Optimisation du contrôle local des cancers de la prostate à haut risque par les traitements multimodaux

25 juin 2019

Auteurs : I. Latorzeff
Référence : Prog Urol, 2019, 29, S8, suppl. S1

Le cancer de la prostate est un adénocarcinome sensible, dans plus de 80 % des cas, à la castration chimique, en raison de son hormonodépendance. Le cancer localement avancé et/ou à haut risque se définit en fonction du stade clinique, de la valeur du Prostate Spécifie Antigen (PSA) initial ou du score de Gleason élevé. L’hormonothérapie associée à la radiothérapie est le standard de la prise en charge et améliore le contrôle local, diminue le risque de métastase à distance et améliore la survie spécifique et globale. La durée d’hormonothérapie, le niveau de dose de radiothérapie seule ou associée à la curiethérapie sont des données controversées dans la littérature. La chirurgie par prostatectomie radicale est une option thérapeutique qui doit être réalisée avec un curage ganglionnaire extensif et elle s’inscrit souvent dans une séquence de soin multimodale. Le choix thérapeutique, pluridisciplinaire, dépend de l’âge et des comorbidités du patient, des critères pronostiques de la pathologie et de la fonction urinaire du patient. La recherche actuelle est orientée sur l’optimisation du contrôle local et à distance de ces formes agressives et intègre la chimiothérapie néo-adjuvante ou adjuvante de même que les nouvelles hormonothérapies.




 




Introduction


Le cancer de la prostate est le second cancer le plus fréquent chez l'homme après le cancer du poumon et il reste la cinquième cause de mortalité par cancer [1]. La définition du cancer de la prostate du groupe à haut risque reste très hétérogène mais est définie selon les recommandations du National Comprehensive Cancer Network (NCCN) et de l'Association française d'urologie (AFU) par la présence d'un des facteurs de risque suivant (stade clinique ≥ T2c, score de Gleason de 8-10 ou un taux de PSA > 20 ng/ml). Il se présente comme une forme agressive de cancer mettant en jeu le pronostic vital du patient avec un risque cumulé de décès de 35 % à 15 ans [2, 3]. La radiothérapie (RT) du cancer de la prostate a évolué ces 20 dernières années bénéficiant des apports de l'escalade de la dose en irradiation en modulation d'intensité (RCMI) et de la radiothérapie guidée par l'image [4, 5, 6]. Pour les cancers à haut risque, l'apport d'un traitement combinant la radiothérapie et l'hormonothérapie (RT-HT) a fait la preuve de son efficacité en survie globale et s'est imposé comme un standard de prise en charge [7]. La prostatectomie radicale (PR) dans ce groupe à risque a démontré un taux de contrôle en survie sans mortalité spécifique à 10 ans entre 3 et 11 % sur des séries non randomisées, et fait discuter ensuite une approche multimodale avec rattrapage par RT avec ou sans HT [3, 8]. La stratégie multimodale repose sur la gestion optimale du contrôle local de la maladie ainsi que la gestion du risque micrométastatique dans le groupe à haut risque. L'apport de l'HT est ciblé comme traitement des cellules hormonosensibles, mais aussi comme agent radiosensibilisant [9]. Les nouvelles HT (degarelix, abiratérone, enzalutamide, TAK-700, apaluta- mide, etc.) déjà utilisées en cas de cancer métastatique [10] sont testées dans des essais cliniques chez le groupe à haut risque. La chimiothérapie (CT) est un agent cytotoxique sur les cellules différenciées et les cellules souches du cancer de la prostate et a démonté un effet synergique avec l'HT [10, 11]. L'objectif de cet article est une mise au point sur les meilleures options thérapeutiques actuelles et en cours d'évaluation afin d'optimiser le contrôle local et à distance dans les cancers de la prostate à haut risque pour ce groupe à risque.


L'association RT-HT


Comparaison de la RT + HT vs HT


L'intérêt d'un traitement local efficace par association RT-HT par rapport à un traitement général seul par HT a fait l'objet de trois essais cliniques de phase III randomisés (Tableau 1). L'essai suédois SPCG-7/SFUO-3 avait inclus 875 patients à haut risque et les résultats à 10 ans étaient en faveur de la RT-HT en survie sans rechute biologique (SSRB, p < 0,001), en survie spécifique (p < 0,001) et en survie globale (p = 0,004) [12]. L'essai américain de phase III randomisé PR.3/MRC UK PR07 avait inclus un total de 1 205 patients et les résultats à 7 ans montraient un gain statistiquement significatif de l'association RT-HT pour la survie spécifique (p = 0,0001) et pour la survie globale (p = 0,03) [13]. Enfin, l'essai multicentrique francophone TAP 032 avait randomisé 264 patients de haut risque et à 67 mois de suivi médian, il était rapporté un gain statistique en contrôle local de l'association thérapeutique et en survie sans métastase (SSM) (3 % vs 10,8 %, p = 0,018). Aucune différence n'avait été observée en termes de survie globale dans cet essai à 5 ans mais la survie spécifique devenait significative avec un suivi de 7,8 ans [14]. Ces 3 essais démontraient donc la supériorité de l'association RT-HT dans le traitement des cancers de la prostate de haut risque par rapport à l'HT seule quelle que soit la modalité d'HT utilisée.


Comparaison de la RT + HT vs RT (dose de 70 Gy)


La supériorité de la RT-HT vs RT seule est basée sur des données solides selon le moment du début et la durée de l'HT (Tableau 2). Dans le milieu des années 1980, le groupe américain Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) initia plusieurs essais de phases III pour les cancers de la prostate à haut risque avec le meilleur moment de démarrage de l'HT associée à la RT (néo-adjuvante, concomitante ou adjuvante). En Europe, le groupe European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) avait également un essai comparant la RT à une association de RT-HT longue pendant 3 ans [15].


En situation néo-adjuvante, l'essai RTOG 86-10 avait randomisé 471 patients entre une RT vs RT-HT par goséréline et flutamide pendant 4 mois (2 mois avant et 2 mois pendant la RT) [16]. Les résultats à 10 ans retrouvaient une survie globale augmentée de 9 % sans différence statistiquement significative. La survie spécifique (p = 0,01), la SSM (p = 0,006), la survie sans rechute (p < 0,0001 ) et la survie sans rechute biochimique (p < 0,0001 ) étaient significativement augmentées dans le bras avec HT [17]. L'essai du Trans-Tasman Radiation Oncology Group (TROG) 96.01 avait inclus 818 patients avec 3 bras de traitement : RT seule, RT-HT 3 mois ou RT-HT 6 mois néo-adjuvante. L'irradiation de 66 Gy délivrée à la prostate et aux vésicules séminales était réalisée seule ou associée à 3 mois d'HT (goséréline + flutamide) néo-adjuvante ou à 6 mois d'HT (5 mois avant et 1 mois pendant la RT). Les 2 bras d'HT se comparaient au bras RT seule. À 10 ans existait un gain en SSRB et en rechute locale ou sans évènement du bras 3 mois d'HT. Le traitement de 6 mois d'HT permettait en plus un gain statiquement significatif en SSM, en survie spécifique (p = 0,002) et en survie globale (p = 0,0005) [18]. En évaluation concomitante et/ou adjuvante, l'essai du RTOG 85-31 avait inclus 977 patients avec de la goséréline adjuvante à une RT pelvienne et prostatique vs RT seule (avec goséréline à la progression) [19]. Le traitement par HT était poursuivi jusqu'à progression dans les 2 bras. Les résultats à 10 ans retrouvaient 49 % des patients vivants dans le bras de traitement combiné contre 39 % dans le bras RT seule (p = 0,002). La RT-HT était systématiquement supérieure à la RT seule en rechute locale (23 % vs 38 %, p < 0,0001 ), pour la SSM (p < 0,0001), la SSRB (p < 0,0001) [20], L'essai EORTC 22863 avait inclus 415 patients à haut risque et comparait la RT à une association RT-HT longue (goséréline) pendant 3 ans [15]. À 10 ans, la survie sans maladie était de 22,7% vs 47,7% (p < 0,0001) en faveur du traitement combiné comme la survie globale (p = 0,0004) et la survie spécifique avec un gain de 20,1% (p < 0,0001) [15]. Le groupe du Dana-Farber Cancer Institute investigua l'intérêt d'une HT courte de 6 mois associée à une RT vs une RT seule chez 206 patients de stade T1b-T2 présentant au moins un critère de mauvais pronostic [21]. La RT 3 D délivrait 45 Gy su r la prostate et les vésicules séminales, puis 70 Gy à la prostate associée à une HT de 2 mois par aLH-RH et flutamide avant la RT, puis 2 mois pendant et 2 mois après. Les résultats de l'essai à 8 ans pour l'ensemble de la population étaient significativement positifs et améliorés pour la survie globale (p = 0,01) et la mortalité spécifique (4 décès vs 14 décès, p = 0,01 ) en faveur du traitement combiné. Une analyse en sous-groupe pour les patients à haut risque ne retrouvait un avantage en survie globale qu'uniquement pour les patients dont le score Adult Comorbidity Evaluation-27 (ACE-27) était de grade 0 ou 1 (p = 0,007) [21]. Afin de comparer les durées d'HT (courte vs longue), l'essai RTOG 92-02 incluait les 2 meilleurs bras des essais RTOG 86-10 et 85-31. Un total de 1 521 patients étaient randomisés et les résultats à 10 ans étaient statistiquement significatifs pour la survie sans rechute (p < 0,0001), la survie sans rechute locale (p < 0,0001), la survie sans métastase (p < 0,0001 ) et la survie spécifique (p = 0,004) en faveur de l'HT longue mais pas la survie globale. En analyse de sous- groupe, la survie globale était significativement augmentée de 13,14 % (31,91 % vs 45,05 %, p = 0,0061 ) pour les patients de score de Gleason 8-10 [22]. L'essai EORTC 22961 était un essai de non-infériorité comparant 6 mois à 3 ans d'HT avec la même RT que dans l'essai EORTC 22863 [23]. Un total de 970 patients furent inclus (91 % des patients N0). La mortalité à 5 ans était de 15,2 % dans le groupe de longue durée d'HTcontre 19 % pour l'HT de courte durée (p = 0,65). La survie spécifique à 5 ans était significativement améliorée de 96,3 % à 96,8 % en cas d'HT longue (p = 0,002) [23], De même dans l'essai du RTOG 94-08 avec 1 979 patients, dont 11 % des patients à haut risque, inclus pour un traitement qui comparait une RT seule ou une RT associée à 4 mois d'HT (2 mois avant et 2 mois pendant la RT), la survie globale est statistiquement améliorée (p = 0,03) comme la mortalité spécifique (p = 0,001) à 10 ans. Ce bénéfice ne se retrouvait pas chez les patients à haut risque [24]. Les résultats du RTOG 99-10 ont également été publiés récemment avec une comparaison de 2 durées d'HT courtes (16 semaines vs 36 semaines) associée à une RT de 70,2 Gy sur la prostate avec RT pelvienne [25]. À 10 ans, les différences entre les survies analysées (survie globale, SSM, SSRB) n'étaient pas statistiquement significatives [25]. Enfin, avec le bicaluta- mide 150 mg vs placebo en association jusqu'à progression à un traitement local par radiothérapie ou chirurgie, l'essai suédois SPCG-6 avait montré un gain en survie globale avec l'apport de l'antiandrogène chez les patients avec un cancer de la prostate localement avancé [26]. Dernièrement, dans une recherche de désescalade de la durée d'HT, l'essai canadien (PCS-IV) qui comparait 36 mois standard vs 18 mois d'HT avec une RT à la dose de 70 Gy sur 630 patients dans un schéma de supériorité a été publié [27]. L'essai est resté négatif sur le critère de supériorité avec le suivi actuel. Les résultats vont dans le sens d'une amélioration significative de la qualité de vie des patients traités avec 18 mois d'HT par rapport aux patients ayant reçu 36 mois de traitement sans perte de chance en survie globale [27]. Pour le cancer de la prostate du groupe à haut risque, ces différents essais, avec une irradiation du pelvis puis de la prostate à la dose de 70 Gy avec une HT par aLH-RH, positionnaient la RT-HT longue comme le standard de traitement avec une durée de 2 ans au moins selon l'essai du RTOG 92-02 ou 3 ans selon l'EORTC 22863 (Tableau 2).


Comparaison de la RT + HT vs RT avec une dose > 70 Gy


La recherche actuelle dans ce groupe à haut risque sur un plan RT-HT positionne plusieurs questions : l'intérêt de traiter les aires ganglionnaires pelviennes, La dose de RT > 70 Gy, la durée d'HT, l'utilisation de l'antagoniste de la LH-RH (degarelix) ou des HT de seconde génération (enzalutamide, acétate d'abiratérone, apalutamide, etc.) (Tableau 3).


Optimisation des volumes de traitement


Deux essais se sont intéressés à la question de l'irradiation ganglionnaire dans le groupe à haut risque. L'essai du RTOG 9413 avait randomisé 1 323 patients, avec l'objectif de rechercher un bénéfice de 10 % en survie sans progression, entre une combinaison RT pelvienne et prostate vs RT prostatique seule ainsi qu'une comparaison entre deux chronologies d'HT par aLH-RH sur une durée de 4 mois (soit néo-adjuvante, 2 mois avant RT et 2 mois pendant la RT, soit adjuvante avec 4 mois post-RT) [28]. La dose de RT était de 50,4 Gy au niveau du pelvis et 70,2 Gy à la prostate. Les patients étaient de risque intermédiaire ou à haut risque avec un risque d'envahissement ganglionnaire >15 % estimé par la formule de Roach [29]. À 10 ans, il existait un gain significatif de l'irradiation pelvienne + HT néo-adjuvante en survie sans progression (p = 0,02), sans gain en survie globale et donc une interaction statistique inattendue entre le moment de l'HT et l'irradiation du pelvis [30]. L'essai du GETUG 01 avait randomisé 444 patients entre une RT 46 Gy pelvis + 66 à 70 Gy prostate ou 46 Gy prostate et vésicules séminales et 66 à 70 Gy prostate [31]. Une HT de 6 mois néo-adjuvante et concomitante était requise pour les patients à haut risque (78,7 %). Contrairement à l'essai du RTOG 9413, seulement 50 % des patients avaient un risque d'envahissement ganglionnaire >15 % dans cet essai. Pour le groupe à haut risque, la survie sans rechute n'était pas significativement différente entre les 2 bras de traitement à 5 ans (59,8 % vs 63,4 %, p = 0,2) [31]. Sur la base de ces 2 essais de phase III, il n'existait pas de confirmation de la superiorite de l'irradiation pelvienne pour les patients à haut risque traités à une dose de 70 Gy avec un risque d'envahissement ganglionnaire estimé <15 % même si sa place peut se discuter d'après les résultats du RTOG 9413 en cas de risque plus élevé [30]. L'essai du RTOG 0924 randomise actuellement les patients de risque intermédiaire défavorable ou de haut risque faible entre une radiothérapie pelviprostatique (en RCMI 45 Gy + 32,4 Gy ou RCMI et curiethérapie) et une RT limitée (prostate et vésicules séminales) associée à une HT de 6 mois ou de 32 mois [32]. L'essai GETUG-AFU 23 ou PEACE 2 chez les patients avec 2 critères de haut risque teste l'hypothèse, dans une double randomisation, de l'apport du cabazitaxel néo-adjuvant de 4 cycles à une RT-HT longue, ainsi qu'une RT pelvienne comparée à une RT prostatique seule (dose de 78 Gy) [33] (Tableau 3).


Optimisation de la dose de RT > 70 Gy


Radiothérapie normofractionnée (Tableau 4)


L'essai TROG 03.04 RADAR était un essai avec plan factoriel 2x2 incluant 79 % des patients à haut risque. Les patients recevaient une HT néo-adjuvante par leuproréline pendant 6 mois et une RT débutant au 5e mois (66 à 74 Gy ou 46 Gy plus boost de curiethérapie en haut débit de dose de 19,5 Gy). Cette HT était ou non poursuivie 12 mois supplémentaires. Une deuxième randomisation testait l'apport de l'acide zolédronique (AZ) proposé pendant 18 mois ou non. 1 071 patients ont été randomisés et les résultats, avec 7,4 ans de suivi médian, montraient une SSRB statistiquement améliorée dans le bras RT-HT longue avec AZ par rapport aux autres bras (p = 0,021). Les résultats étaient meilleurs pour les patients avec un score de Gleason de 8-10 [34]. L'essai EORTC 22931 avait inclus 819 patients, 74,8 % de risque intermédiaire et 24,8 % de haut risque, randomisés entre une RT seule, 3D ou RCMI (3 niveaux de dose selon les centres : 70, 74 ou 78 Gy) ou une RT-HT (aLH-RH pendant 6 mois). Avec un suivi médian de 7,2 ans, la différence de SSRB à 5 ans est de 82,5 % dans le bras RT-HT vs 69,3 % dans le bras HT seule (p < 0,001 ) et les taux de rechute locorégionale étaient de 2,1 % vs 6,6 %, respectivement (p = 0,001). La survie globale n'était pas différente entre les 2 groupes pour l'instant (p = 0,22) [35]. Enfin un troisième essai randomisé de phase III de supériorité (DART 01/05 GICOR) espagnol avait inclus 355 patients, T1c-T3bN0M0, entre le bras HT courte (goséréline pendant 2 mois pré-RT et 2 mois pendant l'irradiation) ou longue (HT prolongé de 24 mois) en association à la RT prostatique haute dose (76 à 82 Gy). Avec un suivi médian de 63 mois, la SSRB à 5 ans était significativement plus élevée dans le bras HT longue que dans le bras HT courte (90 % vs 81 % ; p = 0,01 ). Les survies globale et SSM à 5 ans étaient également significativement plus élevées dans le bras HT longue (95 % vs 86 %, p = 0,009 et 94 % vs 83 %, p = 0,01, respectivement). Ce bénéfice s'observait dans le sous-groupe à haut risque. Ce dernier essai était le premier à montrer qu'une suppression androgénique poursuivie pendant 24 mois après une radiothérapie prostatique en escalade de dose permettait d'obtenir un bénéfice en termes de rechute biochimique et un bénéfice clinique [36] (Tableau 3). Dans une étude de non-infériorité japonaise menée en phase III sur 280 patients T3-T4 cliniquement, une RT de 72 Gy délivrée sur la prostate était associée à une HT par aLH-RH de 6 mois néo-adjuvante, puis 2 mois concomitante et 6 mois supplémentaires. Ensuite l'HT était arrêtée (bras HT intermittente) ou maintenue pour 5 ans (bras HT continue). Avec 8,2 ans de suivi médian, le traitement HT intermittente adjuvant n'était pas non inférieur au traitement continu de 5 ans en SSRB [37]. On attendra les résultats de l'essai GETUG-AFU 18 qui a comparé, en association avec une HT de 3 ans, une dose de 70 Gy à une dose de 80 Gy pour les patients du groupe à haut risque [38].


Radiothérapie hypofractionnée (Tableau 4)


Dans le groupe à haut risque, une étude italienne avait randomisé 168 patients dans une phase III, pour une comparaison d'une RT prostate fractionnée à 80 Gy (2 Gy par fraction) et d'une RT hypofractionnée à 62 Gy (3,1 Gy par fraction) associée à 9 mois d'HT [39]. La SSRB était en faveur du traitement hypofractionné à 3 ans (87 % vs 79 %, p = 0,035) dans une première analyse [39]. Dans une publication plus récente avec un suivi de 70 mois, ni le contrôle local, ni le contrôle à distance n'étaient significativement améliorés dans le bras hypofractionné par rapport à la RT fractionnée. La SSRB était améliorée de 10,2 % mais non significativement (85 % vs 74 %, p = 0,065) [40]. L'essai anglais Conventional or Hypofractionated Highdose Intensity Modulated Radiotherapy in Prostate Cancer (CHHiP) avait randomisé plus de 12 % de patients à haut risque, dans une étude de non-infériorité, une comparaison de RT sans irradiation pelvienne entre un schéma standard de 74 Gy/2 Gy par fraction et 2 doses hypofractionnées de 60 Gy et 57 Gy à 3 Gy par séance [41]. Des HT néo-adjuvante et concomitante (3 à 6 mois) pouvaient être associées. Les résultats d'efficacité pour les patients < 75 ans (85 % de la population) en SSRB à 5 ans sont relativement similaires entre les bras, 88,9, 90,5 et 85,5 % pour 74, 60 et 57 Gy respectivement [41]. L'essai Hypofractionated Irradiation for Prostate Cancer (Hypro) était aussi une étude de non infériorité et avait inclus 820 patients intermédiaires ou de haut risque pour lesquels une HT était autorisée. Une RT hypofractionnée de 64,6 Gy en 19 fractions de 3,6 Gy vs 78 Gy en 39 fractions était réalisée. Ainsi, 67 % des 804 patients ont reçu une HT concomitante sur une durée de 32 mois. Le taux de rechute était de 20 % dans le bras hypofractionné et 22 % dans le bras conventionnel sans différence statistiquement significative. La SSRB à 5 ans était de 80 % pour les patients dans le bras hypofrationné et 77,1 % dans le bras conventionnel (p = 0,36) [42].


Association radiothérapie-curiethérapie


L'association radiothérapie externe et curiethérapie permet de réaliser une escalade de dose très conformationnelle et ciblée avec un gradient de dose que ne peut à ce jour atteindre le boost en radiothérapie externe. Sa place reste à définir en association avec l'HT. Un essai de phase III randomisée, l'essai Androgen Suppression Combined with Elective Nodal and Dose Escalated Radiation Therapy-RT (ASCENDE-RT) était une étude multicentrique incluant 398 patients dont 69 % de patients à haut risque (40 % de score de Gleason > 8) [43]. Les patients étaient soit de risque intermédiaire soit à haut risque, N0, de stade clinique < T3b, avec un volume de prostate < 75 cc et sans antécédent de résection. Le traitement hormonal administré de 12 mois par aLH-RH associé à une RT pelvienne de 46 Gy puis d'un boost randomisé soit par RT de 32 Gy supplémentaires (pour un total de 78 Gy/39 séances) soit par curiethérapie bas débit de 115 Gy (pour un total estimé d'équivalence de dose de 128 Gy). Les résultats présentés sont en faveur du boost en curiethérapie car les taux de SSRB étaient de 83,3 % vs 62,4 % à 9 ans. Cet avantage se retrouvait pour les stades à haut risque (à 7 ans : 82,9 % vs 71,9 %; p = 0,05). Après 6,5 ans de suivi, il n'y avait pas de différence en survie sans métastase, ni en survie spécifique ou en survie globale [43]. Une publication récente rapporte la comparaison de résultats à long terme (> 10 ans) des irradiations de l'essai suédois SPCG-7/SFUO3. Une RT 3D de 70 Gy sur la prostate en RT externe (296 patients) ou une RT + boost de 2 x 10 Gy en curiethérapie haut débit de dose (325 patients) étaient réalisées. La mortalité spécifique à 10 ans était significativement meilleure avec le boost curiethérapie comparé au boost RT externe (16 % vs 23 %, p < 0,01) comme la mortalité globale (2,5 % vs 8,2 %, p = 0,02) [44]. Là aussi l'intérêt de l'escalade de la dose semble bénéfique en contrôle clinique par rapport au palier de dose de 70 Gy pour le groupe à haut risque.


Association RT-nouvelles hormonothérapies


L'arsenal pour lutter contre le cancer de la prostate en phase avancée s'est enrichi de nouvelles hormonothérapies par antagoniste de la LH-RH [45], par inhibiteur enzymatique de la transformation du cholestérol en androgènes [46] ou par agents ciblant le récepteur aux androgènes [47, 48, 49]. L'essai STAMPEDE avait randomisé aLH-RH 3 ans avec une RT de 74 Gy vs aLH-RH + acétate d'abiratérone + RT à la même dose sur la prostate et avait retrouvé pour les patients à haut risque un bénéfice en survie sans progression [50]. L'intégration des nouvelles modalités d'hormonothérapie est évaluée en essais de phase III d'association (Tableau 3). L'essai EORTC 1414 PEGASUS randomise l'HT, par antagoniste de la LH-RH vs aLH-RH, associé à une RT à la dose de 78 Gy [51]. L'essai RTOG 1115 randomise aLHRH 2 ans + radiothérapie vs aLH-RH et TAK 700 pendant 2 ans (radiothérapie externe 79,2 Gy ou curiethérapie en boost) [52]. L'essai ATLAS randomise aLH-RH + apalutamide 3 ans avec une RT de 74-80 Gy sur la prostate vs aLH-RH + bicalutamide 3 ans + RT [53]. Enfin l'essai ENZARAD prévoit d'inclure 800 patients randomisés entre aLH-RH + enzalutamide pendant 2 ans vs aLH-RH pendant 2 ans avec une RT à la dose de 78 Gy (Tableau 3) [54].


La chirurgie ± radiothérapie et/ou hormonothérapie


La chirurgie du cancer de la prostate à haut risque en France est recommandée sans préservation nerveuse et associée à un curage ganglionnaire extensif [3]. 2 essais randomisés ont comparé le traitement par PR à la surveillance dans tous les groupes à risque, avec une réduction de la mortalité par la chirurgie des hommes avec des taux de PSA élevés ou des critères de haut risque de façon significative dans l'étude PIVOT [55] mais pas significativement dans l'étude SPCG-4 scandinave [56]. Dans une analyse rétrospective sur 2 056 patients, Briganti et al. ont démontré que plus de 50 % des patients (55,2 %) restaient à contrôler sur le plan biologique à 5 ans après chirurgie sans autre traitement [57]. Dans une population cliniquement T3, le downstaging pT2 existait après chirurgie dans 27 % des cas [58] et il pouvait être de 44 % dans une population à haut risque [59]. Abdollah et al. ont analysé 1 100 patients traités par chirurgie robot assistée pour un cancer de la prostate à haut risque. À 10 ans les survies sans rechute biologique, sans rechute clinique et sans traitement de rattrapage étaient de 50, 87 et 37 % respectivement. Des différences importantes existaient entre les 5 groupes à risque déterminés par l'analyse d'un arbre de régression, entre le très faible risque (score de Gleason ≤ 6) et le très haut risque (score de Gleason ≥ 8 et PSA ≥ 10 ng/ml) pour lesquels la SSRB et la survie avec un traitement de rattrapage passaient de 86 à 26 % et 9,8 à 64 % respectivement [60]. Pour les patients à haut risque, la place de la chirurgie comme niveau de preuve I est randomisée dans l'essai SPCG-15 qui positionne la chirurgie + RT adjuvante avec 2 ans de bicalutamide vs RT + boost curie avec 2 ans d'HT par bicalutamide [61]. En cas de stade postopératoire pT3 ou R1, les études prospectives randomisées du SWOG 8794 [62], de l'ARO 96-02 [63] et de l'EORTC 22 911 [64], qui comparait une RT adjuvante à la PR vs observation, ont conclu à l'efficacité de cette RT sur la survie sans progression biologique avec un gain d'environ 20 %. L'étude du SWOG 8794 a montré de plus une amélioration à 15 ans de la SSM (46 % vs 38 %) et de la survie globale (47 % vs 37 %) [62]. À un stade de réascension du PSA après chirurgie, 2 phases III publiées ont démontré le bénéfice de l'ajout d'une HT à la radiothérapie de rattrapage [65, 66]. Dans l'étude GETUG-AFU 16, le bénéfice de 6 mois d'HT par aLH-RH associé à la RT améliorait avec 5 ans de suivi la SSRB uniquement pour l'instant [65]. L'essai du RTOG 96-01 avait démontré un bénéfice en survie globale de l'ajout de 2 ans de bicalutamide ainsi que sur le contrôle local et biochimique [66]. L'étude du RTOG 05-34 randomise plus de 1 500 patients entre RT de la loge seule vs RT-HT courte de 6 mois vs RT du pelvis + loge et HT de 6 mois. Les premiers résultats rapportés au congrès de l'ASTRO 2018 montraient un bénéfice en survie sans progression et SSM en faveur du bras incluant une RT pelvienne [67]. Actuellement 3 autres études de phase III prospectives randomisées (Tableau 5), RAVES, RADICALS et GETUG-AFU 17 [68, 69, 70] questionnent le moment idéal du traitement entre une RT adjuvante ou en rattrapage avec une valeur du PSA à la rechute ≥ 0,2 ng/ ml au moment du rattrapage. L'essai RADICALS compare également des durées d'HT différentes (0, 6 mois ou 2 ans). Enfin des études comparent des niveaux de dose plus élevés en situation postopératoire pour augmenter le taux de réponse locale (Tableau 5) [71, 72, 73]. Pour aider à mieux optimiser la place de cette RT complémentaire adjuvante ou de rattrapage, l'apport de la génomique semble être un outil prédictif de réponse au traitement [74, 75, 76]. Une étude basée sur le score PORTOS (Post-Operative Radiation Therapy Outcomes Score) réalisé à partir de 24 gènes montrait un bénéfice significatif chez les patients avec un score élevé pour la SSM de la RT adjuvante par rapport à une population surveillée uniquement. Le risque était inversé si le score PORTOS était faible [74]. Avec le test Decipher basé sur l'analyse de 22 gènes chez des patients pT3 au moins, R1 et/ou pN+, le risque de rechute clinique après RT adjuvante en étude multivariée dépendait du statut pT3b/T4, du score de Gleason 8-10, de l'envahissement ganglionnaire postopératoire et du score Decipher > 0,6. Pour les patients avec plus de 2 facteurs de risque associés, le contrôle local par la RT adjuvante était diminué à 10 ans de façon significative par rapport à la population surveillée mais pas chez les patients avec moins de 2 facteurs de risque [75]. De même pour la Cohorte prospective PRO-IMPACT, pour les patients opérés en surveillance ou candidat à une RT adjuvante ou en rattrapage, l'utilisation du score Decipher augmentait les indications de traitement dans 18 % des cas de RT adjuvante et 32 % de RT de rattrapage respectivement [76].


Le positionnement de l'hormonothérapie associée à la chirurgie dans le cancer de prostate à haut risque a fait l'objet de plusieurs études en situation néo-adjuvantes ou adjuvantes à la PR avec les antiandrogènes ou les aLH-RH sans démontrer de bénéfice sur le contrôle biochimique [77]. Une étude randomisée de phase II a comparé l'antagoniste de la LH-RH + bicalutamide vs aLH-RH + bicalutamide en situation néo-adjuvante à la chirurgie et n'a pas démontré de différence de pTO [78], en revanche en situation adjuvante en cas de patients pN1, l'HT par aLH-RH ou orchidectomie augmentait la survie sans progression de façon significative chez les patients traités par rapport à ceux dont le traitement était différé à la rechute (p < 0,0001 ) ainsi que la survie globale et la survie spécifique dans malgré un recrutement des inclusions interrompu [79]. Deux études de phase III et phase IV, GETUG-AFU 20 et PRIORITI (Tableau 3), évaluent la place de l'HT adjuvante à la chirurgie des cancers de la prostate de haut risque [80, 81].


Association séquentielle chimiothérapie et RT-HT/PR


Au début des années 2000, la chimiothérapie du cancer de la prostate a vu l'arrivée du docétaxel comme agent efficace seul ou en association avec l'estramustine [82, 83]. L'essai GETUG 12 avait comparé chez 413 patients à haut risque une HT longue de 3 ans par goséréline combinée à un traitement local dans les 3 premiers mois (chirurgie ou RT [46 Gy pelvien + 74 Gy ± 4 Gy prostate]) avec dans un des 2 bras un traitement néo-adjuvant de chimiothérapie par docétaxel et estramustine [84]. Pour le critère principal de jugement, l'essai était positif avec une différence de survie sans progression de 62 % vs 50 % à 8,8 ans en faveur de la chimiothérapie statistiquement significative (p = 0,017) [84]. Cet essai a permis en Europe de lancer avec le cabazitaxel l'essai de phase III du GETUG-AFU 23 (PEACE 2) [33], L'essai du RTOG 99-02 s'était intéressé à l'apport d'une chimiothérapie adjuvante par paclitaxel, estramustine et étoposide à une RT-HT longue de 2 ans. L'essai avait fermé en 2004 devant l'excès de risque d'accident thrombo-embolique [85]. L'essai de phase III du NRG oncology RTOG 0521 vient d'être publié et randomisait 600 patients à haut risque traités par une HT (aLH-RH) néo-adjuvante de 2 mois et une RT suivie par soit une HT seule de 2 ans soit 6 cycles de docétaxel adjuvant et une HT de 2 ans. La RT délivrait une dose de 72 à 75,6 Gy à la prostate. À 6 ans, la SSM passait de 86 à 91,9 % en faveur de la CT (p = 0,044) et la survie sans rechute était positive également (p = 0,043) [86]. Dans l'essai STAMPEDE, chez des patients avec 2 critères de haut risque recevant une HT de 2 ans ou HT + docétaxel ± AZ ou HT + AZ, la CT améliorait la survie sans rechute (p = 0,000283) et le suivi continuait pour la survie globale [87]. L'essai suédois de phase III SPCG-13 randomisait après RT (à 74 Gy)-HT la poursuite d'une HT seule ou l'association HT et docétaxel pour 6 cycles. Les résultats présentés à l'ASCO 2018 sur 378 patients ne montrent pas de gain en SSRB à 5 ans (p = 0,631) [88].


La méta-analyse de Vale et al. basée sur 4 essais (GETUG 12, STAMPEDE, TAX 3501 et RTOG 0521) avait retrouvé un gain en survie sans rechute significatif absolu (p < 0,0001) [11],


Après chirurgie, l'essai TAX 3501 avait randomisé 228 patients entre HT de 18 mois adjuvante ± docétaxel soit immédiatement soit en situation différée à la progression. L'essai s'est terminé prématurément sur défaut d'inclusion sans conclusion en termes de survie [89]. L'étude SPCG-12 avait randomisé 459 patients entre PR seule ou PR + docétaxel 6 cycles. À 56,8 mois de suivi, il n'était pas retrouvé de différence en SSRB [90]. L'étude de phase III PUNCH 90203 randomise 750 patients entre la PR précédée d'une HT + docétaxel 6 cycles néo-adjuvant vs PR seule [91]. L'essai du NRG-GU002 : est une phase ll-lll testant la RT adjuvante post-PR avec HT ± docétaxel [92].


Conclusions


Le traitement du cancer de la prostate à haut risque est en pleine évolution sur les bases des essais de RT-HT et de la place de la chirurgie. L'association PR-HT n'augmente pas la survie des patients comme l'a montré le schéma RT-HT longue. Les essais en cours de phase III avec l'escalade de la dose en RT, les nouvelles HT, l'apport de la CT avec la RT ou la PR sont en attente pour rechercher à optimiser le contrôle local et à distance dans ce groupe pronostique à haut risque.


Remerciements


Cet article fait partie du numéro supplément Cancer de la prostate - Optimisation des traitements des tumeurs agressives, réalisé avec le soutien institutionnel d'Ipsen.


Liens d'intérêts


Igor Latorzeff a été consultant, orateur, expert, pour les laboratoires Astellas, Ferring, Ipsen, Janssen et Sanofi.




Tableau 1 - Résultats des essais de HT vs RT-HT avec une dose de 70 Gy.
Essais  Patients  Durée HT  Dose de RT (Gy)  Résultats  p-value 
SPCG7/SFUO 3  875  T1b-T2, G2-3
T3, NO 
Jusqu'à progression  70  Gain survie globale 10 ans de 9,8 %  0,004 
Mortalité spécifique 10 ans 23,9 % vs 11,9%  0,0001 
SSRB 10 ans 25,6 % vs 74,6%  < 0,0001 
NCIC CTG PR-3/MRC UK PR07  1 205  T3-4, NO-Nx  Jusqu'à progression  67-69  Survie globale 10 ans 49 % vs 55 %  < 0,001 
Mortalité spécifique 10 ans 67 % vs 33 %  < 0,001 
Survie sans rechute 10 ans 46 % vs 74 %  < 0,001 
TAP 032  264  T3-4 N0 (pT3)  3 ans  66-74  Survie globale 5 ans 71,4 % vs 71,5 %  0,0586 
Mortalité spécifique 5 ans 13,8 % vs 6,8 %  0,0586 
Survie sans rechute 5 ans 8,5 % vs 6,8 %  < 0,0001 





Tableau 2 - Essais de phase III de RT-HT dans le cancer de prostate du groupe à haut risque (dose de RT de 70 Gy).
Essais  Patients  Durée HT  Dose de RT (Gy)  Résultats  p-value 
RTOG
85-31 
pT3 (15%)
cT3 (28 %)
28 % N
977  0 vs long cours  65-70  Survie globale 10 ans 39 % vs 49 %  0,002 
Mortalité spécifique 10 ans 22 % vs 16 %  < 0,0001 
Survie sans rechute 10 ans 23 % vs 38 %  0,005 
RTOG
86-10 
≥ T2b
> 25 cm2 
471  0 vs 4 mois  65-70  Survie globale 10 ans 34 % vs 43 %  0,12 
Mortalité spécifique 10 ans 36 % vs 23 %  0,01 
Survie sans rechute 10 ans 3 % vs 11 %  < 0,0001 
EORTC
22863 
9 % T1-T2 haut
grade
91 % T3-4 
415  0 vs 3 ans  70  Survie globale 10 ans 39,8 % vs 58,1 %  < 0,0001 
Mortalité spécifique 30,6 % vs 10,3 %  < 0,0001 
Survie sans rechute 22,7 % vs 47,7 %  < 0,0001 
RTOG
92-02 
T2 > 25 cm2
CT3-T4 
1 554  4 mois vs 2 ans  70  Survie globale 10 ans 51,6 % vs 53,9 %  0,36 
Mortalité spécifique 10 ans 16 % vs 11 %  < 0,0001 
Survie sans rechute 10 ans 13 % vs 23 %  0,004 
EORTC
22961 
T1c-T2b et N1-N2
ou T2c-T4 NO-2
MO 
970  6 mois vs 3 ans  70  Survie globale 5 ans 81 % vs 84,8 %  0,065 
Mortalité spécifique 5 ans 4,7 % vs 3,2 %  0,002 
RTOG
94-08 
Haut risque
D'Amico 
226  4 mois  66  Survie globale 10 ans 57 % vs 62 %  0,03 
Mortalité spécifique 10 ans 8 % vs 4 %  0,001 
TROG
96,01 
T2b-T4 N0  818  0 vs 3 mois
0 vs 6 mois 
66  Mortalité spécifique 10 ans 22 % vs18,9 %  0,394 
Survie sans rechute 10 ans 12,7 % vs 28,8 %  <0,0001 
Mortalité spécifique 10 ans 22 % vs 11,4%  0,0002 
Survie sans rechute 10 ans 12,7 % vs 36 %  < 0,0001 
Dana Farber Cancer Institute  Haut risque
D'Amico 
206  6 mois  70  Survie globale à 8 ans 61 % vs 74 %  0,01 
Mortalité spécifique 8 ans 14 % vs 4 %  0,007 
PCS-IV  T3 ou PSA > 20
ou GS 8, N0 
630  18 vs 36 mois  70  Survie globale 10 ans 58,6 vs 61,9  0,275 
Survie sans rechute 10 ans 84,1 vs 83,7  0,819 
RTOG
99-10 
T1b-4, GS 2-6,
PSA > 10 
1 489  16 sem vs 36 sem  70  Survie globale à 10 ans 66 % et 67 %  0,62 
Mortalité spécifique 10 ans 5 % vs 4 %  0,45 





Tableau 3 - Études en cours de phase III de RT-HT (doses, volumes et nouvelles HT, CT) ou PR-HT/CT.
Protocoles  Randomisation  Critères de jugement principal 
Radiothérapie + traitement adjuvant (dose > 70 Gy)  
RTOG 0924/EORTC 1331 (NCT01368588)  RT prostate seule (81 Gy externe ou curie) + HT 32 mois
versus
RT pelvis + prostate + HT 32 mois 
Survie globale 
GETUG-AFU 23 (PEACE 2) (NCT01952223)  1re randomisation : HT + cabazitaxel néo-adjuvant ou HT
2e randomisation : Pelvis + Prostate ou prostate seule 
Survie sans progression à 10 ans 
GETUG-AFU 18 (NCT00967863)  46 Gy pelvis pour la population et boost
de 70 Gy versus 80 Gy prostate 
Survie sans rechute biochimique à 5 ans 
EORTC 1414
PEGASUS
(NCT02 799706) 
aLH-RH + RT 78 Gy
versus antagoniste de la LH-RH + RT 78
Gy Durées HT possibles 18 ou 36 mois 
Survie sans progression 
RTOG 1115
(NCT0 1546987) 
aLH-RH 2 ans + RT dose > 70 Gy
versus
aLH-RH + TAK 700 2 ans + RT dose > 70 Gy 
Survie globale 
ATLAS (NCT02531516)  aLH-RH + apalutamide 3 ans + RT 74-80 Gy
versus
aLH-RH + bicalutamide 3 ans + RT 74-80 Gy 
Survie sans métastase 
ENZARAD (NCT02446444)  aLH-RH + enzalutamide 2 ans + RT 74-80 Gy
versus
aLH-RH 2 ans + RT 74-80 Gy 
Survie globale 
SPCG-15 (NCT02102477)  PR +/- RT adjuvant (2 ans de bicalutamide)
versus
RT +/- HDR boost curie + 24 mois HT/bicalutamide 
Survie spécifique 
Chirurgie + traitement adjuvant ou néo-adjuvant  
PRIORITI (NCT01753297)  HT adjuvante de 9 mois par triptoréline 11,25 versus surveillance  Survie sans rechute biochimique à 5 ans 
GETUG-AFU 20 (NCT01442246)  HT adjuvante de 2 ans par leuprorélide 45 mg versus surveillance  Survie sans métastasé à 10 ans 
PUNCH 90203 (NCT00430183)  aLH-RH + docétaxel 6 cycles néo-adjuv + PR
versus
PR seule 
Survie sans rechute biochimique à 3 ans 



Légende :
RT : radiothérapie ; aLH-RH : agoniste de la LH-RH ; PR : prostatectomie radicale ; PSA : prostate spécifie antigen ; HT : hormone ; Fract : fractions



Tableau 4 - Résultats des essais de RT-HT avec une dose > 70 Gy.
Essais  Durée HT/Dose de RT  Durée de suivi (an)  % de score de Gleason 8-10  Gain en survie globale 
RADAR  1 071  16 vs 6 mois
66-74 Gy 
7,4  35  Non 
EORTC 22991  819  0 vs 6 mois
70/74/78 Gy 
7,2  10  Non 
DART 01/05  375  28 vs 4 mois
76 Gy 
5,3  25  Oui 
Étude japonaise  280  14 vs 60 mois
72 Gy 
8,2  NA  Non 
Étude espagnole  168  9 mois
80 Gy vs 62 Gy 
5,7  48  Non 
HYPRO  820  32 mois
78 Gy vs 64,6 Gy 
25  Non 
CHHiP  3 216  3-6 mois
74 Gy vs 60 Gy vs
57 Gy 
Non 
ASCENDE-RT  398  12 mois
78 Gy vs 46 Gy + curie bas débit 
6,5    Non 





Tableau 5 - Études de RT post opératoire +/- HT ou CT adjuvante de phase lll-IV.
Protocoles  Randomisation  Critères de jugement principal 
RTOG 0534 (NCT00567580)  SRT avec ou sans HT 6 mois
RT dose 64,8 Gy - 70,2 Gy loge prostate et 45 Gy pelvic 
Survie sans progression 
RAVES (NCT00860652)  ART débutée ≤4 months PR ou SRT précoce
si PSA > 0,20 ng/mL
RT dose 64 Gy 
Survie sans rechute biochimique à 5 ans 
GETUG-AFU 17
(NCT00667069) 
ART vs SRT avec 6 mois
HT RT dose 66 Gy/ 33 Fract 
Survie sans événement à 5 ans 
RADICALS (NCT00541047)  1re randomisation ART ou SRT
2e randomisation : RT seule/RT + HT 6 mois/RT + HT 24 mois
RT dose 66 Gy/ 33 Fract ou 55 Gy / 20 Fract 
Survie spécifique sans rechute 
EORTC 22043 (NCT00949962)  ART ou SRT avec ou sans HT 6 mois  Survie sans rechute biochimique 
SAKK 09/10 (NCT01272050)  SRT dose 64 ou 70 Gy  Survie sans rechute biochimique 
MAPS
(NCT01411345) 
SRT avec ou sans boost
RT dose 68 Gy ou 74,8 Gy / 34 fract 
Réponse biologique à 21 mois 
NRG-GU002 (NCT03070886)  RT post op 64,8 Gy + 6 mois HT aLH-RH
versus
Même traitement + docétaxel 6 cycles 
Survie sans progression (Phase II)
Survie sans métastase (Phase III) 



Légende :
ART : RT adjuvante ; SRT : RT de rattrapage ; PR : prostatectomie radicale ; PSA : prostate specifiic antigen ; HT : hormones ; aLH-RH : agoniste de la LH-RH ; Fract : fractions ; CT : chimiothérapie


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