Ostéoporose chez les patients traités pour cancer de la prostate

23 juillet 2003

Mots clés : prostate, Cancer, ostéoporose, Traitement, carence hormonale, agoniste GnRH
Auteurs : ROUX C.
Référence : Prog Urol, 2003, 1301, 24-27
La carence hormonale nécessaire au traitement du cancer de la prostate provoque une augmentation de la résorption osseuse, et une perte osseuse mesurable par absorptiométrie biphotonique à rayons-X. Il n'existe pas de preuve de conséquence fracturaire d'une telle diminution de la masse osseuse, et des études prospectives seraient utiles. Toutefois ce risque existe, compte-tenu en particulier de l'âge des sujets traités.
Par conséquent, chez les hommes ayant déjà des fractures prévalentes par fragilité osseuse, et/ou une ostéoporose densitométrique, il est légitime de traiter une éventuelle carence vitamino-calcique et de proposer un traitement par bisphosphonate, lors de la mise en route du traitement par agoniste du GnRH.

La suppression de la sécrétion de testostérone par les agonistes du GnRH, est un traitement efficace des patients ayant un cancer de la prostate évolué. Les indications de ce traitement tendent à s'étendre [1], ce qui nécessite de s'interroger sur leurs éventuels effets secondaires. Parmi ceux-ci, l'altération de la masse osseuse est aujourd'hui bien documentée.

Dans l'os humain existent des récepteurs aux androgènes sur les ostéoblastes et les ostéocytes ; ces récepteurs n'ont pas été retrouvés sur les ostéoclastes (2, 3). L'hypogonadisme est une cause connue d'ostéoporose et 50 % des hommes ayant une fracture du col fémoral ont des taux circulants de testostérone insuffisants ; les sujets hypogonadiques ont un risque de fracture du col fémoral 5 fois supérieur à celui des sujets eugonadiques [4, 5, 6].

CONSEQUENCES BIOLOGIQUES

La carence hormonale chez l'homme, comme chez la femme, s'accompagne d'une augmentation du remodelage osseux. Il est aujourd'hui possible d'évaluer l'activité d'ostéoformation des ostéoblastes par le dosage sérique de l'ostéocalcine et de la phosphatase alcaline osseuse, et l'activité d'ostéorésorption des ostéoclastes par le dosage sérique ou urinaire des fragments de dégradation du collagène de type 1 (CTX et NTX). Une augmentation du remodelage osseux s'accompagne, chez la femme, d'une augmentation du risque de fracture. Le marqueur de résorption NTX est environ 2 fois plus élevé chez les patients ayant un cancer de la prostate traités par agoniste du GnRH par rapport à des témoins ayant le même cancer sans traitement [7]. Il existe également une augmentation, dans des proportions moindres, des paramètres d'ostéoformation. Il faut noter que le cancer de la prostate lui-même n'est pas une cause d'augmentation du remodelage osseux [8].

La carence hormonale peut également modifier le métabolisme calcique comme le montre le travail expérimental de Leder [9] : des perfusions de parathormone ont été réalisées chez des hommes de 50 à 82 ans avant puis après 6 mois de traitement par agoniste du GnRH. Les marqueurs de résorption augmentent dans des proportions très importantes sous traitement indiquant une augmentation de la sensibilité squelettique à l'effet délétère de la parathormone chez les hommes hypogonadiques. Cet effet ne s'accompagne pas d'une modification de l'ostéoformation, ni du taux circulant de 1-25 di-hydroxyvitamine D [9].

Tableau 1 : Marqueurs du remodelage.

CONSEQUENCES DENSITOMETRIQUES

La solidité osseuse dépend essentiellement de la masse osseuse, qui est mesurable par une technique radiologique non invasive : la densitométrie osseuse par absorptiométrie biphotonique à rayons-X. Cette technique, sous couvert de strictes procédures d'assurance-qualité, permet une mesure précise et reproductible de la densité des os (exprimée en g/cm2), en particulier du rachis lombaire et de l'extrémité supérieure du fémur. Chez l'homme, comme chez la femme, il existe un gradient d'augmentation de risque de fracture avec la diminution de la densité osseuse. Chez l'homme le maximum de densité osseuse (obtenu vers 18 ans), est plus élevé que chez la femme ; ce résultat s'explique en partie par une taille supérieure des os. A partir de l'âge de 40 ans environ il existe une perte osseuse chez l'homme comme chez la femme estimée à 0,3 à 0,5 % par an. Chez la femme cette perte osseuse s'accélère après la ménopause, période de la vie où la perte osseuse peut atteindre 2 à 3 % par an. En l'absence d'équivalent de ménopause, la perte osseuse chez l'homme est considérée comme linéaire au cours de la vie.

Plusieurs études transversales ont montré des densités osseuses plus faibles chez les hommes souffrant de cancer de la prostate traités par agoniste du GnRH par rapport à des contrôles. Ces contrôles peuvent être des sujets sains ou des sujets souffrant de cancer de la prostate non traités, puisque ce cancer en lui-même n'a pas d'effet connu sur la résorption osseuse. Maillefert et coll ont évalué la densité minérale osseuse chez 12 hommes traités par agoniste du GnRH, au début, puis 6, 12 et 18 mois après le début du traitement. La diminution de la densité au rachis et au col fémoral a été de 3 et 2,7 %, 4,6 et 3,9 %, 7,1 et 6,6 % respectivement [10]. Au cours du suivi de 26 hommes traités, Daniell et coll ont observé une diminution de la densité osseuse d'environ 4 % durant les 2 premières années de traitement, puis 2 % par an après la 4ème année [11]. Dans une étude rétrospective, Kiratli [12] observe un lien entre la diminution de la densité osseuse et la durée de la privation hormonale (jusqu'à 10 ans) et une perte osseuse plus importante chez les patients ayant subi une castration chirurgicale par rapport au traitement médical. La possibilité d'un effet moins délétère d'administration intermittente des agonistes mérite d'être étudiée de manière prospective. Compte-tenu de l'âge des patients, des remaniements dégénératifs peuvent gêner l'évaluation densitométrique du rachis ; le fémur est alors le site privilégié de mesure : en 1 an une perte osseuse de 3,3 % peut y survenir [8].

Les mesures par absorptiométrie biphotonique à rayons-X permettent l'évaluation quantitative du tissu squelettique, mais aussi la mesure de la composition corporelle. Chez des hommes recevant des agonistes du GnRH a été notée une augmentation significative de la masse grasse au dépend de la masse musculaire [13]. Au plan théorique ces modifications peuvent influer sur les capacités d'activité physique de ces patients.

Figure 1
Figure 2
Figure 3a
Figure 3b

CONSEQUENCES CLINIQUES

Ces variations densitométriques et biologiques peuvent en théorie s'accompagner d'une fragilisation osseuse, et donc d'une augmentation du risque fracturaire. Dans une étude rétrospective, Daniell [11] estime à 28 % l'incidence cumulée fracturaire chez un faible nombre de patients suivis 7 ans. Pour Townsend [14], 20 parmi 224 patients (9 %) traités par agoniste du GnRH pour cancer de la prostate entre 1988 et 1995 dans 3 centres hospitaliers universitaires, ont eu au moins une fracture osseuse attribuée à la fragilité osseuse. Pour Wei [15], malgré la diminution de la densité osseuse, les fractures ne sont pas observées au cours d'un suivi moyen de 41 mois.

La méthodologie de ces études est insuffisante pour quantifier le risque fracturaire induit par ces traitements, dont la preuve ne peut être apportée que par des études prospectives de cohortes. On peut noter que dans l'étude de Townsend [14] concernant des patients âgés en moyenne de 77,4 ans [72-80], l'incidence des fractures du col fémoral est de 2 à 3 fois plus élevée que l'incidence attendue. Par ailleurs, les carences hormonales provoquent chez la femme des altérations essentiellement trabéculaires, et une augmentation importante du risque de fracture vertébrale, dont une proportion importante est asymptomatique. De telles déformations vertébrales pourraient donc survenir chez les hommes, et être méconnues. Dans l'étude de Townsend, 50 % des patients fracturés ont été pris en charge en dehors de l'hôpital où était assuré le suivi de leur cancer de la prostate, et l'information sur la fracture n'était pas présente dans les dossiers d'urologie.

Les bisphosphonates ont démontré leur efficacité dans la prévention des fractures vertébrale et périphérique au cours de l'ostéoporose post-ménopausique, et de l'ostéoporose cortisonique. Chez l'homme, une étude prospective randomisée contre placebo a montré le bénéfice densitométrique d'un traitement quotidien par alendronate 10mg/j ; une proportion importante des patients était hypogonadique [16]. L'acide alendronique peut se prescrire à la dose de 10mg/j ou 70mg hebdomadaire, et a l'AMM dans l'ostéoporose masculine. Dans une étude prospective de 48 semaines, 47 hommes souffrant d'un cancer de la prostate sans métastases osseuses ont reçu soit leuprolide seul soit leuprolide associé à un bisphosphonate, l'acide pamidronique, en perfusion intraveineuse 60mg tous les 3 mois. La densité osseuse mesurée par absorptiométrie biphotonique à rayons-X a diminué de 3,3 % et 1,8 % au rachis et au fémur chez les patients traités par agoniste seul. La densité osseuse en revanche n'a pas varié chez les patients recevant l'acide pamidronique [17], montrant le bénéfice potentiel d'un traitement par bisphosphonate chez ces patients [18], en particulier par voie intraveineuse. Dans ce contexte, l'effet de l'acide zolédronique mérite d'être évalué.

Conclusion

La carence hormonale nécessaire au traitement du cancer de la prostate provoque une augmentation de la résorption osseuse, et une perte osseuse mesurable par absorptiométrie biphotonique à rayons-X. Il n'existe pas de preuve de conséquence fracturaire d'une telle diminution de la masse osseuse, et des études prospectives seraient utiles. Toutefois ce risque existe, compte-tenu en particulier de l'âge des sujets traités.

Par conséquent, chez les hommes ayant déjà des fractures prévalentes par fragilité osseuse, et/ou une ostéoporose densitométrique, il est légitime de traiter une éventuelle carence vitamino-calcique et de proposer un traitement par bisphosphonate, lors de la mise en route du traitement par agoniste du GnRH.

Références

1. Ross WR, Small EJ. Osteoporosis in men treated with androgen deprivation therapy for prostate cancer. J. Urol. 2002; 167: 1952-1956.

2. Abu EO, Horner A, Kusec V et al. The localization of androgen receptors in human bone. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 3493-3497.

3. Orwoll ES, Stribraska L, Ramsey EE et al. Androgen receptors in osteoblast-like cell lines. Calcif Tissue Int 1991; 49: 183-187.

4. Stanley H, Schmitt B, Poses R et al. Does hypogonadism contribute to the occurrence of a minimal trauma hip fracture in elderly men? J Am Ger Soc 1991; 39: 766-771.

5. Jackson J, Spiekerman A. Testosterone deficiency is common in men with hip fractures after simple falls. Clin Res 1989; 37: 131-136.

6. Jackson J, Riggs M, Spiekerman A. Testosterone deficiency as a risk factor for hip fractures in men: a case-control study. Am J Med Sci 1992; 304: 4-8.

7. Stoch SA, Parker RA, Liping C et al. Bone loss in men with prostate cancer treated with gonadotropin-releasing hormone agonists. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 2787-2791.

8. Mittan D, Lee S, Miller E et al. Bone loss following hypogonadism in men with prostate cancer treated with GnRH analogs. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 3656-3661.

9. Leder BZ, Smith MR, Fallon MA et al. Effects of gonadal steroid suppression on skeletal sensitivity to parathyroid hormone in men. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 511-516.

10. Maillefert JF, Sibilia J, Michel F et al. Bone mineral density in men treated with synthetic gonadotropin-releasing hormone agonists for prostatic carcinoma. J. Urol 1999; 161: 1219-1222.

11. Daniell HW. Osteoporosis due to androgen deprivation therapy in men with prostate cancer. Urology 2001; 58(suppl 2A): 101-107.

12. Kiratli BJ, Srinivas S, Perkash I et al. Progressive decrease in bone density over 10 years of androgen deprivation therapy in patients with prostate cancer. Urology 2001; 57: 127-132.

13. Berruti A, Dogliotti L, Terrone C et al. Changes in bone mineral density, lean body mass and fat content as measured by dual energy X-ray absorptiometry in patients with prostate cancer without apparent bone metastases given androgen deprivation therapy. J. Urol 2002; 167: 2361-2367.

14. Townsend MF, Sanders, WH, Northway RO et al. Bone fractures associated with luteinizing hormone-releasing hormone agonists used in the treatment of prosptate carcinoma. Cancer 1997; 79: 545-550.

15. Wei JT, Gross M, Jaffe CA et al. Androgen deprivation therapy for prostate cancer results in significant loss of bone density. Urology 1999; 54: 607-611.

16. Orwoll E, Ettinger M, Weiss S et al. Alendronate for the treatment of osteoporosis in men. N Engl J Med 2000; 343: 604-610.

17. Smith MR, Mc Govern FJ, Zietman AL et al. Pamidronate to prevent bone loss during androgen-deprivation therapy for prostate cancer. N Engl J Med 2001; 345: 948-955.

18. Diamond TH, Winters J, Smith A et al. The anti-osteoporotic efficacy of intravenous pamidronate in men with prostate carcinoma receiving combined androgen blockade. Cancer 2001; 92: 1444-1450.