NOD2, nouvel acteur dans la réponse immune vésicale aux instillations de BCG

25 novembre 2017

Auteurs : C. Pettenati, M. Ingersoll, L. Choudat, A. Couvelard, J. Hugot, R. Monteiro, C. Dariane, A. Mejean, V. Ravery, M. Albert
Référence : Prog Urol, 2017, 13, 27, 671
Objectifs

NOD2 (nucleotide-binding oligomerization domain-2 ) est un récepteur immun dont le rôle dans la réponse au BCG (Bacille de Calmette et Guérin) a été mis en évidence in vitro et in vivo, mais jamais étudié dans le contexte des tumeurs de vessie non infiltrant le muscle (TVNIM). L’objectif de notre étude était d’identifier si NOD2 est impliqué dans la réponse immunitaire vésicale aux instillations de BCG.

Méthodes

L’impact de la délétion de NOD2 a été étudié par cytométrie de flux en comparant chez des souris wildtype (WT) et NOD2–/–, les taux de cellules immunes spléniques après vaccination par BCG, et vésicales après instillations de BCG. Le poids tumoral vésical et la réponse immune vésicale ont été comparés entre les souris WT et NOD2–/–dans un modèle orthotopique de tumeur vésicale incluant vaccination par BCG puis 3 instillations endovésicales hebdomadaires de BCG souche Connaught. La fréquence de 3 polymorphismes engendrant une perte de fonction de NOD2 [R702W (snp8), G908R (snp12), 1007fs (snp13)] et leur corrélation avec la récidive tumorale ont été étudiées chez des patients traités par BCG pour TVNIM de haut risque (n =120).

Résultats

Les souris NOD2–/–and WT sans tumeur ni traitement ont le même taux sanguin, splénique et vésical de cellules immunes. Les souris NOD2–/–répondent au vaccin BCG avec le même taux de cellules spléniques T CD8+–BCG spécifiques que les souris WT. Après instillation endovésicale de BCG, les souris NOD2–/–présentent un taux supérieur de cellules immunes vésicales en comparaison aux souris WT. Dans le modèle orthotopique, le poids tumoral et l’infiltration immune vésicale ne différaient pas significativement entre les souris NOD2–/–et WT. Le génotype de NOD2 a été étudié chez 87 des 120 patients inclus. La fréquence des variants R702W, G908R and 1007fs était respectivement de 6,9 %, 1,2 % et 5,7 %. Vingt patients (23 %) étaient porteurs d’au moins une modification de peptide. La survie sans récidive ne différaient pas selon le statut NOD2 muté ou non (48,1 mois vs 53,8 mois respectivement) (p =0,45).

Conclusion

La délétion de NOD2 in vivo influe sur la réponse vésicale au BCG sans impact détectable dans un modèle orthotopique en présence de tumeur vésicale, soulevant la question d’un mécanisme d’échappement tumoral. Identifier les patients qui ne répondront pas à l’immunothérapie par BCG demeure un enjeu d’importance. La relative fréquence de polymorphismes de NOD2 retrouvée dans notre cohorte est un facteur d’intérêt motivant une étude sur une cohorte multicentrique plus large.




 




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