Nouvelle ère dans le cancer de la prostate métastatique prise en charge pratique des patients

25 mars 2017

Auteurs : G. Ploussard, D'après les communications de F. Rozet, A. Villers, P. Sargos, J.-F. Berdah, I. Latorzeff, X. Durand, N. Houédé, P. Beuzeboc, P. Mongiat-Artus
Référence : Prog Urol, 2017, 1, 27, 11-17, suppl. 1HS



 


Introduction


L’évolution importante de la prise en charge du cancer de la prostate métastatique et résistant à la castration au cours des dernières années a bouleversé le paradigme de traitement et de suivi jusqu’alors connu. Au début des années 2000, la seule option de traitement ayant fait la preuve de son efficacité en amélioration de la survie était le docétaxel, et le thérapeute basait principalement sa surveillance sur la progression du taux de prostate-specific antigen (PSA). Actuellement, de nombreuses thérapeutiques, efficaces et bien tolérées, sont disponibles, utilisées dans le cadre d’une autorisation de mise sur le marché (AMM), et connues des acteurs en uro-oncologie. La gestion de leur pratique courante, l’organisation pratique du parcours de soin, l’analyse des données de la littérature, et les connaissances moléculaires qui orientent de plus en plus vers une médecine prédictive et personnalisée doivent permettre d’orienter les choix thérapeutiques du clinicien.



Passé, présent, et futur du traitement de la résistance à la castration


Les évolutions thérapeutiques depuis 2010 ont bouleversé la prise en charge du cancer de la prostate résistant à la castration (CPRC). Jusqu’à cette date, deux molécules avaient montré un bénéfice clinique pour les patients au stade de la résistance à la castration : le docétaxel, avec un bénéfice en survie globale, et l’acide zolédronique, avec un bénéfice sur la morbidité liée aux métastases osseuses. Entre 2010 et 2014, au moins quatre nouveaux traitements, de mécanismes d’action différents, ont montré leur efficacité en survie globale dans des études randomisées contrôlées : l’enzalutamide, le cabazitaxel, l’abiratérone, et le radium-223. Leur place dans la séquence thérapeutique a ensuite évolué, se déplaçant de plus en plus en amont de la maladie, du stade post-chimiothérapie par docétaxel à la possibilité de prescrire ces nouvelles molécules dès le diagnostic de la résistance à la castration.


Une des questions majeures qui se pose actuellement est celle de la séquence optimale pour un patient. Cela soulève également une réflexion quant aux coûts de ces traitements et à la possibilité pour la société civile d’offrir tous ces traitements sans restriction d’indication.


Faut-il traiter très précocement ? Faut-il traiter de manière séquentielle ou bien combiner les molécules pour obtenir le maximum d’efficacité ? Ces questions restent ouvertes et les essais cliniques en cours permettront probablement d’y répondre (PROSPER, ENZAMET, LATITUDE).


Quel arbre décisionnel en 2016 ? Actuellement, la prescription d’une nouvelle hormonothérapie (enzalutamide, abiratérone) en première ligne doit représenter la majorité des patients ayant un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration. Néanmoins, les patients symptomatiques ayant eu une très courte période d’hormonosensibilité, inférieure à 1 an, seront plutôt candidats à une chimiothérapie par docétaxel en première ligne, en supposant que dans ces cas particulièrement agressifs, le récepteur aux androgènes n’est pas l’oncogène moteur de la progression de la maladie. Enfin, les essais de chimiothérapie précoce (CHAARTED, GETUG-15, STAMPEDE) ont créé une nouvelle situation, celle des patients recevant de la chimiothérapie par docétaxel dès la phase hormono-sensible. Comment traiter ces patients au stade de la résistance à la castration ? Aucune étude mature publiée ne permet encore de répondre. Cependant, des données de suivi de l’étude GETUG-15 viennent d’être présentées aux congrès de l’ASCO et de l’ESMO, suggérant que le docétaxel réinstauré en première ligne de résistance à la castration serait moins efficace que les hormonothérapies de nouvelle génération chez les patients préalablement traités par chimiothérapie au stade hormonosensible.


Quel avenir du traitement ? La voie du récepteur des androgènes restera probablement une cible prioritaire des futures recherches, en témoigne le développement clinique de nouvelles molécules tel l’apalutamide. La voie de la PI3 kinase/Akt et la mutation du gène phosphatase and tensin homolog (PTEN) sont également un axe de recherche important avec une activité clinique de drogues en cas de statut PTEN muté. Enfin, les anomalies de réparation de l’ADN et le développement des inhibiteurs de PARP pourraient venir enrichir l’arsenal thérapeutique.



Organisation pratique des soins dans la prise en charge des patients métastatiques


Cadre légal


L’organisation pratique des soins en cancérologie fait désormais partie du plan cancer 2014-2019. Une telle organisation a pour buts d’améliorer la coordination des soins entre la ville et l’hôpital, d’améliorer les échanges d’information entre professionnels, de créer et de reconnaître de nouveaux métiers axés sur l’aspect pratique et organisationnel. Une enquête de l’INCA en 2014 s’était alors intéressée à l’implication des urologues en cancérologie. Au total, 265 urologues avaient répondu à cette enquête, verbalisant un niveau d’intervention élevé en cancérologie urologique. Parmi eux, 100 % prescrivaient de l’hormonothérapie, 99 % participaient à des mesures de dépistage, 99 % d’entre eux réalisaient des instillations intravésicales d’agents anticancéreux, et 98 % opéraient des cancers, ce qui témoignait de l’importance de la cancérologie dans la pratique courante urologique. Plus de la moitié prescrivaient des traitements anticancéreux oraux (59 %), mais seulement 3 % une chimiothérapie cytotoxique intraveineuse. Néanmoins en 2014, seulement 15 % des urologues avaient une habilitation en cancérologie, soit par un diplôme d’études spécialisées complémentaires (DESC) option traitements médicaux (2 % seulement), soit par compétence ordinale (13 %). Ainsi, 44 % des urologues prescrivaient des traitements anticancéreux oraux sans habilitation officielle. Cette enquête a donc permis d’objectiver l’importance du rôle de l’urologue dans la prise en charge du cancer, et ouvert la voie à la validation de compétences en cancérologie.


En 2015 est paru le décret ministériel autorisant la validation des acquis par l’expérience (VAE) ordinale en cancérologie. Cette VAE permet aux urologues de valider leurs compétences en oncologie, autorisant notamment la prescription de l’hormonothérapie de nouvelle génération. Cette procédure de validation a été massivement suivie en 2016 sous l’impulsion de l’Association française d’urologie.


Réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP)


La réunion de concertation pluridisciplinaire reste la pierre angulaire de la collaboration des différents acteurs de santé, autour du patient atteint de cancer. Elle reste fondamentale pour décider conjointement des lignes de traitement, grâce à une collaboration écrite, structurée et professionnelle. Cette collaboration facilite, après la RCP, le passage de témoin quand il est nécessaire entre les différents acteurs, en gardant le patient au centre de cette organisation. La décision de la RCP, prise en fonction de protocoles issus de recommandations, permet de fixer un cadre précis, autour duquel chaque acteur trouvera sa place, à différents moments de la prise en charge, de manière complémentaire. À la suite de la RCP, le médecin référent reçoit le patient lors d’une consultation spécifique d’annonce et lui explique les caractéristiques de sa maladie, les traitements proposés, les bénéfices attendus et les effets secondaires possibles.


Le patient donne ensuite son accord sur la proposition de traitements, et reçoit son plan personnalisé de soins (PPS). Ce programme permet au patient d’anticiper les étapes futures du traitement et du suivi, et résume les différents acteurs de sa prise en charge.


Ce document reprend les dates des différents traitements, leur durée, ainsi que les coordonnées des différents membres de l’équipe soignante ou encore des associations d’aide ou d’accompagnement que le patient peut contacter. Le PPS peut évoluer au fur et à mesure de la prise en charge en fonction de l’état de santé du patient.


Le rôle de l’infirmier de coordination ou infirmier clinicien en cancérologie est important. Il permet de recentrer la prise en charge autour du patient (information, observance, tolérance), de fluidifier l’information vers la ville et le médecin traitant, de repérer d’éventuels candidats pour des essais cliniques, de diriger le patient vers un programme d’éducation thérapeutique. En cas de prise en charge complexe, il informe des soins de support, et coordonne les différents acteurs : oncogériatre, consultation douleur, soins palliatifs. Le patient bénéficie alors d’une meilleure organisation, d’une réduction des délais de prise de rendez-vous, donc d’une meilleure prise en charge.



Initiation, suivi, et monitoring du patient atteint du cancer de la prostate métastatique résistant à la castration


Quand initier le traitement ?


La résistance à la castration reste un stade inéluctable de la maladie métastatique, après une période plus ou moins longue d’hormono-sensibilité. À ce stade, l’une des questions soulevées en RCP est le timing d’administration de la prochaine ligne de traitement.


Cette prochaine ligne peut être, à l’heure actuelle, soit une chimiothérapie à base de taxanes, soit une nouvelle hormonothérapie, par enzalutamide ou acétate d’abiratérone [1], [2], [3].


Les manipulations hormonales dites traditionnelles de seconde ligne sont connues pour être d’une efficacité limitée, uniquement biologique (sans effet sur la survie spécifique), chez un tiers des patients environ, et de façon très transitoire [4], [5]. Lors de la conférence de consensus de St Gallen en 2015, seulement 16 % des experts considéraient que ces manipulations hormonales avaient une place dans le traitement du CPRC métastatique [6]. Depuis les dernières recommandations françaises du Comité de cancérologie de l’Association française d’urologie (CC-AFU) et européennes de l’Association européenne d’urologie (EAU), le retrait des androgènes et les manipulations hormonales n’entrent plus dans la définition du CPRC [7], [8]. Hormis un seuil de testostéronémie abaissée, le CPRC est défini soit par une progression biochimique confirmée, soit par une progression radiologique (deux nouvelles lésions osseuses à la scintigraphie ou progression des lésions des tissus mous selon les critères Response evaluation criteria in solid tumours [RECIST]). Les recommandations insistent également sur l’absence d’indications à ces manipulations hormonales avec des anti-androgènes de première génération (niveau 1b, grade A). L’anti-androgène, s’il était prescrit, doit être arrêté, mais sans recherche du syndrome de retrait.


L’étude TERRAIN publiée cette année a permis de positionner l’enzalutamide après progression sous aLHRH, lors de la résistance à la castration [9]. Cette étude de phase II a inclus 375 patients atteints de CPRC métastatiques, peu ou pas symptomatiques, chimio-naïfs. Aucune manipulation hormonale n’avait été effectuée avant inclusion. La randomisation a généré un bras avec traitement par enzalutamide 160 mg vs un bras avec traitement par bicalutamide 50 mg, dans les deux cas avec un maintien de l’aLHRH. Le critère principal de jugement était la survie sans progression, à savoir progression radiologique, ou événement osseux, ou changement de thérapeutique, ou décès. Les résultats sur ce critère de jugement montrent une réduction significative de 56 % du risque de progression (médiane allongée de 5,8 à 15,7 mois, p < 0,0001). La réduction du risque de progression du PSA est de 72 %, avec 82 % de réponses supérieures à 50 % dans le bras enzalutamide, vs 21 % dans le bras bicalutamide. L’analyse en sous-groupe montre que le bénéfice est homogène dans tous les sous-groupes de patients, avec un profil de tolérance comparable entre les deux bras de traitement.


Quid chez les patients traités par chimiothérapie en phase hormonosensible ?


Les études ayant comparé le traitement auparavant standard de blocage androgénique seul, avec une association à une chimiothérapie par docétaxel, au stade initial de la maladie métastatique, ont fait évoluer les recommandations. En effet, tous les patients avec une maladie d’emblée métastatique, dont l’état général permet ce traitement, devraient se voir proposer une chimiothérapie par docétaxel associée à la castration androgénique (niveau de preuve 1, grade A) [7], [8]. Dans un avenir relativement proche, un nombre croissant de patients progressant après hormonothérapie initiale et résistant à la castration auront donc été préalablement traités par des cycles de docétaxel. Ce changement de paradigme modifiera-t-il les lignes thérapeutiques ultérieures, telles qu’actuellement établies ? Il est encore trop tôt pour y répondre, mais actuellement aucune donnée robuste prospective ne favorise le rechallenge par docétaxel par rapport aux nouvelles hormonothérapies.


Suivi du patient sous hormonothérapie de nouvelle génération


Le suivi du patient ayant un CPRC métastatique repose à la fois sur le suivi de la réponse thérapeutique et sur la tolérance au traitement. Ce patient aura déjà reçu une plus ou moins longue période de déprivation androgénique. Ce traitement chronique peut être responsable de nombreux bouleversements, en termes de morbidité cardiovasculaire, de fragilité osseuse, de sarcopénie, de troubles de l’humeur, qui doivent être dépistés à l’instauration et prévenus par des mesures bien décrites dans les recommandations actuelles [8].


Au stade du CPRC, une majorité de patients recevra alors une deuxième ligne d’hormonothérapie. Le suivi du PSA, indispensable au stade hormono-sensible, perd de sa valeur pronostique lors de la résistance à la castration. D’autres facteurs clinico-biologiques sont alors à prendre en compte lors du suivi sous nouvelles hormonothérapies, tels que le taux de phosphatases alcalines, les lactate-déshydrogénases (LDH), l’état général. La majorité des experts se sont positionnés pour un suivi biologique tous les 2 à 4 mois (62 %), mais également pour un suivi radiologique régulier, par scanner et scintigraphie, même en l’absence de signes cliniques de progression.


Ainsi, la seule progression du PSA ne doit pas forcément être un critère d’arrêt du traitement. La combinaison d’au moins deux critères est recommandée par 82 % des experts comme critère d’arrêt du traitement (progression du PSA, progression radiologique, progression clinique/dégradation de l’état général), à l’exception de l’apparition d’une progression viscérale isolée.


En moyenne, le bilan biologique est prescrit tous les 3 mois, incluant préférentiellement PSA, numération-formule sanguine (NFS), créatininémie, calcémie, phosphatase alcaline, LDH, mesure de la glycémie, bilan hépatique. Le bilan radiologique par scanner et scintigraphie est proposé tous les 6 mois ou en cas de suspicion de progression. Les règles hygiéno-diététiques doivent accompagner cette prescription. L’activité physique, après dépistage de la sarcopénie, doit être encouragée et permet de lutter contre les altérations de l’apparence, induites par la castration prolongée, contre l’induction d’un syndrome métabolique et la fatigue.


Qualité de vie : critère majeur de suivi


Grâce aux avancées thérapeutiques des dernières années, le CPRC métastatique est devenu une maladie chronique. La survie globale des patients à ce stade de la maladie a été multipliée par 3 en quelques années, passant de moins 12 mois à l’ère du seul docétaxel, à près de 3 ans ces dernières années. Dans ce contexte d’augmentation de la quantité de vie, l’évaluation de l’impact de traitements sur la qualité de vie des patients devient un élément important dans le choix thérapeutique.


La qualité de vie reste cependant difficile à appréhender car extrêmement variable selon l’individu. Sa mesure inclut la prise en compte des bien-être physique, psychologique, émotionnel, social, et fonctionnel. Plusieurs questionnaires et échelles d’évaluation de la qualité de vie sont disponibles (le FACT-Prostate, l’EORTC-QLQ C-30, l’EQ-5D), certains incluant des sous-scores spécifiques au cancer de la prostate. Dans le contexte de CPRC et métastatique, les trois éléments les plus impactants sur cette qualité de vie sont les événements osseux, la fatigue, et la douleur. La fatigue est le plus souvent mesurée par l’échelle Big five inventory (BFI), la douleur par la simple mesure de l’Economic value added (EVA) ou par le Brief pain inventory short form (BPI-SF).


Les études COU-AA-302 et PREVAIL ont intégré certaines de ces échelles pour évaluer la qualité de vie sous hormonothérapie de nouvelle génération. L’abiratérone a ainsi démontré qu’elle retardait le temps avant dégradation de la qualité de vie de 4 mois environ, et le temps avant progression de la douleur de plus de 8 mois [11]. Sous enzalutamide, près de 40 % des patients ressentaient une amélioration de leur qualité de vie, comparativement à 23 % sous placebo [12]. L’ensemble des domaines évalués par le questionnaire FACT-Prostate était significativement amélioré dans le bras enzalutamide, particulièrement le sous-score spécifique cancer de la prostate (55 % des patients améliorés). Le temps avant progression de la douleur (calculé par le FACT-P) était également significativement augmenté sous enzalutamide (médiane estimée à 8,3 mois vs 2,8 mois dans le bras placebo). À un stade plus précoce, dans l’étude TERRAIN qui comparait l’enzalutamide au bicalutamide, la survie sans dégradation de la qualité de vie était également augmentée sous enzalutamide [9].


L’année 2016 a également mis en lumière l’impact de la déprivation androgénique sur les troubles cognitifs et de l’humeur [13], [14], [15]. Les publications récentes ont ainsi souligné le risque potentiel accru de dépression et de démence chez les patients traités par suppression androgénique de manière prolongée. La question de l’impact des hormonothérapies de nouvelle génération sur ces troubles se pose également. La survenue de troubles psychiatriques et du système nerveux sous traitement telle que rapportée dans les études COU-AA-302 et PREVAIL reste peu fiable, en raison d’une déclaration uniquement de la part de l’investigateur. Une analyse rétrospective sur 245 patients traités par enzalutamide (n = 152) ou abiratérone (n = 93) a étudié l’évolution des symptômes psychiques et psychologiques sous traitement. Aucune différence significative n’a été rapportée entre les deux bras. Néanmoins, des études spécifiques incorporant de manière prospective l’évaluation de l’humeur et de la cognition sont nécessaires. L’étude Cog-Pro (NCT02907372) a ainsi pour but d’évaluer de manière prospective les fonctions cognitives, la qualité de vie, l’adhérence au traitement, dans une population de patients âgés traités au stade métastatique par hormonothérapies de nouvelle génération.


Facteurs de décision pour les hormonothérapies de nouvelle génération


Devant l’abondance maintenant réelle des possibilités thérapeutiques au stade de la résistance à la castration, l’un des principaux buts de l’évaluation clinico-biologique avant prescription du traitement est d’identifier le meilleur médicament pour un patient donné. C’est-à-dire celui pour lequel le patient sera répondeur, sans résistance primaire, le plus longtemps possible, avec une tolérance satisfaisante, et qui ne modifiera pas l’action de lignes secondaires de traitement lors de la progression.


Cette stratégie d’initiation de traitement et de séquence thérapeutique dépend de nombreux critères de choix, que l’on peut classer en trois grands groupes : les caractéristiques de la maladie, les caractéristiques du patient, et l’objectif du traitement (quantité de vie, qualité de vie).


Quels sont à l’heure actuelle les facteurs prédictifs de réponse aux hormonothérapies de nouvelle génération ?


La durée de réponse à la suppression androgénique préalable est facteur pronostique reconnu. Des analyses rétrospectives de patients ayant un CPRC métastatique ont confirmé ce facteur pronostique dans des cohortes de patients traités par docétaxel ou hormonothérapies de nouvelle génération. Ainsi, Loriot et al. ont montré que le taux de réponse aux hormonothérapies de seconde ligne était de 58 % lorsque la phase d’hormonosensibilité initiale était supérieure à 16 mois, comparativement à seulement 18 % (p < 0,01) en cas de résistance à la castration installée en moins de 16 mois [17]. Dans une deuxième étude incluant uniquement des patients traités par enzalutamide, les constatations étaient identiques avec une réduction de la survie sans progression de 40 % environ en cas de réponse à l’hormonothérapie initiale inférieure à 1 an [16]. Concernant l’abiratérone, les données d’analyse en sous-groupes de l’étude COU-AA-302 ont également rapporté des différences de survie globale en fonction de la durée d’exposition préalable aux agonistes de la gonadotropin-releasing hormone (GnRH) [18].


L’importance du score de Gleason dans la décision thérapeutique reste débattue. Les études randomisées d’efficacité des hormonothérapies de nouvelle génération ont montré un bénéfice en survie dans tous les sous-groupes, même après stratification sur le score de Gleason (6-7 vs 8-10). Ainsi, l’analyse post-hoc de l’essai PREVAIL n’a pas rapporté de valeur pronostique ou prédictive du score de Gleason quant à l’efficacité de l’enzalutamide [10]. Les études COU-AA-301 et 302 ont également démontré l’amélioration de la survie globale dans le bras abiratérone quel que soit le score de Gleason, avec toutefois un bénéfice qui semblait plus important en cas de score de Gleason > 7 en situation post-docétaxel (COU-AA-301), et à l’inverse en cas de score de Gleason 6-7 en situation pré-docétaxel (COU-AA-302) [19]. De plus, les études du docétaxel en phase hormonosensible ont plutôt démontré une meilleure sensibilité à la chimiothérapie en cas de score de Gleason < 8, allant contre l’idée que la chimiothérapie serait plus indiquée en cas de maladie agressive avec score de Gleason élevé.


La réponse biologique PSA précoce apparaît être un facteur prédictif important de la durée de réponse aux traitements. Plusieurs études récentes ont ainsi corrélé de manière significative l’importance de la réponse PSA initiale à la survie sans progression sous enzalutamide et abiratérone [20], [21]. Les résultats de ces études étaient concordants suggérant qu’une modification précoce du PSA à 4 semaines pourrait être un facteur prédictif de réponse au traitement par nouvelles hormonothérapies.


Depuis 2014 et la publication d’Antonorakis dans le New England Journal of Medecine, la recherche en biologie sur les facteurs prédictifs d’efficacité aux hormonothérapies de nouvelle génération s’est grandement focalisée sur les variants d’épissage du récepteur aux androgènes, et particulièrement l’AR-V7 [22]. Dans cet article, l’équipe du Johns Hopkins Hospital montrait un taux de réponse PSA nul sous enzalutamide ou abiratérone en cas de présence de l’AR-V7 au sein des cellules tumorales circulantes, comparativement à des réponses variant de 52 % à 68 % en l’absence de ce variant d’épissage. Le statut AR-V7 apparaissait alors à l’époque comme un marqueur idéal de résistance primaire aux nouvelles hormonothérapies. L’année 2016 et la présentation d’études issues d’autres équipes de recherche sont venues insérer le doute quant à l’intérêt du statut AR-V7 dans la décision thérapeutique. Tout d’abord, la présence du variant AR-V7 dans les cellules tumorales circulantes n’a pas été associée à une résistance ou au contraire à un bénéfice des taxanes, limitant ainsi son rôle pour favoriser la chimiothérapie en cas de positivité [23]. Ensuite, des études prospectives indépendantes espagnoles et américaines ont rapporté, aux congrès de l’ASCO et de l’ESMO 2016, des résultats contradictoires sur le rôle de l’AR-V7 en tant que facteur théranostique, sans mettre en évidence de corrélation franche entre présence de l’AR-V7 et résistance primaire aux nouvelles hormonothérapies, surtout en cas de traitement de deuxième ou troisième ligne [24]. Plusieurs méthodes de détection de l’AR-V7 ont également été décrites (test EPIC, ADNATEST), avec des différences de résultats, de reproductibilité, et de prévalence de positivité en fonction de la technique utilisée. La détection de l’AR-V7 nécessite l’isolement préalable des cellules circulantes, ce qui n’était possible que dans un tiers des patients environ dans l’étude espagnole SOGUG, avec au total et suivant les séries entre 8 et 16 % de patients avec AR-V7 positif (Grande et al. Abstract #726 – ESMO 2016). La prévalence de ce variant augmente avec les lignes thérapeutiques et atteint près de 50 % en cas de troisième ligne thérapeutique. La localisation intracellulaire de l’AR-V7 pourrait permettre d’améliorer la performance prédictive du test. Une équipe américaine a ainsi montré que la localisation uniquement nucléaire de ce variant (et non la positivité totale nucléaire et cytoplasmique) pourrait être prédictive d’une sensibilité de la cellule aux taxanes [24]. En cas de confirmation sur une cohorte indépendante, ces données permettraient d’orienter dès la première ligne de résistance à la castration un patient vers une chimiothérapie, en cas d’AR-V7 positif intranucléaire.


Il manque donc à l’heure actuelle, au clinicien, des facteurs démontrés de réponse aux traitements disponibles, qui aideraient au choix thérapeutique dès la première ligne de résistance à la castration. Le clinicien dispose de facteurs pronostiques, à différencier de facteurs prédictifs de réponse, qui permettent de prévoir la rapidité d’évolution de la maladie, tels que l’efficacité de l’hormonothérapie de première ligne, le nadir du PSA sous hormonothérapie, le PSA au diagnostic de CPRC, le taux de phosphatases alcalines et d’hémoglobine. Néanmoins, ces critères sont principalement corrélés à un bénéfice statistique en termes de survie globale ou spécifique, bénéfice qui n’est pas obligatoirement synonyme de bénéfice cliniquement significatif. En effet, les attentes des patients ne sont pas celles des médecins. Ainsi alors que 83 % des soignants supposent que le décès est un sujet d’inquiétude pour les patients, seulement 36 % des patients le redoutent pour eux-mêmes. À l’inverse, l’intimité du couple inquiète les patients dans plus de la moitié des cas mais n’est supposée comme pertinente pour le patient que par un quart des soignants. Pour répondre aux attentes des patients, les études cliniques doivent donc intégrer, en plus des critères de survie réputés robustes, une évaluation des résultats rapportés par les patients (PRO ou patient-reported outcomes). Alors que la douleur, le vécu émotionnel et fonctionnel, le bien-être social étaient évalués de façon sommaire et non améliorés dans les études princeps de 2004 ayant démontré le bénéfice en survie globale de la chimiothérapie par docétaxel (vs mitoxantrone), les études randomisées ayant évalué abiratérone et enzalutamide ont parfaitement démontré une amélioration du temps avant détérioration des scores de douleur, avant détérioration de la qualité de vie, et avant recours à la chimiothérapie [2], [3], [10]. L’étude TERRAIN ayant comparé enzalutamide et bicalutamide en première ligne de traitement est également une étude référence en termes de qualité méthodologique et d’étude des résultats rapportés par les patients (PRO), témoignant de la sensibilisation des cliniciens aux attentes exprimées par les patients, et de l’intérêt grandissant dans l’analyse des critères secondaires, plus adaptés aux attentes individuelles des patients. Les bonnes pratiques de recherche clinique actuelles insistent ainsi sur la notion de bénéfice clinique global, dans une approche individualisée. En pratique, l’objectif doit être identifié avec le patient, afin de choisir le traitement le plus adapté à cet objectif. Le traitement sera alors débuté rapidement, et secondairement modifié selon cet objectif.



Conclusion


Actuellement, la prise en charge du patient atteint d’un cancer de la prostate métastatique au stade de la résistance à la castration ne doit pas reposer sur la prescription isolée d’une des nouvelles thérapeutiques disponibles. Le traitement doit être validé au cours d’une réunion de concertation pluridisciplinaire qui rendra son avis quant aux possibilités de prescription en fonction des attentes du patient, de son état général et de ses comorbidités. Le suivi sera également adapté, non seulement basé sur le dosage routinier du PSA, mais également sur une évaluation régulière de la progression radiologique, biologique (phosphatases alcalines, LDH), tout en prenant en compte les résultats rapportés par le patient lui-même. Les facteurs prédictifs de réponse restent encore incertains, mais permettront vraisemblablement dans un avenir proche d’optimiser et d’individualiser la séquence thérapeutique pour un patient donné.



Liens d’intérêts


G. Ploussard a une activité de consultant auprès des laboratoires Astellas, IPSEN, Janssen et Ferring. Il est également investigateur d’études cliniques financées par le laboratoire Janssen.


J.-F. Berdah, au cours des 5 dernières années, a perçu des honoraires ou financements pour participation à des congrès, communications orales, et participation à des groupes d’experts de la part des laboratoires Astellas, Ipsen, Janssen, Sanofi, Roche et Novartis.


P. Beuzeboc, au cours des 5 dernières années, a perçu des honoraires ou financements pour participation à des congrès, actions de formation, participation à des groupes d’experts, de la part des laboratoires Janssen, Astellas, Sanofi, Bayer, Ipsen, Novartis et Roche. Il a également été investigateur principal d’études cliniques promues par les laboratoires Astellas, Janssen, Sanofi, Bayer, TEVA et Genentech.


X. Durand, au cours des 5 dernières années, a perçu des honoraires ou financements pour participation à des congrès, communications, actions de formation, participation à des groupes d’experts, travaux de recherche de la part des laboratoires Astellas, Ipsen, Sanofi et Jansen.


N. Houédé, au cours des cinq dernières années, a perçu des honoraires ou financements, pour participation à des comités d’experts de la part des laboratoires Astellas, Ipsen, Janssen, et Sanofi. Elle a également été investigateur d’études cliniques promues par les laboratoires Astellas, Ipsen, Janssen, et Sanofi.


I. Latorzeff, au cours des 5 dernières années, a perçu des honoraires ou financements pour participation à des congrès, actions de formation, participation à des groupes d’experts, rédaction d’articles ou de documents, de la part des laboratoires Astellas, Ferring et Ipsen.


P. Mongiat-Artus, au cours des 5 années, a perçu des honoraires ou financements pour participation à des congrès, communications, actions de formation, participation à des groupes d’experts, rédaction d’articles ou de documents, et actions de conseil, de la part des laboratoires Astellas, Takeda, Pierre Fabre, Ferring, Ipsen, Sanofi et Jansen. Il a également été investigateur principal d’études cliniques promues par les laboratoires Ferring.


F. Rozet, au cours des 5 dernières années, a perçu des honoraires ou financements pour participation à des congrès, communications, actions de formation, participation à des groupes d’experts, rédaction d’articles ou de documents, et actions de conseil, de la part des laboratoires Sanofi, Ipsen, Astellas, Janssen, Takeda. Il a également été coordinateur principal de l’essai clinique AFU-GETUG 20.


P. Sargos, au cours des 5 dernières années, a perçu des honoraires ou financements pour participation à des congrès, communications, actions de formation, participation à des groupes d’experts, rédaction d’articles ou de documents, actions de conseil, et travaux de recherche, de la part des laboratoires Astellas et Janssen.


A. Villers, au cours des 5 dernières années, a perçu des honoraires ou financements pour participation à des actions de formation, à des groupes d’experts, et pour des activités de conseil, de la part des Laboratoires Ipsen, Astellas et Recordati. Il a également été investigateur principal d’études cliniques promues par les laboratoires Astellas et Ipsen.


Références


[1]
Tannock IF, de Wit R, Berry WR, Horti J, Pluzanska A, Chi KN, et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med 2004;351:1502-12.
[2]
Ryan CJ, Smith MR, Fizazi K, Saad F, Mulders PF, Sternberg CN, et al. Abiraterone acetate plus prednisone versus placebo plus prednisone in chemotherapy-naive men with metastatic castration-resistant prostate cancer (COU-AA-302): final overall survival analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol 2015;16:152-60.
[3]
Beer TM, Armstrong AJ, Rathkopf D, Loriot Y, Sternberg CN, Higano CS, et al. Enzalutamide in Men with Chemotherapy-naïve Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer: Extended Analysis of the Phase 3 PREVAIL Study. Eur Urol 2016;S0302-2838:30437-7.
[4]
Scher HI, Liebertz C, Kelly WK, Mazumdar M, Brett C, Schwartz L, et al. Bicalutamide for advanced prostate cancer: the natural versus treated history of disease. J Clin Oncol 1997;15:2928-38.
[5]
Oh WK, Kantoff PW, Weinberg V, Jones G, Rini BI, Derynck MK, et al. Prospective, multicenter, randomized phase II trial of the herbal supplement, PC-SPES, and diethylstilbestrol in patients with androgen-independent prostate cancer. J Clin Oncol 2004;22:3705-12.
[6]
Gillessen S, Omlin A, Attard G, de Bono JS, Efstathiou E, Fizazi K, et al. Management of patients with advanced prostate cancer: recommendations of the St Gallen Advanced Prostate Cancer Consensus Conference (APCCC) 2015. Ann Oncol 2015;26:1589-604.
[7]
Cornford P, Bellmunt J, Bolla M, Briers E, De Santis M, Gross T, et al. EAU-ESTRO-SIOG Guidelines on Prostate Cancer. Part II: Treatment of Relapsing, Metastatic, and Castration-Resistant Prostate Cancer. Eur Urol 2016;S0302-2838:30469-9.
[8]
Rozet F, Hennequin C, Beauval JB, Beuzeboc P, Cormier L, Fromont G, et al. Recommandations en onco-urologie 2016-2018 du CCAFU : Cancer de la prostate. Prog Urol 2016;27:S95-S143.
[9]
Shore ND, Chowdhury S, Villers A, Klotz L, Siemens DR, Phung D, et al. Efficacy and safety of enzalutamide versus bicalutamide for patients with metastatic prostate cancer (TERRAIN): a randomised, double-blind, phase 2 study. Lancet Oncol 2016;17:153-63.
Beer TM, Armstrong AJ, Rathkopf DE, Loriot Y, Sternberg CN, Higano CS, et al. Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy. N Engl J Med 2014;371:424-33.
Basch E, Autio K, Ryan CJ, Mulders P, Shore N, Kheoh T, et al. Abiraterone acetate plus prednisone versus prednisone alone in chemotherapy-naive men with metastatic castration-resistant prostate cancer: patient-reported outcome results of a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2013;14:1193-9.
Loriot Y, Miller K, Sternberg CN, Fizazi K, De Bono JS, Chowdhury S, et al. Effect of enzalutamide on health-related quality of life, pain, and skeletal-related events in asymptomatic and minimally symptomatic, chemotherapy-naive patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (PREVAIL): results from a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2015;16:509-21.
Khosrow-Khavar F, Rej S, Yin H, Aprikian A, Azoulay L. Androgen Deprivation Therapy and the Risk of Dementia in Patients With Prostate Cancer. J Clin Oncol 2016 21:JCO2016696203.
Nead KT, Gaskin G, Chester C, Swisher-McClure S, Dudley JT, Leeper NJ, et al. Androgen Deprivation Therapy and Future Alzheimer’s Disease Risk. J Clin Oncol 2016;34:566-71.
Dinh KT, Reznor G, Muralidhar V, Mahal BA, Nezolosky MD, Choueiri TK, et al. Association of Androgen Deprivation Therapy With Depression in Localized Prostate Cancer. J Clin Oncol 2016;34:1905-12.
Loriot Y, Eymard JC, Patrikidou A, Ileana E, Massard C, Albiges L, et al. Prior long response to androgen deprivation predicts response to next-generation androgen receptor axis targeted drugs in castration resistant prostate cancer. Eur J Cancer 2015;51:1946-52.
Loriot Y, Massard C, Albiges L, Di Palma M, Blanchard P, Bossi A, et al. Personalizing treatment in patients with castrate-resistant prostate cancer: A study of predictive factors for secondary endocrine therapies activity. J Clin Oncol 2012;30:213.
Ryan CJ, Smith MR, de Bono JS, Molina A, Logothetis CJ, de Souza P, et al. Abiraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy. N Engl J Med 2013;368:138-48.
Fizazi K, Flaig TW, Stöckle M, Scher HI, de Bono JS, Rathkopf DE, et al. Does Gleason score at initial diagnosis predict efficacy of abiraterone acetate therapy in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer? An analysis of abiraterone acetate phase III trials. Ann Oncol 2016;27:699-705.
Fuerea A, Baciarello G, Patrikidou A, Albigès L, Massard C, Di Palma M, et al. Early PSA response is an independent prognostic factor in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer treated with next-generation androgen pathway inhibitors. Eur J Cancer 2016;61:44-51.
Conteduca V, Crabb SJ, Scarpi E, Hanna C, Maines F, Joyce H, et al. Association Between Early PSA Increase and Clinical Outcome in Patients Treated with Enzalutamide for Metastatic Castration Resistant Prostate Cancer. Mol Diagn Ther 2016;20:255-63.
Antonarakis ES, Lu C, Wang H, Luber B, Nakazawa M, Roeser JC, et al. AR-V7 and resistance to enzalutamide and abiraterone in prostate cancer. N Engl J Med 2014;371:1028-38.
Antonarakis ES, Lu C, Luber B, Wang H, Chen Y, Nakazawa M, et al. Androgen Receptor Splice Variant 7 and Efficacy of Taxane Chemotherapy in Patients With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. JAMA Oncol 2015;1:582-91.
Scher HI, Lu D, Schreiber NA, Louw J, Graf RP, Vargas HA, et al. Association of AR-V7 on Circulating Tumor Cells as a Treatment-Specific Biomarker With Outcomes and Survival in Castration-Resistant Prostate Cancer. JAMA Oncol 2016;2:1441-9.







© 2017 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.