Mise au point sur la mutation FGFR3 et le phénotype épigénétique MRES dans la carcinogenèse vésicale

25 février 2013

Auteurs : A. Masson-Lecomte, D. Vordos, A. de la Taille, Y. Neuzillet, F. Radvanyi, Y. Allory
Référence : Prog Urol, 2013, 2, 23, 96-98




 




Introduction


Avec 10 980 nouveaux cas en France en 2011, le cancer de vessie est le septième en fréquence et la cinquième cause de mortalité par cancer (Source : Institut national du cancer). Au diagnostic, près de 80 % des tumeurs de vessie n’infiltrent pas le muscle (TVNIM). Tous stades et grades confondus, le risque de récidive tumorale pour les TVNIM est d’environ 50 % et le risque de progression de 10 % [1]. Dans les 20 % de cas restants, la tumeur est diagnostiquée d’emblée au stade de tumeur infiltrant le muscle (TVIM). Il existe de forts arguments cliniques et moléculaires pour penser que ces tumeurs dérivent de lésions planes de carcinome in situ (CIS) [2]. Le CIS isolé est rare, difficile à diagnostiquer sur le plan clinique et histopathologique, et constitue une lésion très agressive, qui progresse rapidement dans près de 50 % des cas vers une tumeur envahissant le muscle [3].


Sur le plan moléculaire, la carcinogenèse vésicale est un processus complexe impliquant de multiples voies de signalisation. Ces dernières années, des travaux de recherche ont permis de progresser partiellement dans la compréhension des altérations sous-tendant ces types cliniques via la mise en évidence de la mutation FGFR3  et du phénotype tumoral épigénétique MRES [4]. L’objectif de cette mise au point est d’exposer le rôle de ces altérations dans la carcinogenèse vésicale, ces dernières pouvant déboucher sur la mise en évidence de biomarqueurs et le développement de nouveaux traitements.


La mutation FGFR3  associée aux tumeurs papillaires


Les mutations de FGFR3  expliquent une partie de l’oncogenèse des tumeurs papillaires : la mutation activatrice du récepteur 3 au facteur de croissance fibroblastique a été identifiée en 1999, puis reconnue comme oncogène dans le cancer de vessie en 2006 [5] (Figure 1). Elle conduit à la dimérisation et à la phosphorylation du domaine intracellulaire du récepteur, aboutissant à une activation constitutive des voies de transduction du signal qui en sont issues. Il s’agit d’une mutation précoce de la carcinogenèse vésicale, très fortement associée aux tumeurs papillaires Ta (74 % des cas) alors qu’elle est absente dans le CIS et présente beaucoup plus rarement aux stades T1 (21 %) et T2 à T4 (16 %). Elle est observée dans 70 % des tumeurs de bas grade et 30 % des tumeurs de haut grade [6].


Figure 1
Figure 1. 

Place de la mutation FGFR3  et du phénotype MRES dans la carcinogenèse vésicale. (Del. : délétion ; FGFR3 : récepteur 3 au facteur de croissance fibroblastique ; MRES  : multiple regional epigenetic silencing ).




L’un des mécanismes possiblement impliqué dans la progression de ces tumeurs FGFR3  mutées a été précisé récemment. Les pertes sur le bras court du chromosome 9 ont été identifiées depuis longtemps comme un événement de la carcinogenèse vésicale [7]. Le chromosome 9p contient notamment le gène suppresseur de tumeur CDKN2A/ARF qui code pour deux protéines (p14 et p16) impliquées en particulier dans la régulation du cycle cellulaire. Une étude a montré que, pour les tumeurs FGFR3  mutées, la délétion homozygote du locus CDKN2A était significativement plus fréquente dans les TVIM comparées aux TVNIM. Par ailleurs, la perte de CDKN2A est très significativement associée à la progression des TVNIM FGFR3  muté [8]. Cette association entre perte de CDKN2A et progression n’a pas été observée pour les tumeurs FGFR3  non mutées.


Le phénotype tumoral MRES , associé au carcinome in situ (CIS)


Une voie de progression issue du CIS expliquerait la majorité des tumeurs diagnostiquées d’emblée à un stade invasif (≥T2) [4]. Dyrskjot et al ont publié en 2004 une signature transcriptomique de 100 gènes permettant d’identifier spécifiquement les tumeurs associées au CIS et en dérivant probablement [3]. Récemment, une équipe a précisé les bases moléculaires de cette voie en montrant que la majorité des tumeurs infiltrant le muscle était caractérisée par un phénotype tumoral épigénétique appelé MRES [9]. De façon générale, les modifications épigénétiques permettent une modulation de l’expression des gènes via une méthylation de l’ADN des promoteurs ou des modifications covalentes des histones. Dans le cancer de la vessie, MRES correspond à la sous-expression conjointe de régions chromosomiques spécifiques via un mécanisme de régulation épigénétique (modification des histones par méthylation et déacétylation). Ce phénotype MRES caractérise 80 % des TVIM, et est fortement associé à la signature transcriptomique du CIS (95 % des tumeurs avec un phénotype MRES présentent la signature transcriptomique du CIS, alors qu’elle est rare pour les tumeurs sans phénotype MRES ) [3]. Il est ainsi probable qu’une partie des tumeurs présentant le phénotype MRES dérivent du CIS, mais on ne sait pas actuellement à quel stade de la progression des tumeurs ce phénotype apparaît, ni son rôle dans le processus de progression. En particulier, la présence du phénotype MRES dans les lésions de carcinome in situ reste à démontrer. De façon caractéristique, les tumeurs MRES + ne sont pas FGFR3  mutées.


Perspectives thérapeutiques


Bien que la mutation FGFR3  soit fortement associée aux tumeurs de bas grade, certaines tumeurs FGFR3  mutées progressent vers l’invasion musculaire. L’activation de FGFR3 pourrait être ciblée par des traitements de type inhibiteurs de tyrosine kinase ou anticorps monoclonaux. Un premier essai thérapeutique avec l’inhibiteur de tyrosine kinase TKI258 chez des patients présentant un cancer de vessie métastatique n’a pas été conclusif mais d’autres essais sont en préparation.


Par ailleurs, les modifications épigénétiques peuvent être aussi ciblées, par exemple par des traitements de type inhibiteurs de histone deacétylase (IHDAC) [10]. La deacétylation des histones fait parti des altérations responsables de l’inactivité transcriptionnelle dans les tumeurs MRES +. L’usage des inhibiteurs de HDAC pourrait renverser cet effet et permettre une reprise de la transcription des régions préalablement inactives pouvant conduire à un effet antitumoral.


Conclusion


La découverte de la mutation de FGFR3  et du phénotype épigénétique MRES a permis de progresser dans la compréhension des mécanismes de la carcinogenèse vésicale et d’expliquer partiellement les différents types cliniques de cancers de la vessie. Ces avancées pourraient conduire à la mise au point de nouvelles thérapeutiques type anticorps monoclonaux anti-FGFR3 ou inhibiteurs de tyrosine kinase pour les tumeurs FGFR3  mutées ou traitement ciblant les modifications épigénétiques des histones pour les tumeurs MRES +.


Déclaration d’intérêts


Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.



Références



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