Modifications histologiques de la prostate normale et cancéreuse après traitement et les conséquences sur l'interprétation du Score de Gleason

03 février 2007

Mots clés : Histologie, prostate, Cancer, score Gleason
Auteurs : Vincent MOLINIE
Référence : Prog Urol, 2006, 16, 6, 746-748, suppl. 2

L'étude des biopsies prostatiques reste en 2006 l'examen standard pour permettre d'établir le diagnostic de cancer de prostate [1]. Les traitements : blocage androgénique, 5-alpha réductase, chimiothérapie ou radiothérapie, en modifiant les structures normales et pathologiques des constituants du parenchyme prostatique induisent l'établissement d'un score de Gleason erroné. En cas de traitement antérieur, l'urologue doit prévenir le pathologiste afin d'éviter une telle erreur.

I. Traitement hormonal

1. Modifications au niveau de la prostate normale

Les traitements hormonaux à type de blocage androgénique par le biais des agonistes de la LH-RH prescrits en traitement néo-adjuvant, entraînent des modifications histologiques intéressent l'ensemble de la glande prostatique aboutissant à diminution de volume de la glande [2]. Au niveau de la prostate normale, il existe d'important phénomènes d'atrophie. Les glandes prostatiques normales présentent une vacuolisation et une clarification des cellules prostatiques, associées à des phénomènes de métaplasie malpighienne et/ou de type transitionnel, et une hyperplasie des cellules basales [3].

2. Modifications au niveau de la tumeur

Les modifications observées au niveau des foyers tumoraux se rencontrent dans 8 à 15% des cas [2]. Les glandes prostatiques tumorales sont souvent de petite taille et présentent des clarifications et vacuolisations cytoplasmiques, associées à une diminution de taille des noyaux qui deviennent pycnotiques.

Il peut s'y associer des plages de mucus intra-glandulaire, des aspects de métaplasie malpighienne liée aux effets oestrogéniques, et des aspects angiomatoïdes [3]. Beaucoup plus rarement, on note une différenciation neuro-endocrine des cellules tumorales et des images de nécrose. Elles sont le plus souvent disposées en très petites glandes, ou en travées dans un stroma abondant, scléreux, hyalin. Dans certains cas, les glandes tumorales résiduelles modifiées sont de si petite taille, et tellement enserrées dans la sclérose qu'elles ne sont plus identifiables même à un fort grossissement [4]. Seule l'étude immunohistochimique à l'aide des anticorps anti cytokétaine [KL1, ou dirigés contre les cellules tumorales prostatiques AMACR (P504s)] permet de visualiser les résidus tumoraux [5].

3. Modifications sur les lésions de PIN

Les traitements anti androgéniques diminueraient également le nombre des foyers de PIN de haut grade associés au cancer. Les glandes présentant des lésions de PINHG ont les mêmes modifications cytoplasmiques et nucléaires que les glandes normales et tumorales : vacuolisation cytoplasmique, pycnose nucléaire [6, 7].

4. Modifications du score de Gleason

La plupart des études montrent qu'il existe une surestimation du score de Gleason, avec une augmentation du nombre de cancer de haut grade [8]. Ainsi dans l'étude de BULLOCK, le nombre de score de Gleason > 7 passe de 14,8% sur les biopsies à 52,5% sur les pièces de prostatectomie chez les patients traités alors qu'il n'existe pas de d'augmentation dans le groupe non traité [2]. C'est pour ces raisons que la plupart des recommandations préconisent de ne pas grader les tumeurs traitées.

On peut également proposer de grader en précisant qu'il s'agit d'un score de Gleason post-blocage androgénique complet.

5. Effet sur les marges

L'un des effets recherché du traitement hormonal néo-adjuvant est la diminution du volume du cancer prostatique et donc du risque de marges positives. Ces modifications histologiques sont importantes à connaître car elles induisent un certain nombre de contraintes : la diminution du volume tumoral, des glandes tumorales résiduelles et leurs modifications histologiques nécessitent de la part du pathologiste la multiplication du nombre de prélèvements et une recherche microscopique très attentive [9]. En effet, la présence de deux ou trois glandes petites et clarifiées au sein d'un abondant stroma scléreux peut passer inaperçue si l'on n'examine pas les prélèvements au fort grossissement.

II. Radiothérapie

1. Modifications histologiques liées au traitement par radiothérapie

Les effets des radiations sur la prostate se voient plus après curiethérapie qu'après radiothérapie externe. Bien que les indications de biopsies après irradiations soient limitées, il semble que la mise en évidence de tumeurs résiduelles soit un facteur péjoratif [10]. Les modifications histologiques touchent plus la glande normale que les foyers tumoraux et pour le pathologiste, il est indispensable, dans ces conditions, de ne pas confondre tumeur résiduelle et glandes normales modifiées [11].

2. Modifications au niveau de la prostate normale

Les effets de la radiothérapie sont fréquemment observés au niveau des glandes prostatiques normales. La radiothérapie induit principalement une atrophie des glandes, une métaplasie malpighienne et des anomalies cytonucléaires. Les glandes deviennent de petite taille paraissant bordées d'une seule couche de cellules, présentant des noyaux volumineux, hyper chromatiques irréguliers en taille. A l'inverse de ce qui est observé dans le cancer, les nucléoles sont rarement proéminents. Les modifications touchent également le stroma prostatique entraînant une fibrose, une ectasie vasculaire et des atypies touchant les fibroblastes du stroma [12].

3. Modifications au niveau de la tumeur

Le plus souvent, les cancers de prostate apparaissent histologiquement peu modifiés par la radiothérapie et gardent leur aspect morphologique initial. Néanmoins, sont mentionnées d'une part des diminutions du nombre des glandes tumorales, d'autre part une augmentation du polymorphisme nucléaire et des atypies cytologiques. En cas de tumeur de haut grade (grade 5), les cellules tumorales isolées peuvent avoir des cytoplasmes micro vacuolisés pouvant les faire confondre avec des cellules du stroma prostatique dégénératives ou avec des macrophages.

En cas de cancer moyennement différencié (grade 3) il apparaît très difficile de faire la distinction entre des glandes atrophiques normales modifiées par la radiothérapie et des glandes tumorales résiduelles. C'est souvent au faible grossissement que la différence apparaît le plus nettement, les glandes non tumorales gardant une répartition régulière, homogène, étant séparées par un stroma peu abondant et peu modifié. Le recours aux marqueurs des cellules basales et/ou à la Racémase peut être alors utile [12].

4. Effets à long terme

Etant donné la rareté des sarcomes prostatiques survenant à distance d'une radiothérapie, il est difficile d'établir un lien direct entre l'effet à long terme de la radiothérapie et la survenue de ces tumeurs [10].

III. Chimiothérapie

Modifications au niveau de la tumeur

Actuellement, quelques patients bénéficient d'un protocole thérapeutique associant une hormonothérapie néo-adjuvante à une chimiothérapie pré-opératoire, afin d'obtenir une fonte tumorale. Lorsque ces patients sont opérés, les pièces de prostatectomie totale présentent des modifications histologiques identiques à celles observées en cas de blocage anti androgénique: glandes tumorales, d'aspect atrophique, vacuolisation cytoplasmique associée à d'importants phénomènes inflam-matoires. Le recours à une technique immunohistochimique est alors nécessaire pour pouvoir évaluer l'importance des foyers tumoraux résiduels [13].

IV. Inhibiteurs de la 5-alpha-reductase

Ces derniers mois, l'attention s'est portée sur les inhibiteurs de la 5-alpha-reductase et en particulier sur le finastéride, au décours de l'étude Prostate Cancer Prevention Trial (PCPT) [14, 15]. Cette molécule, habituellement utilisée dans le traitement de l'hypertrophie bénigne de la prostate, a un effet voisin de la privation androgénique en inhibant la formation du métabolite actif de la testostérone, la dihydrotestostérone [14]. Le finastéride provoque des modifications histologiques moins marquées que les autres traitements anti-androgéniques [16].

1. Modifications au niveau de la prostate normale

Les modifications histologiques les plus fréquemment rencontrées sont une vacuolisation et une clarification des cellules de la couche sécrétante, des phénomènes de métaplasie malpighienne et/ou de type transitionnel, une atrophie des glandes associée à une hyperplasie des cellules basales [13, 17].

2. Modifications au niveau de la tumeur

Les modifications histologiques observées sur des cancers de prostate chez des patients traités par finastéride, semblent être sensiblement comparables à celles observées au cours du blocage androgénique [17]. Les modifications semblaient moins importantes pour les scores de Gleason 2/3 que pour les tumeurs comportant une composante de grade 4. Les différents auteurs ont estimé qu'il pouvait y avoir une surestimation du grade, les cancers de bas grade avaient parfois une architecture pouvant faire évoquer un cancer de haut grade du fait d'un collapsus glandulaire, réalisant des pseudo-images de fusion des glandes. Il est généralement préconisé que dans ce cas le score de Gleason ne doit pas être établi, risquant d'être surestimé [17].

Ceci semble être confirmé par l'étude d'ICZKOWSKI et al. portant sur les modifications histologiques des pièces de prostatectomies totales chez des patients initialement traités pendant 5 à 11 semaines par du Dutastéride [14]. Il semble exister au niveau des glandes tumorales une diminution du stroma entraînant un risque accru de diagnostic de score > 7.

A l'inverse plusieurs études récentes remettent en question ce point de vue. Sur une série prospective portant sur 53 biopsies, chez deux groupes de patients, l'un sous finastéride et l'autre sans traitement, Yang et al. n'ont pas retrouvé de modifications du score de Gleason dans le groupe traité par rapport à l'autre [18]. Pour ces auteurs il ne semble pas que le traitement par finastéride puisse avoir de modifications notables. Nos travaux récents collaboratifs avec l'équipe d'Henri Mondor et de Mark RUBIN confirment ces résultats. En comparant des biopsies de cancers prostatiques de haut grade de patients sous finastéride et sans traitement, nous avons observé que le traitement par finastéride n'entraînait pas plus de modification hormonale-like que celles observées dans les cancers de haut grade (Gleason >7) [13].

3. Modifications sur les lésions de PIN

L'effet du finastéride sur les lésions de PIN de haut grade reste controversé. Le nombre de cas rapportés reste actuellement trop faible pour pouvoir avoir une opinion tranchée [19]. Les publications anciennes font état d'une absence de diminution de la fréquence des PIN de haut grade alors qu'une plus récente fait apparaître une diminution de la prévalence des lésions de PIN de haut grade chez les patients sous finastéride [18].

V. Comment grader un cancer après traitement ?

Du fait des modifications induites par ces traitements, il apparaît hasardeux de vouloir établir un score de Gleason. Pour ces raisons certains auteurs on proposer de classer les modifications histologiques observées en modifications réversibles : vacuolisation cytoplasmique, rétraction nucléaire, diminution du nombre et de la taille des nucléoles ; et en modifications irréversibles : pycnose nucléaire, et perte nucléolaire) [17]. Cette classification nous semble hasardeuse et peu reproductible, n'a pas été à notre connaissance diffusée et acceptée par tous les pathologistes.

En pratique

Les traitements anti-androgèniques et la radiothérapie entraînent des modifications qui peuvent prendre au dépourvus un pathologiste non averti et avoir des conséquences redoutables pour la prise en charge thérapeutique du patient : sur-estimation du score de Gleason, non évaluation d'une marge positive, faux diagnostic de prostatectomie blanche pT0 ... Il est donc indispensable que l'urologue informe le pathologiste de la nature du traitement en cours dans une demande d'examen pathologique :

1. traitement anti-hormonal par inhibiteur de la 5 alpha réductase ou par privation androgénique ;

2. biopsie après radiothérapie ou chimiothérapie. Dans ces situations, le pathologiste devra relativiser le score de Gleason et préciser qu'il s'agit d'un score de Gleason après traitement.

Références

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