PARTIE B. Chapitre IV: Chimiothérapie et tumeurs infiltrantes de vessie. B.CHIMIOTHÉRAPIE DES TUMEURS DE VESSIE LOCALEMENT AVANCÉES T4 ET MÉTASTATIQUES N+, M+.

23 février 2003

Mots clés : Vessie, Cancer, carcinome urothélial, tumeur infiltrante de vessie, Métastases, stade T4, N+, M+, Chimiothérapie.
Auteurs : ZERBIB M., BOUCHOT O.
Référence : Prog Urol, 2002, 12, 969-982
-MONO-CHIMIOTHÉRAPIE CONVENTIONNELLE.
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POLY-CHIMIOTHÉRAPIE CONVENTIONNELLE: Actuellement, le protocole HD-M-VAC, plus court et moins toxique, paraît supérieur au M-VAC classique, mais sans gain sur la survie globale des patients.
Mais, une étude à long terme, publiée en 1997, a montré qu'uniquement 3.7% des patients randomisés dans les essais cliniques M-VAC ou HD-M-VAC étaient vivants sans maladie à 6 ans [73].
Les facteurs prédictifs d'une mauvaise réponse d'une toxicité significative, et d'une faible suivie globale sont :
- la précense de metastases viscérales ;
- un index de Karmofski < 80%
Il est donc essentiel de développer d'autres schémas thérapeutiques avec des drogues plus efficaces et moins toxiques. -NOUVELLES DROGUES, NOUVELLES ASSOCIATIONS: Pour les tumeurs de vessie T4 ou présentant des métastases ganglionnaires et/ou systémiques, la chimiothérapie M-VAC ou HD-M-VAC a cédé manifestement sa place à l'association "Gemcitabine ­ Cisplatine", d'efficacité comparable et ayant une toxicité plus faible.
L'association "Gemcitabine ­ Taxane" est prometteuse en terme de réponse mais sa toxicité reste limitante dans les schémas actuellement rapportés, et doit être évaluée dans des schémas séquentiels. Ainsi l' EORTC et le SWOG ont initié ensemble une étude randomisée comparant "Gemcitabine ­ Cisplatine versus Gemcitabine ­ Paclitaxel ­ Cisplatine". -CHIMIOTHÉRAPIE "DE RATTRAPPAGE": Les patients, qui récidivent après une chimiothérapie à base de platine ou qui ont préalablement répondu au platine en cas de maladie métastatique (sans progression pendant au moins 6 mois), peuvent répondre à une nouvelle chimiothérapie à base de platine.
Ainsi, chez ces patients, le traitement de 2ème ligne peut être :
* un retraitement à base de platine, en associant "Cisplatine - Gemcitabine" ;
* ou une association "Gemcitabine ­ Taxane" dans un schéma séquentiel de 2 semaines avec peut être une injection décalée de Gemcitabine, administrée 3 à 4 jours avant la taxane.

Si seulement 20% des cancers de vessie sont localement avancés ou métastatiques lors du diagnostic initial, un certain nombre de patients ayant eu une cystectomie (surtout pour les stades >= pT3a) vont récidiver localement ou développer des métastases.

La survie médiane des patients ayant un cancer urothélial métastatique est de 3-4 mois en l'absence d'une chimiothérapie cytotoxique. Malgré le doublement de la médiane de survie depuis l'introduction de la chimiothérapie, plus de 80% des patients décèdent de leur maladie, imposant l'introduction de nouveaux schémas thérapeutiques.

De manière générale, un cancer avancé est associé à une perte de la différenciation cellulaire, une aneuploïdie et un stade T élevé. Les sites préférentiels des métastases sont les ganglions lymphatiques régionaux, les poumons, le foie, les os, la peau.

L'évaluation initiale dépend des sites potentiels de métastases, mais également de facteurs généraux non spécifiques comme l'âge, l'altération de l'état général, la perte de poids. Dans la planification d'un traitement, il est indispensable de connaître les sites des métastases corrélés à un mauvais pronostic ; les survies les plus longues ont été observées en cas de métastases ganglionnaires régionales et de métastases des tissus mous ; par contre, un mauvais pronostic est associé à l'existence de métastases hépatiques et osseuses.

Le bilan d'extension a, au cours des années, été amélioré parallèlement aux progrès de l'imagerie. Ainsi, dans les années 1970 et 1980, ce bilan était centré sur l'examen clinique et sur des examens radiologiques de base, faisant que certainement des patients ayant des maladies très évoluées ont été inclus dans les premiers protocoles de chimiothérapie. Actuellement, l'introduction de nouveaux moyens radiographiques (TDM, IRM, PET scan,...) permet d'obtenir un bilan d'extension plus précis, et il est possible que les patients inclus dans de nouveaux protocoles aient une masse tumorale plus faible et donc un meilleur pronostic.

Ces facteurs sont importants à prendre en compte pour apprécier le bénéfice exact des nouveaux protocoles de chimiothérapie, et soulignent l'intérêt des études randomisées.

I. CHIMIOTHÉRAPIE CONVENTIONNELLE: MONO-CHIMIOTHÉRAPIE.

Les études de phase I et II réalisées dans les années 1980 ont montré que les cellules tumorales urothéliales étaient sensibles à différents agents avec des mécanismes d'action variables (Tableau 1) [90].

* Le Cisplatine, ou cis­ Diamminedichloride platinum II (CDDP), a été la molécule la plus efficace sur les tumeurs infiltrantes de vessie. Dans les essais de phase II, le taux de réponse objective rapporté a été de 32%, dont 5 à 16% de réponses complètes [34]. Les 5 essais de phase III référencés ont permis des taux de réponses de 12 à 31%, dont 0 à 10% de réponses complètes. La plupart des réponses objectives ont été observées après 2 cycles de cisplatine (4 à 6 semaines), doses de 70 mg/m2 IV, toutes les 3-4 semaines. La durée moyenne de la réponse au cisplatine n'a été que de 5 mois, mais quelques longues rémissions ont été observées de 12 à 48 mois. Les rémissions ont été obtenues pour des métastases ganglionnaires, pulmonaires, hépatiques, intra-abdominales, rarement pour des métastases osseuses. Les difficultés posées par cette drogue ont été essentiellement marquées par sa néphrotoxicité, imposant initialement une fonction rénale normale (clearance de la créatinine urinaire > 50-60 ml.mn-1 ). * Le Carboplatine(CBDCA) a été moins efficace que le cisplatine dans une revue de 13 essais de phase II, incluant 327 patients, avec un taux global de réponse objective de 14% dont 2% de réponses complètes [5]. Cette molécule n'a pas présenté la même néphrotoxicité que le cisplatine. * L'Adriamycine(ADM) a été également largement étudiée et le taux de réponse objective n'a été que de 15 à 20 % [90]. La rémission a été observée après 2 ou 3 cycles, et a été corrélée à la dose : les patients recevant 60-75 mg/m2 toutes les 3 semaines ont eu un meilleur taux de réponse que les patients recevant 30-45 mg/m2. La durée de la réponse a été courte de 3-4 mois, et les rémissions complètes ont été rares. La leucopénie et la thrombopénie ont été très fréquentes, imposant de débuter la chimiothérapie à la dose 45 ou 60 mg/m2 IV toutes les 3 semaines, avec une augmentation de 15 mg/m2 en cas de bonne tolérance. * Le Méthotrexate(MTX) a induit un taux global de réponse objective de 30 % (avec moins de 10 % de réponses complètes) dans les essais de phase II regroupant 236 patients [63]. La réponse a été rapide entre 7 et 21 jours, et rare après 5 semaines. La durée moyenne de la rémission a été de 5 mois, et quelques cas de rémission complète d'une durée supérieure à 20 mois ont été rapportés. Cette drogue a été pratiquement aussi efficace que le cisplatine dans les tumeurs infiltrantes de vessie. Une fonction rénale normale est indispensable pour sa prescription, selon un schéma hebdomadaire de 30 à 50 mg/m2. De plus fortes doses de rattrapage associées à l'acide folinique n'ont pas permis d'obtenir de gain thérapeutique. * D'autres drogues ont été testés seules : - Les anthracyclines, et en particulier la doxorubicine (DOX), avec un taux de réponse objective de 17% [90];

- La mitoxantrone (DHAD): aucune réponse objective ;

- La vinblastine (VLB): taux de réponse objective entre 8 et 18% [9];

- Le trimetrexate : taux de réponse objective de 17% ;

- L'ifosfamide (IFM): taux de réponse objective de 20% [89].

II. CHIOMIOTHÉRAPIE CONVENTIONNELLE: POLY-CHIMIOTHÉRAPIE.

Le développement clinique a été, ensuite, focalisé sur les essais de combinaisons différentes de 2, 3 ou 4 agents actifs, incluant des drogues telles le cisplatine, le carboplatine, le méthotrexate, la vinblastine, le 5-fluorouracile et la doxorubicine.

Les combinaisons les plus couramment évaluées, dans un premier temps, ont été "Cisplatine - Méthotrexate - Vinblastine" (CMV) [28,33] et "Cisplatine - Cyclophosphamide - Doxorubicine" (CAP, CISCA) [49].

En 1985, Sternberg a publié une étude combinant 4 drogues (M-VAC), couplant 2 protocoles thérapeutiques utilisés antérieurement : cisplatine plus doxorubicine, et méthotrexate plus vinblastine [79]. Les résultats sur 24 patients inclus ont montré une réponse globale de 71%, incluant réponse complète et réponse partielle. Ces résultats ont été confirmés dans une série plus large de 121 patients avec un taux de réponse globale de 72%, dont 18% de réponse complète après chimiothérapie seule, auxquelles il convient d'ajouter 11% de réponse complète après résection chirurgicale de masses résiduelles post-chimiothérapie [80]. D'autres études ont montré des taux de réponse complète sensiblement moins importants, reflétant peut être un biais de sélection des patients dans l'étude initiale, mais ont confirmé des taux de 13 à 19% de réponses complètes [11,36,81]. A la suite de ces résultats convaincants, le protocole M-VAC a été adopté.

Des études randomisées de Phase III ont montré la supériorité de M-VAC comparativement à cisplatine seul [46], et au CISCA [48] :

* dans un essai randomisé comparatif "M-VAC versus cisplatine seul", le taux de réponse globale a été supérieur avec M-VAC (39% vs 12%), de même que le temps sans progression (10 vs 4.3 mois), et la médiane de survie (12.5 vs 8.2 mois) [46] ;

* M-VAC a été supérieur à CISCA tant sur le taux de réponse global (65% vs 46%), que pour la médiane de survie (11.2 vs 8.4 mois) [48].

Ainsi, l'association M-VAC a été considérée comme la chimiothérapie de référence dans le traitement des tumeurs urothéliales de vessie, et ce pendant plus de 10 ans (Tableau 2).

1. Toxicité de M-VAC

Si M-VAC permet d'obtenir des taux significatifs de réponse et augmente la survie, ce protocole induit une toxicité chez les patients âgés ayant des comorbidités importantes comme une broncho-pneumopathie obstructive, une maladie cardiovasculaire. Ces facteurs de comorbidité ont nécessité la réduction des doses de chimiothérapie. Les patients ayant une altération de la fonction rénale ont nécessité le remplacement du cisplatine par le carboplatine, moins toxique pour le rein, mais ont présenté des mucites importantes secondaires à l'élimination retardée du méthotrexate.

Même chez les patients en bon état général sans anomalie organique importante, la chimiothérapie M-VAC peut être responsable d'une myélosuppression cliniquement significative (neutropénie de grade 3/4 dans 25 à 50% des cas), d'une neutropénie fébrile dans 25% des cas, de mucites de grade 2 et 3 dans 50% des cas, et une mortalité liée à des complications septiques dans 3 à 5 % des cas [11,15,36,46,48,73,79-81]. De ce fait, les protocoles ont été souvent incomplets voire modifiés, avec par exemple un allongement de l'intervalle entre les cycles de chimiothérapie, passant de 4 à 5 semaines [79,80]. Ces toxicités peuvent être diminuées par l'administration simultanée de "granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF)" ou de "granulocyte macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF)", permettant d'augmenter le nombre de patients recevant un traitement complet, bien que l'efficacité d'un deuxième cycle de chimiothérapie, voire plus, dans un schéma classique de 4 semaines, reste incertain [29,59]. De fait, dans toutes les études randomisées rapportées, la médiane de survie globale n'a jamais excédé une année [46,86], avec seulement 3.7% de patients sans récidive à 6 ans [73].

2. Facteurs pronostiques cliniques de la réponse à la chimiothérapie M-VAC

Les facteurs de mauvais pronostic à une réponse à une chimiothérapie M-VAC ont été les métastases pulmonaires, osseuses et hépatiques (déterminées par des anomalies radiologiques ou une élévation des phosphatases alcalines), et un mauvais état général du patient, c'est à dire un index de Karnofsky < 80% [31,47,73]. Dans une étude de 1999, Bajorin a montré, chez 203 patients traités par M-VAC pour un cancer de vessie avancé, que la survie à 5 ans a été nulle en présence de l'un de ces facteurs de risque (survie médiane de 9.3 mois), de 33 % en leur absence (survie médiane de 33 mois) [1].

3. Utilisation actuelle du M-VAC

Tandis que M-VAC reste un traitement intéressant pour les patients en bon état général avec des fonctions rénale et hépatique normales, l'importance de la toxicité entrave son utilisation dans la grande majorité des cas. Ainsi, comme l'état général du patient est un facteur pronostique essentiel pour la réponse à la chimiothérapie et la toxicité, l'utilisation de M-VAC chez les patients en mauvais état général est déconseillée [2,46].

Le candidat idéal pour une chimiothérapie M-VAC est le patient en bon état général avec une maladie locale ou ganglionnaire, sans comorbidité. Ces patients ont 10 à 15% de chances d'avoir une augmentation de la survie sans progression après une chimiothérapie de 4 ou 6 cycles.

L'utilisation de G-CSF a permis de construire des schémas de chimiothérapie à hautes doses ("High-Dose"-M-VAC, HD-M-VAC) et sur des cycles plus courts de 2 semaines, au lieu de 4 semaines pour le M-VAC classique. Le protocole randomisé EORTC 30924 a récemment été rapporté, comparant "HD-M-VAC versus M-VAC" chez 263 patients ayant une tumeur de vessie T3-4 ou métastatique, ayant des fonctions rénale et hépatique normales [78]. Avec un recul de 28 mois, les auteurs ont observé un taux de réponse complète (RC) de 21%, de réponse partielle (RP) de 41% pour le HD-M-VAC versus 9% RC et 41% RP pour le M-VAC classique. Mais si la survie sans progression a été augmentée avec le HD-M-VAC (9.1 mois vs 8.2 mois), aucune différence n'a été trouvée ni sur la survie globale, ni sur le taux de réponse totale. Cette étude a néanmoins montré qu'il était possible, grâce au G-CSF, de doubler les doses de cisplatine et de doxorubicine dans un délai court, sans augmenter la toxicité (diminution de la toxicité hématologique et des mucites, avec toxicité rénale, évaluée sur la créatininémie, identique dans les 2 bras).

4. Chimiothérapie chez les patients ayant une fonction rénale altérée

Un nombre important de patients ayant un cancer de vessie métastatique ou localement avancé ont un index de Karnofsky < 80%, une fonction rénale altérée et des facteurs de comorbidité. Dans ces cas, le remplacement du cisplatine par le carboplatine est recommandé, avec des doses, selon la formule de Calvert, établies en fonction d'une estimation de la fonction rénale réelle. Les résultats obtenus par le carboplatine seul ont été inférieurs au cisplatine seul dans la littérature, en moyenne de 12% (compris entre 6 et 21%), avec un taux de réponse globale de 17% (9 à 31%) dans les séries de phase III les plus récentes [18]. L'association du carboplatine avec le méthotrexate et la vinblastine (Carbo-MV et M-CAVI) a montré des taux de réponses compris entre 30 et 40 %, avec une médiane de survie de 8 à 10 mois ; néanmoins, ces résultats ont été inférieurs à ceux obtenus par le M-VAC [8,10], mais aucune étude comparative n'a été réalisée.

Ainsi, lorsque la clearance de la créatininémie est inférieure à 50 ml.mn-1, le cisplatine est contre-indiqué, et son remplacement par le carboplatine apparaît approprié. Actuellement, le protocole HD-M-VAC, plus court et moins toxique, paraît supérieur au M-VAC classique, mais sans gain sur la survie globale des patients.

Mais, une étude à long terme, publiée en 1997, a montré qu'uniquement 3.7% des patients randomisés dans les essais cliniques M-VAC ou HD-M-VAC étaient vivants sans maladie à 6 ans [73].

Les facteurs prédictifs d'une mauvaise réponse d'une toxicité significative, et d'une faible suivie globale sont :

- la précense de metastases viscérales ;

- un index de Karmofski < 80%

Il est donc essentiel de développer d'autres schémas thérapeutiques avec des drogues plus efficaces et moins toxiques.

III. NOUVELLES DROGUES ET NOUVELLES ASSOCIATIONS.

Pour améliorer la survie globale des patients et réduire la toxicité liée à la chimiothérapie, il a été indispensable de développer de nouvelles drogues. Au cours de ces 10 dernières années, de nouvelles molécules actives sur les cellules tumorales urothéliales ont été utilisées. Parmi elles, il faut citer :

* les antiformes (piritrexin, ifosfamide),

* les taxanes (paclitaxel, docetaxel),

* la gemcitabine.

1. Etudes en mono-chimiothérapie

Les études de Phase II concernant la piritrexime, paclitaxel et docetaxel chez des patients antérieurement non traités ont montré des taux de réponses compris entre 25 et 40%, apparaissant supérieurs à ceux obtenus avec le cisplatine [16,17,70]. Par contre, chez les patients antérieurement traités par une chimiothérapie à base de cisplatine, ces nouvelles drogues apparaissent moins efficaces (Tableau 3) [12,41,56,65].

Les études de Phase II utilisant la gemcitabine en monothérapie ont montré l'efficacité de cette drogue :

* 29 % de réponse globale chez des patients naïfs de chimiothérapie [60,76], pourcentage légèrement inférieur aux taxanes ;

* sans diminution de celle-ci chez les patients antérieurement traités par cisplatine [30,50,67] ;

* et avec une toxicité faible chez les patients jeunes, comparativement aux autres drogues. La toxicité a été plus importante chez les patients de plus de 75 ans : toxicité hématologique, et digestive en particulier [53].

2. Nouveaux schémas de poly-chimiothérapie

De récentes études de Phase II utilisant des combinaisons de docetaxel ou paclitaxel avec cisplatine ou carboplatine ont montré des résultats très prometteurs chez des patients antérieurement non traités [4,14,19,22,68,74,75], mais des études comparatives sont encore nécessaires pour en définir le bénéfice.

Du fait de l'impossibilité de réaliser une chimiothérapie M-VAC dans de nombreux cas, l'utilisation de paclitaxel et gemcitabine tend à augmenter.

Pourtant la décision de leur utilisation doit être prudente car les effets tardifs de ces drogues sont encore mal connus, et les études initiales ont été faites chez des patients sans comorbidité. Ainsi, l'étude de dose de gemcitabine et carboplatine chez des patients sans anomalie de la fonction rénale et en bon état général a montré que la dose maximale tolérée de carboplatine était sensiblement moins importante que celles utilisées initialement chez des patients non sélectionnés ayant un cancer de vessie localement avancé [45].

Pourtant, la gemcitabine est devenue, ces dernières années, une des molécules de base dans la chimiothérapie des tumeurs infiltrantes de vessie, du fait de son efficacité et de sa fiable toxicité, d'autant plus que son association avec d'autres drogues semble possible et efficace.

a) Association « Gemcitabine - Cisplatine »

Sur la plan pharmacologique, cette association apparaît synergique, car la gemcitabine inhibe la réparation de l'ADN après que celui-ci ait été lésé par le cisplatine.

Les premiers essais de phase II ont été rapportés dans le tableau 4.

Ces études de phase II ont montré des réponses globales comprises entre 41 et 57 % avec un taux de réponse complète entre 15 et 21 %, et une survie médiane équivalente aux chimiothérapie M-VAC. Une amélioration de la tolérance a été observée dans les protocoles utilisant le cisplatine à 70 mg/m2 tous les 28 jours, comparativement aux injections hebdomadaires. Ces résultats ont montré que cette association pouvait être une alternative thérapeutique dans les tumeurs de vessie métastatiques, du fait de sa plus faible toxicité.

Cette association apparaît de plus en plus comme le standard dans les tumeurs infiltrantes de vessie, depuis la présentation de la grande étude de phase III par von der Masse en 2000 [87].

* Dans cette étude, le schéma gemcitabine-cisplatine (6 cycles en moyenne, n=203) a été comparé au classique M-VAC (4 cycles en moyenne, n=202) chez 405 patients [87]. Le taux de réponse objective a été identique dans les 2 groupes (49 % vs 46 %, avec 12% de réponse objective dans les 2 bras) sans différence sur la survie globale (14.8 % vs 13.8 %), et une survie sans progression identique de 7.4 mois. La toxicité a été moindre dans le groupe recevant le schéma gemcitabine-cisplatine (neutropénie grade 3/4 71 % vs 82 %, neutropénie fébrile 1.5 % vs 13.5 %, mucite 1 % vs 22 %, alopécie 11 % vs 55 %). A noter cependant une toxicité plaquettaire (grade 3/4) plus importante chez les patients traités avec la gemcitabine (57 % vs 21 %).

* Cette association a été évaluée en 1ère ligne chez 27 patients âgés (âge moyen de 74 ans, 68­85) ayant une tumeur de vessie T4b, N2, N3 ou M1 [84]. La dose-intensité de gemcitabine et de cisplatine a été respectivement de 85% et 100% de la dose prévue. Aucun décès toxique n'a été observé. Trois patients (11%) ont présenté une neutropénie fébrile, 15 (55%) une thrombopénie de grade 3/4 et 6 (22%) une anémie de grade 3. Parmi les 24 patients évaluables pour la réponse, 3 réponses complètes (12.5%), 9 réponses partielles (37.5%) et 8 stabilisations (33%) ont été observées. Le temps médian sans progression a été de 7 mois. Ainsi, chez les patients de plus de 70 ans, cette association a été jugée efficace et bien tolérée.

* Un schéma d'administration tous les 21 jours a été évalué chez 46 patients naïfs de chimiothérapie et ayant une tumeur de vessie localement avancée T4b ou métastatique N2, N3 ou M1 [44]. Cette modification a été proposée car l'injection à J15 de gemcitabine a été responsable de la toxicité hématologique dans la plupart des études, imposant souvent des réductions de doses de la gemcitabine. Ce schéma J1-J8-J21 (21% de réponses complètes, 33% de réponses partielles, 5 stabilisations et 6 progressions) a présenté une efficacité identique au schéma J1-J8-J15-J28 avec un profil de tolérance hématologique apparemment meilleur (11% de toxicité grade 4, aucune neutropénie fébrile).

Au total, cette association "Gemcitabine ­ Cisplatine" apparaît aussi efficace que l'association classique M-VAC, avec une réduction significative de la toxicité. Des schémas utilisant l'injection de cisplatine au 2° jour du cycle, et des injections de gemcitabine sur 21 jours améliorent significativement la tolérance. De multiples études randomisées sont actuellement en cours pour valider ces schémas thérapeutiques.

b) Association "Gemcitabine ­ Carboplatine"

Des études de Phase II ont été conduites associant Gemcitabine et Carboplatine chez des patients ayant une altération de la fonction rénale (clairance de la créatinine < 50 mL/min), ne permettant pas un traitement à base de cisplatine. Les résultats préliminaires de ces études ont montré pour 2 d'entre elles des taux de réponse complète inférieurs à 15 %, résultats moins bons à ceux obtenus par le M-VAC et par l'association "Gemcitabine ­ Cisplatine" (Tableau 5).

Cette différence a été attribuée à la sélection des patients. De plus, l'existence d'une forte toxicité (neutropénie de grade 3-4) ne permet pas actuellement de recommander cette association.

c) Association "Taxanes ­ Cisplatine" (Tableau 6)

Les séries de mono-chimiothérapie par taxanes (paclitaxel, docetaxel) ayant montré des pourcentages de réponses globales très élevés chez des patients ayant une tumeur de vessie naïfs de chimiothérapie, plusieurs études d'association avec les sels de platine ont été rapportées.

L'association " Paclitaxel ­ Cisplatine" a permis, dans plusieurs études, des taux de réponses globales compris entre 63 et 72%, avec des survies médianes comprises entre 10.6 et 13.6 mois [14,21,62]. Par contre, la toxicité, en particulier, hématologique et neurologique a été importante, représentant un facteur limitant de cette association.

L'association " Docetaxel ­ Cisplatine" a été moins efficace que la précédente chez les patients naïfs de chimiothérapie [19,74]. La toxicité a été sensiblement plus faible (neutropénie 33%, anémie 14%, diarrhée 13%), mais tous les patients ont reçu du G-GSF systématiquement.

d) Association "Taxanes ­ Carboplatine"

Afin de diminuer la toxicité de l'association "Taxane ­ Cisplatine", plusieurs études de phase I/II ont utilisé le carboplatine en remplacement du cisplatine, du fait de l'efficacité des taxanes sur la tumeur urothéliale, chez les patients âgés, et/ou ayant une fonction rénale altérée (Tableau 7).

A l'exclusion de la série de Small [75] qui a inclus 76% de patients avec des métastases systémiques, les autres auteurs ont inclus majoritairement des patients de stade pT4b et/ou de stade N1-3. Les taux de réponse globale ont été compris entre 37 % et 80 % avec des taux de réponse complète allant de 4% à 40 %. Si les meilleurs résultats ont été obtenus en cas de métastases ganglionnaires seules, des réponses ont été également observées en cas de métastases pulmonaires et hépatiques avec des survies comparables [82] [23] [75,88].

Cette combinaison est facile à utiliser en ambulatoire du fait de sa bonne tolérance ; une myélosuppression est fréquente, mais les neutropénies fébriles sont rares, les neurotoxicités sont d'intensité mineure.

Cette association étant efficace avec une tolérance acceptable, plusieurs études sont actuellement en cours :

* ECOG E2896 : étude de phase II "Paclitaxel ­ Carboplatine" chez des patients ayant une tumeur avancée et une insuffisance rénale (créatininémie comprise entre 142 et 354 micromol/l).

* ECOG E4897 : étude de phase III randomisée "Paclitaxel ­ Carboplatine versus M-VAC" chez des patients ayant une tumeur de vessie avancée, avec pour objectifs : la survie globale, le taux de réponse globale, le temps sans progression, la toxicité et la qualité de vie selon l'échelle de mesure FACT-BL.

* ECOG E1897 : étude de phase III randomisée "Paclitaxel ­ Carboplatine versus M-VAC" chez des patients ayant une tumeur de vessie pT3b-pT4 N0 ou N+ après cystectomie totale.

A part, une association "Paclitaxel ­ Carboplatine ­ Méthotrexate" a été testée dans une étude de phase I/II chez 33 patients ayant une tumeur de vessie avancée [25]. Le protocole de 21 jours a été : Paclitaxel 200 mg/m2 (en 3 heures), Carboplatine AUC 5 mg/ml.min à J1, Méthotrexate 60 mg/m2 à J1 et G-CSF. Le taux de réponse globale a été de 56 % avec une survie médiane de 15.5 mois. La tolérance a été acceptable, marquée par des neutropénies de grade 3-4 et des neuropathies.

e) Association "Gemcitabine ­ Taxanes"

L'association de la gemcitabine à une taxane est apparue intéressante sur le plan biologique. En 1992, Grunewald a montré que la pénétration maximale intracellulaire du métabolite actif était obtenue au mieux par un débit de gemcitabine de 10 mg/m2 par minute [32]. En 1999, Kroep a montré qu'une taxane (paclitaxel) favorisait la concentration intracellulaire du métabolite actif de la gemcitabine [42], et Faucette a montré que cette augmentation pouvait être multipliée par un facteur 3 [26]. Sur le plan pharmacocinétique, ces notions ont été complétées avec une autre taxane, le docetaxel [37] : si la gemcitabine et le docetaxel sont administrés simultanément, l'effet cytotoxique du docetaxel est diminué. Par contre, si la gemcitabine est administrée 96 heures avant le docetaxel, il existe une forte synergie entre les 2 drogues. Un plan de traitement séquentiel alternant les 2 produits est ainsi obtenu. Le résultat paraît impressionnant sur de nombreuses localisations tumorales, avec une toxicité très faible (absence de thrombopénie, peu de neutropénie). L'intervalle d'administration entre ces 2 drogues a été étudié : l'effet synergique varie de 1,13 (pour 6 heures d'intervalle) à 1,63 (pour 48 heures d'intervalle) à condition que la gemcitabine soit donnée en premier [55].

Les applications cliniques qui se rapprochent le plus de ces concepts pharmacologiques correspondent à un schéma d'application comportant Gemcitabine à J1 et association Gemcitabine-Docetaxel à J8. Dans le cadre des tumeurs infiltrantes de vessie, les essais cliniques associant la gemcitabine et les taxanes n'ont pas encore été utilisés selon ces données pharmacologiques.

* Association " Gemcitabine -Paclitaxel" : les études de phase II réalisées, sur des cycles de 28 jours, ont été rapportées dans le tableau 8. Si le taux de réponse globale a été équivalent dans les 3 premières séries avec des schémas de traitement différents, la survie médiane a été très variable, comprise entre 5 et 14 mois, et le taux de réponse complète inférieur à 10 % dans 3 des 4 séries chez des patients naïfs de toute chimiothérapie. La toxicité a été notable avec présence de 19% de neutropénie fébrile et un décès par septicémie pour Meluch [57], et 3 syndromes de détresse respiratoire pour Parameswaran dans un schéma de perfusion hebdomadaire [66]. Pour les auteurs, cette association paraît active sur les tumeurs avancées de la vessie. Mais, conformément à ce qui a été testé dans le cancer du poumon, il est nécessaire d'évaluer cette association dans d'autres schémas thérapeutiques afin d'en diminuer la toxicité.

* Association " Gemcitabine ­ Docetaxel" : une étude de phase I a été interrompue prématurément devant l'apparition d'une toxicité pulmonaire grave chez 3 des 5 premiers patients inclus [24]. Pourtant cette association avait été testée dans d'autres tumeurs solides sans toxicité importante.

f) Triple association à base de Gemcitabine

* Association " Gemcitabine ­ Paclitaxel ­ Cisplatine" : une étude de phase I/II, initiée en 1997, ayant pour objectifs primaires d'établir la dose maximale tolérée et la dose toxique, puis d'évaluer l'efficacité, a été rapportée par Bellmunt et le Spanish Oncology Genitourinary Group [7].

- 61 patients inclus et 58 évaluables : stade T4b, N0-1 (n=37) ou M1 (n=21) n'ayant pas recu de radiothérapie ni de chimiothérapie antérieure pour la maladie métastatique. L'indice de performance devait être <= 2, la clairance de la créatinine >= 55 mL/min, sans pathologie cardiaque, ni métastase cérébrale.

- Dans l'étude de phase I sur 15 patients, les doses maximales tolérées ont été de 1.000 mg/m2 à J1 et J8 pour la gemcitabine, de 80 mg/m2 à J1 et J8 pour le paclitaxel, et de 70 mg/m2 à J1 pour le cisplatine. L'asthénie de grade 2 et 3 a été le facteur limitant dans cet essai.

- Dans l'étude de phase II, seuls 46 des 49 patients inclus ont été évaluables, et le nombre de cycles moyen a été de 5. Les doses limites tolérées n'ont été possibles que pour 32.6% des patients durant la totalité des cycles. La baisse de la clairance de la créatinine, la toxicité hématologique (neutropénie avec 12 épisodes fébriles, et un décès par choc septique) et les mucites ont été les facteurs limitants.

- Cette association a été très active avec une réponse globale de 77.6 %, et une réponse complète pour 27.6% des 58 patients évaluables. La survie médiane pour les 15 patients de la phase I a été de 24 mois, mais n'a pas été encore déterminée pour les patients de la phase II avec un suivi médian de 12 mois.

- Association " Gemcitabine ­ Paclitaxel ­ Carboplatine": une étude a été rapportée chez 49 patients ayant une tumeur de vessie avancée (10 pT3b-pT4, 10 N+, 29 M+) sans chimiothérapie antérieure [35]. La toxicité a été hématologique, mais l'incidence des neutropénies fébriles a été faible (1.4 %). Le taux de réponse globale a été de 68%, avec 15 (32%) réponses complètes et 15 (36%) réponses partielles, pour une médiane de survie de 14.7 mois. Les réponses ont été observées pour tous les sites métastatiques, incluant 15 des 22 patients (68%) ayant des métastases viscérales.

- Association " Gemcitabine ­ Paclitaxel - Méthotrexate" : a été évaluée dans une étude de phase I-II chez 22 patients ayant une tumeur infiltrante localement avancée ou métastatique [43]. Aucune toxicité limitante n'ayant été observée avec la gemcitabine à la dose de 800 mg/m2, les doses ont été augmentées à 1000 mg/m2 pour les patients suivants. Une neutropénie de grade 3 et 4 a été notée dans 32% et 18%, respectivement, mais aucune toxicité sévère non hématologique n'a été rapportée. Parmi 20 patients évaluables, 6 (30%) ont eu une réponse complète, 3 (15%) une réponse partielle. La médiane de survie globale et sans progression a été de 18 mois et de 6.3 mois, respectivement.

g) Les autres associations : études de phase I/II

* Association "Ifosfamide ­ Paclitaxel ­ Cisplatine" : selon le schéma proposé ci-dessous, 30 (68 %) des 44 patients, naïfs de chimiothérapie et ayant une tumeur de vessie avancée, ont eu une réponse dont 23% une réponse complète, avec une médiane de survie de 20 mois [3]. Onze patients (25%) n'ont pas eu de récidive avec un suivi de 28 mois. Une neutropénie fébrile a été observée dans 7 cas (16 %), une insuffisance rénale dans 11% des cas, et une neuropathie dans 9% des cas. La toxicité a été identique chez les patients traités selon des cycles de 21 jours et ceux traités selon des cycles de 28 jours.

* Association "Ifosfamide ­ Gemcitabine ­ Doxorubicine" : une étude de phase I a montré que, pour des posologies de 2 g/m2/4 jours d'ifosfamide et de 20 mg/m2/3 jours de doxorubicine, la dose limite de gemcitabine a été de 150 mg/m2/J2-J4 [58]. Evaluée chez 18 patients, cette association a permis une réponse dans 11 cas, mais avec une toxicité hématologique limitante et une toxicité non hématologique élevée. Durant les années 1990, plusieurs combinaisons d'agents chimiothérapiques incorporant le paclitaxel et la gemcitabine ont ainsi été évaluées. La reproductibilité de la réponse est encourageante sur le taux de réponse complète et sur la survie médiane, y compris pour les patients ayant des métastases viscérales, où les résultats de la chimiothérapie M-VAC étaient particulièrement médiocres. Pour les tumeurs de vessie T4 ou présentant des métastases ganglionnaires et/ou systémiques, la chimiothérapie M-VAC ou HD-M-VAC a cédé manifestement sa place à l'association "Gemcitabine ­ Cisplatine", d'efficacité comparable et ayant une toxicité plus faible.

L'association "Gemcitabine ­ Taxane" est prometteuse en terme de réponse mais sa toxicité reste limitante dans les schémas actuellement rapportés, et doit être évaluée dans des schémas séquentiels. Ainsi l' EORTC et le SWOG ont initié ensemble une étude randomisée comparant "Gemcitabine ­ Cisplatine versus Gemcitabine ­ Paclitaxel ­ Cisplatine".

IV. CHIMIOTHÉRAPIE "DE RATTRAPPAGE".

Chez les patients ayant une maladie en progression ou récidivant précocement après une chimiothérapie de 1ère ligne à base de cisplatine, il existe un rationnel pour utiliser les nouvelles antifolates (piritrexim, ifosfamide) et les taxanes (paclitaxel ou doxetaxel) en 2ème ligne de traitement.

Malheureusement, les taux élevés de réponse observés en particulier avec les taxanes en mono chimiothérapie, chez des patients naïfs de chimiothérapie, n'ont pas été retrouvés chez les patients progressant après une chimiothérapie à base de platine [12,16,56,65].

Une étude de phase II américaine a souligné l'intérêt de l'ifosfamide avec une taux de réponse de 20% chez 56 patients, mais ces résultats n'ont pas été confirmés par d'autres études de phase II en monothérapie ou en association [89].

Par contre, le taux moyen de réponse globale de 27% obtenu par la gemcitabine n'a pas été influencé par l'existence ou non d'une chimiothérapie antérieure [30,50,60,67,76].

* En Décembre 2001, Sternberg a rapporté les résultats d'une étude associant "Gemcitabine 2500-3000 mg/m2 ­ Paclitaxel 150 mg/m2 tous les 15 jours" chez 41 patients en échec d'une première ligne de chimiothérapie M-VAC [77]. Les doses de gemcitabine ont été augmentées en cours d'étude de 2500 à 3000 mg/m2 chez les patients en bon état général, à la suite des résultats d'une étude d'escalade de doses de phase I de Rothenberg [71]. Le taux de réponse globale a été de 60 %, avec 28 % de réponse complète et 33% de réponse partielle, 6 stabilisations et 9 progressions. En dehors de l'alopécie, la toxicité a été acceptable avec 32 % de neutropénies dont 7% de neutropénies fébriles. Ces résultats, associés à une bonne tolérance, font que cette association, dans un schéma séquentiel de 2 semaines, va être proposée de première intention.

* En 2002, une étude de Phase II a comparé deux schémas d'association "Gemcitabine et Paclitaxel" chez 30 patients en échec après une chimiothérapie comprenant du cisplatine [27]. Le meilleur résultat sur la réponse objective a été obtenu par une association dite "aiguë" (Gemcitabine 1250 mg/m2 J1, J8 ­ Paclitaxel 175 mg/m2 J1, cycle de 3 semaines, 6 cycles) comparativement à une association dite "de maintenance" (Gemcitabine 1000 mg/m2 J1 ­ Paclitaxel 120 mg/m2 J2, cycle de 2 semaines, 6 cycles), mais les résultats ont été modestes (2 RC et 2 RP versus 1 RC et 2 RP). La toxicité a été modéré dans les 2 bras. Les auteurs proposent néanmoins d'étudier le traitement de maintenance dans une étude de phase III avec comme objectif primaire le temps sans progression.

* Par contre, l'association "Gemcitabine ­ Docetaxel" en 2ème ligne de traitement (Gemcitabine 800 mg/m2, J1-8 ; Docetaxel 40 mg/m2, J1-8, cycle de 21 jours) n'a pas permis d'obtenir de réponse complète [52]. Seuls 5 réponses partielles, chez 24 patients, 10 stabilisations et 8 progressions ont été observées. Les patients, qui récidivent après une chimiothérapie à base de platine ou qui ont préalablement répondu au platine en cas de maladie métastatique (sans progression pendant au moins 6 mois), peuvent répondre à une nouvelle chimiothérapie à base de platine.

Ainsi, chez ces patients, le traitement de 2ème ligne peut être :

* un retraitement à base de platine, en associant "Cisplatine - Gemcitabine" ;

* ou une association "Gemcitabine ­ Taxane" dans un schéma séquentiel de 2 semaines avec peut être une injection décalée de Gemcitabine, administrée 3 à 4 jours avant la taxane.

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