le bilan endoscopique pré-opératoire : latérale en cas de tumeur du dôme, médiane verticale en cas de tumeur latérale. L'inspection endovésicale précise ses rapports avec le trigone et en particulier avec l'uretère intramural.

* L'exérèse doit se faire avec une marge de sécurité de 2 cm. Son étendue dépend du volume et du siège de la tumeur : simple pastille vésicale, ablation complète du dôme voire hémi-cystectomie. L'attitude en cas de sacrifice d'un uretère intramural pour obtenir une marge de sécurité suffisante est controversée : si certains réalisent une réimplantation urétéro-vésicale en zone saine, d'autres estiment que ce geste représente une contre-indication à la cystectomie partielle.

* La pièce fraîche doit être adressée pour examen extemporané afin de vérifier la présence de marges d'exérèse négatives.

* La fermeture vésicale s'effectue sous couvert d'une sonde trans-urétrale de drainage.

Certains auteurs placent, après mobilisation de la vessie, un clamp de Satinsky autour de la portion vésicale contenant la tumeur et les tissus environnants, préférant travailler à vessie fermée pour éviter toute dissémination tumorale [5,9,21].

3. COMPLICATIONS.

* La mortalité: nulle dans les séries les plus récentes, elle a été d'environ 4% dans les séries des années 80 [6].

* La récidive tumorale dans la cicatrice pariétale: si ce risque a été nul dans certaines séries [11,15,17], elle a été rapportée avec un taux allant jusqu'à 18% [4,18,19]. Ces récidives, plus fréquemment observées dans les tumeurs de haut grade cytologique pour Peress [18], ne sont pas corrélées au grade dans les autres séries [4,19,22].

* La fistule vésico-cutanée, secondaire à un drainage vésical par cystostomie, a été observée dans 0 % à 14 %, selon les séries. Cette complication est inquiétante pouvant faire le lit d'une récidive. Si Peress a rapporté une récidive dans les 4 cas de fistule vésico-cutanée [18], Brannan n'en a observé aucune malgré un taux de 14% de fistules persistantes [3]. La drainage vésical prolongé par une sonde trans-urétrale est souvent suffisant pour traiter une fistule vésico-cutanée [6]. Des fistules vésico-vaginales et colo-vésicales ont été rapportées avec ou sans récidive tumorale, sans corrélation avec une radiothérapie pré ou post opératoire [4,16]. Il est donc recommandé lors d'une cystectomie partielle d'assurer un drainage des urines par une sonde trans-urétrale, et d'éviter la mise en place d'une cystostomie pour minimiser le risque de récidive.

* Hydronéphrose et fistule anastomotique en cas de réimplantation urétérale: si ces complications ont été mineures dans la majorité des cas, le taux rapporté est important, allant de 11% à 29%, certainement lié au mauvais état général des patients opérés [3,16,19].

* La perte de la capacité fonctionnelle de la vessiea été rapportée après cystectomie partielle. Cummings a observé une perte significative dans 13 % des cas, des symptômes irritatifs dans 8%, et la nécessité d'une dérivation urinaire externe secondaire dans 3 % [4]. Ojeda a noté une diminution significative de la capacité fonctionnelle dans 39% des cas, mais avec seulement 4% de symptômes objectifs [17]. Le rôle de la radiothérapie adjuvante est controversé dans la perte de cette capacité fonctionnelle, mais son implication apparaît mineure. De manière générale, les auteurs recommandent de ne pas enlever plus de 50 % de la vessie.

4. RÉCIDIVE TUMORALE.

La récidive tumorale est le risque majeure après cystectomie partielle pour une tumeur infiltrante de vessie.

a) Le taux de récidive locale:

après cystectomie partielle pour tumeur infiltrante de vessie a été élevé, allant de 29 et 78 %, dans les séries de la littérature (Tableau 2).

Dans plus de 65% des cas, ces récidives sont présentes dans les 2 premières années après la cystectomie partielle. Les taux de récidives les plus faibles ont été observés dans les séries les plus récentes, où peut être les indications de la cystectomie partielle ont respecté les critères de sélection les plus stricts.

b) Les facteurs de risque de récidive ont été :

* le stade pT3 : la majorité des séries ont montré un taux de récidive important pour les stades pT3 comparativement aux stades pT2a-b, pT1 et pTa [5,6,8,19]

* les tumeurs peu différenciées,

* les tumeurs de plus de 4 cm [4,5,13,15,17,21];

* les patients ayant des antécédents de tumeurs superficielles de vessie, comparés aux patients traités de première intention, pour une tumeur infiltrante, par cystectomie partielle [6].

Le traitement de la récidive après cystectomie partielle a été variable selon les séries, mais la majorité des récidves ont été traitées par RTUV. Ceci tendrait à montrer soit le mauvais état général des patients traités, soit que la récidive ait été superficielle et accessible à une simple résection. Les autres modalités thérapeutiques ont été la radiothérapie externe, les instillations endovésicales, une seconde cystectomie partielle, une cystectomie totale. La cystectomie totale avec dérivation urinaire externe a été réalisée entre 4 et 15 %, pouvant être associée à une chimiothérapie systémique.

5. SURVIE.

L'objectif final dans la réalisation d'une cystectomie partielle pour tumeur infiltrante de vessie est d'obtenir un taux de guérison acceptable tout en maintenant la capacité vésicale fonctionnelle, la continence, et éventuellement la fonction érectile.

Les séries de la littérature sont, pour la plupart, assez anciennes, incluant des groupes de patients hétérogènes avec des critères de sélection variables, patients souvent à haut risque chirurgical. La comparaison avec des séries historiques de cystectomie totale est assez difficile. Néanmoins, il apparaît que la survie à 5 ans n'a pas été réellement différente par rapport à des séries de cystectomies totales réalisées au cours des mêmes périodes.

* La survie est directement corrélée au grade cytologique de la tumeur, mais cette donnée a peu de valeur dans les tumeurs infiltrantes de vessie car le grade est en général élevé (Tableau 3).

La survie à 5 ans dans les tumeurs de grade 3 est inférieure à 50 %.

* La survie est directement corrélée au stade tumoral(Tableau 4).

Fonction du stade TNM 1997, la survie à 5 et 10 ans des patients ayant une tumeur infiltrante de vessie traitée par cystectomie partielle a été, respectivement, de :

- 29 à 88 %, et 0 à 37 % pour les stades pT2a-b

- 7 à 70 %, et 12 à 35 % pour les stades pT3a

- 6 à 33 %, et 0 à 11 % pour les stades pT3b

En dehors de la série de Dandekar en 1995 [5], il est important de noter que ces taux de survie à 5 ans sont comparables à ceux des séries de cystectomies totales réalisés au cours des mêmes périodes (50 à 88% pour les stades pT2, 26 à 60 % pour les stades pT3a, et 6 à 46% pour les stades pT3b).

* La taille de la tumeur primitive: il existe une diminution de la survie à 5 ans pour les tumeurs de plus de 5 cm [14].

* La localisation de la tumeur primitive: les tumeurs du dôme vésical ont un meilleur pronostic comparativement aux autres localisations, et en particulier avec les tumeurs situées au niveau du trigone [6].

* L'antériorité de tumeurs de vessie est un facteur de mauvais pronosticavec une survie à 5 ans plus faible [4] [6].

L'existence de métastases ganglionnaires chez les patients traités par cystectomie partielle n'a pas été suffisamment étudiée. Dans plusieurs études, seules des biopsies ganglionnaires ont été réalisées en cas d'adénopathies métastatiques macroscopiques. Le risque d'avoir des micrométastases ganglionnaires a été retrouvé dans 18 à 25% des séries de cystectomies totales, surtout en cas de lésions de haut grade cytologique. L'impact sur la survie ne peut être évalué qu'en cas de lymphadénectomie réalisée au moment de la cystectomie. Ainsi, le rôle de la lymphadénectomie associée à la cystectomie partielle ne peut être évalué. Actuellement, l'indication de la cystectomie partielle seule pour une tumeur infiltrante à cellules transitionnelles est rare, mais peut fait partie des protocoles associant une chirurgie d'exérèse partielle à des agents physiques (ARC, radiothérapie interstitielle...).

Par ailleurs, la cystectomie partielle peut être indiquée pour une tumeur infiltrante de type glandulaire.

Références

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II. RÉSECTION-CYSTECTOMIE PARTIELLE ET RADIOTHÉRAPIE INTERSTICIELLE.

L'idée d'utiliser la radiothérapie interstitielle par le radium dans le traitement des tumeurs a été développée en France et plus particulièrement à Paris dans la première décade du 20e siècle. Les premières études cliniques dans le cancer de la vessie ont été rapportées plus tard par plusieurs centres européens et américains, utilisant soit des implantations permanentes de grains de radon [2, 10, 11, 25] ou de grains d'or [5,15], soit l'insertion temporaire d'aiguilles de radium [5,6,10,22], de cobalt [19], ou des fils de tantalum [3,19] ou d'iridium 192 [17].

1. SOURCES

L'implantation des sources peut être définitive ou temporaire.

a) Implantations définitives

* Iode 125(I125): présenté sous forme de grains (4,5 mm x 0,8 mm), cet élément a comme avantage d'émettre un rayonnement d'énergie moyenne de 30 keV avec une absorption rapide au niveau de la tumeur, diminuant d'autant l'irradiation au niveau des tissus de voisinage. De plus, la faible couche de demi-atténuation (CDA) permet une radioprotection efficace pour le personnel. Par contre, la faible énergie génère une répartition non homogène de la dose.

* Or 85(Au 85) : a l'avantage d'avoir une période courte et de délivrer une dose initiale importante permettant une irradiation rapide. L'importance de la CDA pose davantage de problèmes de radioprotection, d'autant que ces grains sont définitifs. Les doses reçues par l'opérateur en une année après plus de 100 implantations sont de 6,3 sivert au niveau des mains, et de 0,34 sivert au niveau du corps entier. Ceci a justifié l'abandon de l'or 85 dans les centres de traitement.

b) Implantations temporaires

D'une façon générale, l'implantation temporaire de radioéléments artificiels se prêtent, pour la plupart, à des techniques de chargement différé qui assurent une meilleure protection de l'opérateur et du personnel, notamment en ce qui concerne l'iridium 192.

* Radium 226: utilisée dès 1922 par Target, l'endocuriethérapie par radium 226 a été particulièrement développée depuis 1951 par Van der Werf-Messing, qui a traité plus de 1000 malades [21-23]. Après une irradiation externe de 10.5 Gy en 3 jours, la vessie était ouverte, et les aiguilles de radium étaient implantées directement dans le lit tumoral. Les fils de rappel des aiguilles étaient extériorisés dans un drain de cystostomie. Cette technique permettait de délivrer une dose de 65 Gy en 7 jours.

* Césium 137: Douchez a utilisé la même technique que Van der Werf-Messing remplaçant le radium 226 par le césium 137.

* Tantale 182: Bloom a utilisé des aiguilles doubles de tantale 182 [3], Sahatchiev des fils de soie chirurgicale n°4 dans lesquels avait été introduit un fil de tantale 182 [19].

* Iridium 192: utilisé en France à l'instar de l'Ecole de Paris, l'implantation est réalisée sous forme de fils de 0,3 à 0,6 mm de diamètre. Elle présente une grande souplesse d'utilisation en permettant d'adapter à chaque cas la longueur des fils, et leur activité. Ce radioélément artificiel autorise une distribution homogène de la dose, et une modulation de celle-ci par le retrait facile des sources.

La technique de chargement différée par l'iridium 192 a été décrite pour la première fois en 1969 par Gros et al [8]. A partir de cette date, la technique de chargement différée d'iridium 192 a été considérée comme la méthode de référence en radiothérapie interstitielle. Outre la réduction de l'exposition aux radiations, cette technique a offert l'opportunité d'une optimisation de dose en permettant l'utilisation de fils d'activité différente ou en modifiant les temps d'application fonction du volume à traiter.

2. RÉSULTATS AVANT L'UTILISATION DU CHARGEMENT DIFFÉRÉ PAR L'IRIDIUM 192

(Tableau 5)

Van der Werf-Messing, dans ces différentes études [21-23], a montré :

* l'intérêt de la radiothérapie pré-opératoire pour diminuer le risque de greffes pariétales, et de dissémination métastatique systémique dans les tumeurs T2-3

* l'absence de corrélation entre la découverte d'un carcinome in situ et le risque de récidive intravésicale. L'auteur insiste sur le fait que le radium implanté délivre une dose maximale dans le lit tumoral, mais que l'irradiation du reste de la muqueuse vésicale n'est pas négligeable.

Si les résultats obtenus par le radium 226 ont été satisfaisants, comparativement à la résection trans-urétrale seule pour les stades T2 [23], le problème majeur a été la radioprotection.

3. LA RADIOTHÉRAPIE INTERSTICIELLE À L'IRIDIUM 192

a) Plan de traitement de la radiothérapie interstitielle

La radiothérapie interstitielle dans les tumeurs infiltrantes de vessie n'échappe pas aux conditions de base de la curiethérapie :

* volume limité et précis : inférieur à 5 cm dans son plus grand diamètre, ce qui devrait exclure les stades T3 et T4 ;

* accessibilité anatomique : pour la vessie, elle nécessite une implantation per-opératoire ;

* règles d'implantation et de dosimétrie strictes.

Les organisations internationales recommandent de spécifier l'intensité des sources en termes de débit de Kerma dans l'air, exprimé par unité de longueur de la source (débit de Kerma linéique dans l'air).

Sur le plan de la dosimétrie, le système de Paris mis au point par Pierquin, en 1960, implique 3 principes :

* le parallélisme des sources

* l'équidistance entre les lignes

* un débit de Kerma linéique uniforme le long de chaque ligne, identique pour toutes les lignes.

Les méthodes de dosimétrie actuelle peuvent montrer les sous-dosages possibles au sein du dispositif. Les tomographies axiales permettent de bien voir la position des aiguilles vectrices avant chargement.

Le problème de la radioprotection a été amélioré par le développement du chargement différé, permettant l'introduction des fils radioactives d'iridium 192 dans les gaines plastiques mises en place chirurgicalement. Ce chargement s'effectue dans les centres de radiothérapie agréés, avec les conditions de protection adéquates.

b) Schéma de traitement utilisé en 2002 dans le cadre des tumeurs infiltrantes de vessie

Selon les principes rappelés ci-dessus pour la radiothérapie interstitielle, les études publiées réalisant un chargement différé ont sélectionné les patients selon des critères d'inclusion stricts :

* tumeur unique ;

* tumeur accessible à la RTUV seule ou bien à une cystectomie partielle, puisque la technique d'iridium 192 est associée à une technique chirurgicale ;

* tumeur de diamètre inférieur à 5 cm ;

* absence de pTis associé.

Le traitement théorique associe :

* une RTUV la plus complète possible, permettant le diagnostic pathologique de tumeur infiltrante de vessie ;

* une radiothérapie externe préopératoire par photons de 25 MeV distribués en 2 champs, centrée sur l'ensemble du pelvis, pendant les 3 jours précédant la chirurgie :

- pour les tumeurs de stade T2 : 10.5 Gy en 3 fractions ;

- pour les tumeurs T3 : 30 à 40 Gy .

- L'objectif de cette irradiation est de diminuer le risque de greffe tumorale au niveau de la cicatrice de cystectomie ou de tumorectomie, et au niveau du trajet pariétal.

* L'acte chirurgical est variable selon les auteurs. Il peut être limité à la mise en place des gaines plastiques en l'absence de tumeur visible en cystoscopie. En cas de persistance tumorale, la tumeur est enlevée par cystectomie partielle au niveau de la portion mobile de la vessie, et par tumorectomie si elle siège sur la portion fixe. Une réimplantation urétérale peut être faite si l'exérèse et/ou la mise en place des gaines plastiques sont réalisées à proximité d'un orifice urétéral. L'implantation de tubes en matière plastique dans la paroi vésicale est réalisée selon la technique d'Henschke et en accord avec les règles dosimétries du Système de Paris. Ces tubes, en nombre variable (2 à 3), de diamètre de 1,6 millimètre, sont de même longueur, parallèles, équidistants, implantés par voie endo- et exo-vésicale de part et d'autre du site tumoral. Des repères métalliques sont placés de part et d'autre de la zone à irradier pour faciliter le bon positionnement des fils d'Iridium, placés ultérieurement sous contrôle scopique. Les tubes plastiques sont extériorisés séparément au travers de la vessie et de la paroi abdominale. Une lymphadénectomie ilio-obturatrice bilatérale est réalisée, mais n'a pas été systématiquement rapportée dans toutes les séries.

* La radiothérapie interstitielle. Le chargement différé (entre J6 et J8) s'effectue en unité de Radiobiologie, avec des fils d'Iridium 192 ayant une activité linéique comprise entre 1 et 2 mCi/cm, fournissant une dose comprise entre 0.35 et 0.7 Gy/heure. Les doses délivrées par curiethérapie varient entre 20 et 60 Gy selon les stades pathologiques et selon les séries publiées.

Dans la pratique, la place et l'importance du geste chirurgical est variable :

* Dans la plupart des centres français, une biopsie profonde est réalisée à la place de la résection initiale, puis la cystectomie partielle ou tumorectomie est réalisée de façon contemporaine de l'implantation des gaines plastiques [16,18].

* Van Poppel réalise une cystectomie partielle uniquement pour les patients ayant une tumeur résiduelle après la résection endoscopique et la radiothérapie externe de 10.5 Gy [24].

* Dans les centres hollandais, la cystectomie partielle n'est réalisée que si celle-ci facilite l'implantation des gaines plastiques dans la portion mobile de la vessie [14,26].

De même, les doses de radiothérapie externe et interstitielle sont également variables :

* En France, les doses de radiothérapie externe sont faibles (10,5 Gy) avec des doses en radiothérapie interstitielle élevées (50 Gy) [16,18].

* Dans les autres centres, les doses de radiothérapie externe sont de 30 à 40 Gy avec des doses plus faibles en interstitiel (30 à 40 Gy).

c) Résultats de la radiothérapie interstitielle par chargement différé à l'iridium 192 (Tableau 6)

Suite aux travaux de Gros sur le chargement différé à l'irridium 192 [8], les centres français ont adopté cette technique dès les années 1970 [1,4,7,12], les autres centres européens ne le faisant que 10 à 15 ans plus tard [14,26].

L'analyse des résultats de ces séries est difficile du fait de l'absence d'homogénéité dans les classifications utilisées. Nous avons tenté de traduire ces résultats dans la classification TNM 1997.

En dehors de la série de Grossman, série américaine, qui a inclus un nombre trop faible de patients pour être analysé, les 8 séries européennes publiées ont montré (Tableau 6):

Tableau 6 : Résultats de la radiothérapie intersticielle à l'iridium 192 (Classification TNM 1997)

* Un pourcentage moyen de récidive locale à 5 ans de 17% (0 ­ 36) pour les stades T2a, et de 26% (15 ­ 34) pour les stades T2b. Il est possible que ces taux soient sous-estimés, car certains séries ont un recul inférieur à 5 ans, les auteurs présentant alors un risque cumulatif à 5 ans [26].

* Un pourcentage de récidive locale significativement plus élevé chez les patients traités par radiothérapie interstitielle en cas de récidive après une ou plusieurs RTUV, comparé aux patients ayant une tumeur infiltrante et traités de première intention (44% versus 22%) [18] [16].

* Un pourcentage de métastases systémiques d'apparition secondaire variant de 14 à 24% [14,24,26].

* Une survie globale moyenne à 5 ans de 65% (51-83) pour les stades T2a, et de 43% (25-66) pour les stades T2b, et une survie spécifique à 5 ans comprise entre 62 et 81%.

d) Complications de la radiothérapie interstitielle

En dehors des complications spécifiques de la radiothérapie externe, tous les auteurs ont rapporté des complications précoces et tardives avant l'utilisation de l'iridium 192.

* La mortalité post-opératoire a été de 1.5 à 3.0% [16,18].

* Les complications pariétales d'apparition précoce ont été l'infection, les retards de cicatrisation. Plus graves ont été les fistules vésico-pariétales dont le nombre a été significativement diminué depuis l'utilisation du chargement différé de l'iridium 192. Dans la plupart de cas, les fistules ont été traitées par un drainage urinaire prolongé, rarement par un traitement chirurgical [16,26].

* A distance, la persistance d'une ulcération au niveau du lit tumoral ou une nécrose vésicale partielle a été rapportée dans 21% des cas par Moonen [14], et dans 14 % des cas par Wijnmaalen [26].

* La proximité d'un uretère du site d'implantation des sources radioactives a été responsable de sténose urétérale, imposant une chirurgie secondaire de réimplantation. Les doses délivrées localement sont très importantes en un temps très court. Il est donc important d'avoir une définition très précise de l'isodose de référence, et en cas de proximité urétérale, d'envisager une réimplantation avant la radiothérapie interstitielle. Les indications actuelles de la radiothérapie interstitielle sont :

* une tumeur unique, de diamètre inférieur à 5 cm, de stade T2a et T2b sans pTis associé

* et une tumeur accessible à une RTUV ou à une cystectomie partielle.

Les schémas de traitement définis sont :

* pour les stades T2a : radiothérapie externe de 10.5 Gy, cystectomie partielle si tumeur résiduelle, radiothérapie interstitielle par iridium 192 de 50 à 60 Gy ;

* pour les stades T2b : radiothérapie externe de 30 à 40 Gy, cystectomie partielle si tumeur résiduelle avec lymphadénectomie ilio-obturatrice, radiothérapie interstitielle de 30 à 40 Gy.

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III. RTUV PLUS CHIMIOTHÉRAPIE SYSTÉMIQUE.

Les résultats observés dans le traitement des tumeurs infiltrantes de vessie par la RTUV seule ont incité certains auteurs à y associer une chimiothérapie systémique. L'objectif de la chimiothérapie systémique est d'améliorer le contrôle local de la tumeur, après une RTUV complète, appelée "RTUV radicale" par Hall [2]. Plusieurs protocoles de chimiothérapie adjuvante ont été proposés en particulier par le groupe d'études de l'Angleterre du Nord.

1. RTUV PLUS MÉTHOTREXATE

A la suite d'une publication de Socquet en 1981 présentant des résultats encourageants par l'association d'une cystectomie partielle et d'une chimiothérapie intensifiée de méthotrexate (HD-MTX-acide folinique) chez 25 patients ayant une tumeur de vessie T2b [7], le groupe de l'Angleterre du Nord a traité 57 patients avec une tumeur T2-3 avec le même schéma de chimiothérapie (HD-MTX-CF) mais en donnant 8 cycles après une RTUV dite "radicale". Dans la première série de patients, quelques patients ont nécessité une 2e RTUV, 2 à 3 semaines plus tard, pour une tumeur résiduelle. Après 4 cycles de chimiothérapie, une ré-évaluation endoscopique (± RTUV) a été réalisée, et en cas de persistance d'une tumeur infiltrante, un traitement conventionnel (cystectomie totale voire radiothérapie externe) a été réalisé.

Les résultats ont été rapportés d'abord en 1984 [3], puis à long terme en 1999 pour 57 premiers patients, auxquels les auteurs ont additionné 4 autres patients traités selon le même protocole, pendant l'intervalle [2]. A terme, chez ces 61 patients traités par RTUV + HD-MTX-CF, les auteurs ont observé :

* 27.9% (17/61) de persistance d'une tumeur infiltrant le muscle vésical après chimiothérapie complète ;

* 24.6% (15/61) de récidives d'une tumeur infiltrante dans un délai moyen de 18 mois (2-91), et qui ont été traités soit par cystectomie totale soit par radiothérapie externe ;

* 47.5% (29/61) sans récidive avec préservation du réservoir vésical. Parmi eux, 15 patients ont présenté une récidive superficielle dans un délai moyen de 8 mois (3-39).

* La probabilité de survie à 5 ans des patients ayant eu une persistance d'une tumeur infiltrante lors de la cystoscopie après chimiothérapie a été de 25%, comparée à la survie > 75% pour les patients sans récidive ou ayant une récidive superficielle.

2. RTUV PLUS CISPLATINE-MÉTHOTREXATE

Les résultats à 5 ans de l'association RTUV plus Méthotrexate n'étant pas supérieurs à la résection trans-urétrale seule, le même groupe a rapporté une étude de 50 patients, ayant une tumeur infiltrante de vessie, traités par RTUV et association Cisplatine-Méthotrexate, chimiothérapie plus efficace sur les tumeurs urothéliales, comme nous l'avons vu en cas de maladie métastatique [8].

Tous les patients inclus avaient une tumeur unique, diamètre < 5 cm, de grade 3 (78.4%), sans métastase (34 T2, 11 T3 et 5 T4a), mais 17 avaient un CIS associé. L'évaluation ganglionnaire n'a jamais été faite.

La chimiothérapie comprenait une injection de CDDP J1 (70 mg/m2), MTX J8 et J15 (40 mg/m2) avec 15 mg d'acide folinique toutes les 6 h pendant 24 heures. Trois cycles de chimiothérapie étaient réalisés avant évaluation de la réponse. En cas de patient répondeur, 2 ou 3 cycles "de consolidation" ont été institués.

Parmi ces 50 patients :

* 8 (16%) ont été non répondeurs précoces ;

* 10 (20%) ont récidivé sur le mode infiltrant avec un recul moyen de 15.6 mois, tous traités par cystectomie totale ou radiothérapie externe ;

* 15 (30%) ont progressé avec présence de métastases dans un délai moyen de 20 mois ; parmi eux, 4/6 patients avaient eu une perforation vésicale durant la résection.

* 18 (36%) étaient en vie sans autre traitement avec un recul médian de 47 mois ;

* 7 (14%) étaient décédés T0 d'une pathologie intercurrente.

La survie spécifique à 5 ans a été de 70% (T2 : 72% , T3-T4a : 29%) [6].

3. AUTRES PROTOCOLES DE CHIMIOTHÉRAPIE

D'autres associations de drogues cytotoxiques ont été proposées au cours de ces 10 dernières années après RTUV de la tumeur infiltrante, dans des séries souvent courtes, difficiles à exploiter (Tableau 7).

Les résultats de l'association "RTUV plus chimiothérapie systémique" ont été améliorés par l'introduction du cisplatine, mais le nombre de patients inclus reste très faible. De plus, la réalisation d'une poly-chimiothérapie à base de sels de platine induit une toxicité non négligeable [11].

Les indications potentielles doivent inclure :

* la même sélection des patients que pour la RTUV seule : tumeur T2 unique, de diamètre <= 3 cm, sans pTis ;

* la réalisation d'un 2ième geste de résection avant chimiothérapie ;

* les nouvelles drogues de plus faible toxicité [1].

Il apparaît néanmoins que cette association cède, actuellement, la place aux protocoles d'ARC.

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IV. CHIMIOTHÉRAPIE PUIS RADIOTHÉRAPIE EXTERNE.

La survie à 5 ans des patients traités par radiothérapie externe seule a été en moyenne de 38.6 % pour les stades T2a-b et de 21.8 % pour les stades T3a-b, comme nous l'avons vu dans une revue de la littérature portant sur 5863 patients entre 1975 et 2000. Ces résultats modestes ont incité plusieurs auteurs à proposer une association thérapeutique "Chimiothérapie puis Radiothérapie externe".

Parmi les premières études publiées, Schaeffer a rapporté l'expérience d'une association de doxorubicine (3 cycles de 60 mg/m2) puis irradiation de 50 Gy, délivrée environ 1 mois après la chimiothérapie, chez 19 patients de stade pT4 Nx M0 ou pT3-4 N1-2 M0 [6,7]. Parmi ces patients de mauvais pronostic, la survie médiane a été de 16 mois, une survie globale à 5 ans de 28 %, et une survie sans récidive à 5 ans de 20 %.

Les résultats obtenus par le CDDP en mono-chimiothérapie ont modifié l'approche dans cette association thérapeutique. L'activité et les propriétés radio-sensibilisantes du cisplatine ont fait que plusieurs séries randomisées ont été initiées entre les années 1980 et 1990 :

* Coppin a rapporté en 1996 l'essai du National Cancer Institute of Canada [3]. Cette étude prospective randomisée comparant "Radiothérapie externe versus Cisplatine puis Radiothérapie externe", avec objectif primaire l' évaluation du contrôle local et de la survie. Avec un recul médian de 6.5 ans, 99 patients T2-T4b dont 64% étaient des stades T3b ou T4 ont été analysés. Dans le bras chimiothérapie, 3 cycles de cisplatine à la dose de 100 mg/m2 ont été réalisés. Parmi les résultats observés, les auteurs ont montré que :

- le taux de métastases à distance a été identique dans les 2 bras ;

- le taux de récidive pelvienne a été supérieur dans le bras "Radiothérapie seule" (25/48 patients), comparé au bras "Chimiothérapie puis Radiothérapie" (15/51 patients), et que cette différence a été maintenue dans le temps; par contre, l'addition du cisplatine n'a pas eu d'influence sur la survie globale.

* Cooke, en 2000, a observé des résultats identiques sur la survie à 5 ans dans une étude randomisée comparant "Radiothérapie seule (76 patients) versus Cisplatine (100 mg/m2, 3 cycles) puis Radiothérapie externe (83 patients)" [1]. Le stade tumoral était T2 dans 50 cas, T3 dans 85 cas et T4 dans 24 cas. Si la survie globale a été supérieure dans les stades T2, comparativement aux stades T3 et T4, il n'y a pas eu de différence dans la survie à 5 ans, stade par stade, entre les 2 bras. De plus, les auteurs ont montré que le nombre de cystectomie de rattrapage était équivalent entre les 2 groupes (20% versus 28%). Par contre, la survie après cystectomie a été supérieure dans le groupe radiothérapie seule.

Parallèlement à l'étude sur la récidive locale et la survie globale, Cooke a montré que l'expression de Bcl-2 était un élément pronostique, au contraire de p53 [2]. En fait, dans le bras "Chimiothérapie puis Radiothérapie externe", les patients ayant une négativité de l'expression de Bcl-2 ont eu une survie médiane de 72 mois, supérieure à celle observée (17 mois) chez les patients ayant une hyper-expression de Bcl-2. Les auteurs ont conclu que la quantification de Bcl-2 chez les patients proposés à une radiothérapie externe définitive était importante pour identifier ceux qui auront un bénéfice d'une chimiothérapie associée.

Les résultats de ces études randomisées ont incité à proposer une poly-chimiothérapie associée à la radiothérapie externe.

* L'association "Cisplatine ­ Méthotrexate" avant irradiation de 60 à 65 Gy a été utilisée chez 40 patients T2-T4a, dont la majorité était T2b-T3a G3 [8]. Une réponse complète a été obtenue dans 67.5% des cas. Avec un recul de 10 ans, 14 sont vivants dont 13 sans maladie (survie médiane de 65 mois), 5 sont décédés d'une autre cause et 21 (52.5%) sont décédés à un stade métastatique (survie médiane de 28 mois). Dans 55% des cas, la vessie a été conservée tout au long de la surveillance. Pour les auteurs, la réponse à la chimiothérapie première a été un facteur pronostique important, sachant que ces patients répondeurs ont alors un risque plus faible de récidive tumorale et de métastases.

* L'association "Cisplatine-Méthotrexate­Vinblastine MVC (± Doxorubicine)" avant une radiothérapie de 56 à 66 Gy a été réalisée chez 36 patients entre 1984 et 1995 par Prie [5]. Une réponse a été obtenue dans 44% des cas après chimiothérapie et 64 % après la fin du traitement. Avec un recul de 5 ans, 13 des 23 patients en réponse complète ont présenté une récidive (10 locales et 3 métastatiques). La survie médiane a été de 26 mois et la probabilité de survie à 5 ans a été de 43%.

* Une étude, associant une chimiothérapie néoadjuvante et adjuvante à la radiothérapie externe, comprenant 2 cycles de "Cisplatine (75 mg/m2, J1)-5FU (1000 mg/m2 J1-J4)" avant et 2 cycles après l'irradiation, chez 56 patients évaluables T2-4 Nx-2 M0, SWOG 0-2 refusant la cystectomie, a été rapportée par Hussain en 2001 [4]. La radiothérapie a été de 50 Gy pelvien et de 60 Gy sur la tumeur de vessie. Les auteurs ont retrouvé une réponse complète dans 49 % des cas, une réponse partielle dans 2% des cas, une stabilisation dans 9 % des cas. Pour les 40 % restants, la réponse n'a pu être définie. La survie globale à 5 ans a été de 32 %. Dans cette population, la survie a été supérieure en cas de résection tumorale initiale complète comparée à la simple biopsie tumorale (48 % versus 23%).

Du fait de l'absence d'études randomisées, il n'est pas possible de savoir si cette association "poly-chimiothérapie puis radiothérapie" est comparable ou meilleure que l'association "cisplatine puis radiothérapie".

Ces résultats, parfois encourageants pour des patients de mauvais pronostic, sont médiocres sur la survie à 5 ans, malgré la diminution du taux de récidives locales par cette association comparé à la radiothérapie seule.

Il est nécessaire d'attendre les résultats des études, actuellement en cours, utilisant les nouvelles drogues de chimiothérapie : gemcitabine ou taxanes. Il est manifeste que l'association "Chimiothérapie puis Radiothérapie externe" n'a pas permis d'obtenir des résultats satisfaisants. C'est pourquoi, le "Radiation Therapy Oncology Group" s'est orienté, depuis quelques années, vers des protocoles d'ARC.

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