Microenvironnement du cancer de la prostate : structure, fonctions et applications thérapeutiques

25 juin 2016

Auteurs : R. Lorion, F. Bladou, A. Spatz, L. van Kempen, J. Irani
Référence : Prog Urol, 2016, 8, 26, 464-476
Introduction

Dans le domaine du cancer de la prostate, de plus en plus d’études tendent à démontrer le rôle prépondérant de la zone située entre la tumeur et l’hôte : le microenvironnement tumoral. Le but de cette revue est de décrire la structure et les fonctions du microenvironnement du cancer de la prostate, ainsi que les principaux traitements le ciblant.

Matériel et méthodes

Les bases de données PubMed et ScienceDirect ont été interrogées en associant les mots clés « tumor microenvironment » et « neoplasm therapy » ainsi que « microenvironnement tumoral » et « traitements ». Sur les 593 articles initialement retrouvés, 50 ont finalement été retenus.

Résultats

Le microenvironnement tumoral comprend principalement des éléments de l’hôte détournés de leur fonction primaire afin de favoriser le développement tumoral. On y trouve des cellules immunitaires, un tissu de soutien, ainsi qu’une néovascularisation sanguine et lymphatique. La mise en évidence du rôle majeur du microenvironnement a conduit à la mise au point de traitements ciblés, notamment les anti-angiogéniques et les traitements immunomodulateurs.

Conclusion

Microenvironnement tumoral, tumeur et hôte s’influencent mutuellement et créent une situation variable dans le temps. L’amélioration des connaissances du microenvironnement tumoral prostatique permet peu à peu le passage d’une approche « tumoro-centrique » à celle plus globale d’« écosystème tumoral ». Cette démarche a permis l’émergence de nouveaux traitements dont la place dans l’arsenal thérapeutique reste à déterminer.




 




Introduction


En France, malgré une baisse de son incidence et de sa mortalité [1] le cancer de la prostate reste le cancer le plus fréquent et la troisième cause de décès par cancer chez l'homme. De plus en plus d'études tendent à démontrer le rôle majeur de la zone tampon comprise entre la tumeur et l'hôte. Cette zone, appelée microenvironnement tumoral, est schématiquement [2] composée d'un stroma (qui comprend des fibroblastes et une matrice extracellulaire), de néo-vaisseaux sanguins et lymphatiques, ainsi que de cellules immunitaires et inflammatoires. Le microenvironnement crée des conditions propices pour la croissance tumorale et la diffusion métastatique [3]. Cela se traduit par un état d'inflammation chronique, l'apparition de points de rupture de la membrane basale, l'échappement immunitaire (local mais aussi en partie à distance) et une prolifération vasculaire augmentée. Le microenvironnement joue donc un rôle majeur dans le développement tumoral et fait l'objet de nouvelles approches thérapeutiques [4] notamment pour le cancer de la prostate. Le but de cette revue est d'explorer les principaux composants et les interactions du microenvironnement entre la tumeur et l'hôte (résumés dans les Figure 1, Figure 2). Enfin, les principaux traitements visant le microenvironnement tumoral prostatique sont abordés ainsi que leurs résultats (Tableau 1).


Figure 1
Figure 1. 

Principaux composants du microenvironnement tumoral. Sur cette figure chaque composant du microenvironnement est schématiquement représenté et associé à sa caractéristique principale. La néovascularisation est représentée en rouge. Les défauts d'architecture de sa paroi favorisent l'intravasation des cellules tumorales et l'extravasation de fluides favorisant ainsi l'Å“dème péritumoral. La vascularisation lymphatique (en marron) est absente au sein de la tumeur mais fonctionnelle au niveau du microenvironnement. Les cellules tumorales (en violet) sont marquées par leur instabilité génétique et leur capacité d'envahissement local et à distance (via l'intravasation dans les néo-vaisseaux). La matrice extracellulaire (en vert) dont les CAF (« carcinoma-associated fibroblasts ») sont l'un des principaux composants, entraîne notamment un état de desmoplasie. L'altération fonctionnelle des cellules de l'immunité (en bleu), notamment les MDSC (« myeloid derived suppressor cells »), les TAM (« tumor-associated macrophages »), les LT (lymphocytes T) et les cellules NK (« natural killer »), favorisent l'échappement immunitaire. Les différents éléments du microenvironnement tumoral favorisent la résistance au traitement et l'envahissement tumoral local et à distance. + : activation ; − : inhibition.




Figure 2
Figure 2. 

Microenvironnement tumoral : structure et rôles dans l'oncogenèse. Sur cette figure chaque composant du microenvironnement est associé à sa caractéristique principale et son rôle au sein du microenvironnement. La néovascularisation est représentée en rouge. L'hypoxie tissulaire entraîne la sécrétion de VEGF qui favorise le développement de la néovascularisation. La néovascularisation lymphatique est représentée en marron. Les cellules tumorales (en violet) sont marquées par leur instabilité génétique. Les cellules du tissu de soutien (en vert) vont sécréter des MMP (tout comme les cellules tumorales) et entraînent la desmoplasie de la matrice extracellulaire. L'altération fonctionnelle des cellules de l'immunité (en bleu), notamment les MDSC, les TAM, les LT et les cellules NK, favorisent l'échappement immunitaire et l'inflammation chronique. Collectivement, les différents éléments du microenvironnement tumoral favorisent la résistance au traitement et l'envahissement tumoral local et à distance. + : favorise la sécrétion directe ou indirecte.





Matériel et méthodes


La sélection des articles s'est faite en plusieurs étapes (Figure 3). Les bases de données ont été interrogées au mois d'octobre 2015. Une recherche sur PubMed a été effectuée en associant les mots clés : « tumor microenvironment » et « neoplasm therapy ». Les filtres comprenaient la langue (anglais ou français), la date de publication (5 dernières années), le type d'article (revue de la littérature) et l'accessibilité (articles en accès libre). Cette recherche a retrouvé 291 articles. Après sélection en fonction du titre et/ou du résumé, 28 articles ont été retenus. Simultanément une recherche sur ScienceDirect a été menée en associant les mots clés : « microenvironnement tumoral » et « traitements ». Cette recherche a retrouvé 302 articles. Après sélection en fonction du titre et/ou de la lecture du résumé, 6 articles ont été retenus. Par la suite 189 autres articles (présents dans la bibliographie des articles sélectionnés ou connus des auteurs) ont été analysés. Après sélection en fonction du titre et/ou de la lecture du résumé et/ou de l'accessibilité, 144 articles ont été retenus. La sélection finale des articles s'est faite en fonction de leur pertinence.


Figure 3
Figure 3. 

Diagramme de flux du processus de choix des articles.





Microenvironnement tumoral : composante immunitaire et inflammatoire


Le microenvironnement tumoral est le lieu de convergence de nombreuses cellules immunitaires qui contribuent à entretenir un état pathologique d'inflammation chronique.


Acteurs impliqués


L'inflammation chronique


Histologiquement l'inflammation chronique [5] se traduit par un environnement proche de celui retrouvé au cours de la cicatrisation physiologique. On y trouve des lymphocytes, des cellules dendritiques et des cellules NK (« natural killer »), dont la régulation se fait principalement par les « myeloid derived suppressor cells » (MDSC) et les « tumor-associated macrophages » (TAM) [6].


Tumor-associated macrophages


Les macrophages sont divisés en 2 grandes familles : M1 et M2 [7]. Les macrophages M1 ont une action antitumorale [7] contrairement aux macrophages M2. Au sein des tumeurs, les macrophages M1 sont peu présents, à la différence des TAM dont les propriétés sont très proches des macrophages M2 (« M2 like macrophages ») [7]. Les TAM ont une action pro-tumorale, ils favorisent la néo-angiogenèse, l'invasion cellulaire, suppriment l'immunité antitumorale gouvernée par les macrophages M1 et les cellules T (par sécrétion de CCL22 (« C-C motif Chemokine 22 »), de prostaglandines E2, de TGF-β (« transforming growth factor beta ») et expression du « programmed death ligand-1 » (PD-L1) [7]). Les TAM ont une action indirecte sur les cellules NK, via la non-production d'interleukine 12 (IL-12) [6].


Myeloid derived suppressor cells


Les MDSC ont une action proche de celles des TAM. Ils favorisent le développement tumoral et métastatique, ainsi que l'angiogenèse [6]. Ils neutralisent l'action des lymphocytes T, des cellules NK et des macrophages [6]. Leur action passe par la consommation et la séquestration d'arginase 1 (ARG-1) et de L-cystéine qui privent les cellules T de nutriments essentiels. Les MDSC inactivent aussi les cellules NK par interaction avec le récepteur NKp30.


Les dérégulations et leurs conséquences


Les TAM, les MDSC, mais aussi les cellules tumorales (via la sécrétion de facteurs de croissance ou via la sécrétion d'IL-10) contribuent à un état d'échappement immunitaire au sein du microenvironnement tumoral [8]. Non seulement, les cellules tumorales ne sont plus détruites mais leur développement est favorisé.


Spécificités dans le cancer de la prostate


Les produits de sécrétions des cellules inflammatoires et notamment les RONs (« reactive oxygene and nitrogen species ») vont induire des altérations de l'ADN [5] (cassure de brin(s) ; délétions, insertions ou alkylations de bases). Dans le cancer de la prostate [9] ces altérations concernent en particulier le gène du récepteur aux androgènes, des oncogènes (Ras, Akt ou Myc), des gènes suppresseurs de tumeurs (dont p53 , BRCA1 et BRCA2 ) et des gènes des systèmes réparateurs de l'ADN.


L'échappement immunitaire va se traduire par l'infiltration macrophagique [10] et par l'augmentation du nombre de lymphocytes T CD8 exprimant le phénotype PD-1 (« programmed cell death protein 1 ») au sein du microenvironnement tumoral [11]. PD-1 est un récepteur de surface exprimé par les lymphocytes T et B. Son rôle physiologique est de diminuer l'auto-immunité notamment par induction de l'apoptose des lymphocytes T. En cas de cancer, l'augmentation des lymphocytes T PD-1+ favorise l'échappement immunitaire par inactivation de ces derniers. Les ligands de PD-1 (PD-L1 et 2) sont exprimés par les cellules tumorales et les cellules immunitaires du microenvironnement dans certains cancers. Dans le cancer de la prostate les résultats de différentes études sont contradictoires [11].


Applications thérapeutiques


De nombreux traitements visant à rétablir l'immunité normale sont en cours de développement. Il s'agit notamment des vaccins et des immunothérapies modulant la fonction des lymphocytes T. De même, dans le cancer de la prostate, le facteur nucléaire kappa-light-chain-enhancer des cellules B activées (NF&kgr;B) semble jouer un rôle prépondérant [12] dans l'état d'inflammation chronique. NF&kgr;B est impliqué dans les signaux anti-apoptotiques, il promeut la croissance tumorale, l'invasion, la métastatogenèse ainsi que la résistance aux chimiothérapies et à la radiothérapie. Il pourrait devenir la cible de futurs traitements.


Vascularisation sanguine du microenvironnement


Acteurs impliqués


La néo-angiogenèse


L'angiogenèse est une étape cruciale dans le développement des tumeurs et des métastases [13]. Dans des conditions d'angiogenèse physiologique, les effets des molécules pro-angiogéniques sont contrebalancés par ceux des molécules anti-angiogéniques [14]. Les facteurs pro-angiogéniques, dont la sécrétion est notamment favorisée par l'hypoxie tissulaire, comprennent notamment le « vascular endothelial growth factor » [14] (VEGF type A, B, C et D), le « platelet-derived growth factor » (PDGF) et les angiopoiétines [15]. Les facteurs pro- et anti-angiogéniques sont produits à la fois par la tumeur elle-même, mais aussi par les cellules du microenvironnement [13].


Architecture des néo-vaisseaux sanguins


Les néo-vaisseaux tumoraux sont anormaux [14]. Leur paroi comporte de larges espaces entre les cellules endothéliales et leur membrane basale est très fine [15]. Les anomalies architecturales [14] associées à la compression des néo-vaisseaux par la tumeur elle-même conduisent à une vascularisation tumorale hétérogène et à l'augmentation de la pression de l'espace interstitiel (« insterstial fluid pressure » [IFP]) intra-tumorale.


Les dérégulations et leurs conséquences


La rupture de l'équilibre entre molécules pro- et anti-angiogéniques (« switch angiogénique ») conduit à une franche prédominance des processus de néo-angiogenèse [14]. L'augmentation de l'IFP intra-tumorale provoque un Å“dème péritumoral qui favorise le transport des facteurs de croissance et des cellules tumorales vers l'extérieur de la tumeur [16] et empêche les traitements de pénétrer dans la tumeur. La stase du flux sanguin à l'intérieur des néo-vaisseaux augmente l'hypoxémie locale qui à son tour favorise la néo-angiogenèse et la résistance à de nombreux traitements nécessitant de l'oxygène pour être efficaces [13]. La relation entre néo-vaisseaux et tumeur est donc paradoxale : bien que nécessaire au développement tumoral (apport en oxygène, en nutriments...) la néovascularisation n'en reste pas moins peu fonctionnelle (hypoxémie locale, fréquentes plages de nécrose au sein de la tumeur...), ce qui conduit à un développement tumoral anarchique et favorise encore plus la néo-angiogenèse.


Spécificités dans le cancer de la prostate


VEGF : les cellules du cancer de prostate expriment VEGF [17] de façon plus intense que les cellules de prostate normales. L'hypoxie, les variations de concentration de testostérone plasmatique [18] et le système rénine-angiotensine [19] régulent en partie l'expression cellulaire du VEGF. Enfin, le niveau sérique de VEGF est plus élevé en cas de métastases [20].


Applications thérapeutiques


Les thérapies anti-angiogéniques visent à rétablir l'équilibre de la balance entre facteurs pro- et anti-angiogéniques. La vascularisation tumorale devient ainsi plus fonctionnelle, l'Å“dème péritumoral diminue, le transport des traitements antitumoraux est amélioré et l'intravasation des cellules tumorales dans la circulation générale diminue [21]. La majorité des agents anti-angiogéniques testés en clinique visent à bloquer l'effet du VEGF ou des ligands pro-angiogéniques [22].


Vascularisation lymphatique du microenvironnement


Acteurs impliqués


La lymphogenèse tumorale correspond au développement de la néovascularisation lymphatique associée à une tumeur. Différents acteurs [23] comme la podoplanine, les lymphocytes B et les VEGF-C et D, contribuent au développement de la néovascularisation lymphatique.


Les dérégulations et leurs conséquences


La vascularisation lymphatique tumorale est anormale. Au niveau des marges de la tumeur les vaisseaux lymphatiques sont hyperplasiques et fonctionnels. Au sein de la tumeur les vaisseaux lymphatiques fonctionnels sont absents [24].


Les anomalies architecturales des néo-vaisseaux lymphatiques conduisent au transport des cellules tumorales vers les ganglions lymphatiques de voisinage, favorisant la progression tumorale [13] et les métastases à distance.


Tissu de soutien du microenvironnement tumoral


Acteurs impliqués


Matrice extracellulaire


Le tissu de soutien du microenvironnement est connu pour être un régulateur important de l'évolution des cancers. Il est principalement formé d'une matrice extracellulaire et d'une membrane basale [2]. Des cellules inflammatoires infiltrantes, ayant une action pro-tumorale, sont également présentes : les « carcinoma-associated fibroblasts » (CAF [25]) ainsi que des cellules dérivées de la moelle osseuse (« bone marrow derived cells » [BMDC]).


La desmoplasie


L'une des caractéristiques de la matrice extracellulaire tumorale est la desmoplasie. La desmoplasie, est une réaction fibrotique caractérisée par un dépôt excessif de collagène et est souvent corrélée à un mauvais pronostic [26]. Elle est secondaire à l'altération de l'expression génique des CAF [26] et à une activité enzymatique excessive (notamment la famille des « lysyl oxidase » (LOX) [27]).


Le remodelage de la matrice extracellulaire


La matrice extracellulaire tumorale est le siège d'un turn-over intense secondaire à l'augmentation de l'expression et/ou de l'activité des enzymes de protéolyse, en particulier les « matrix metalloproteinase » (MMP) [13]. Ces enzymes sont principalement sécrétées par les cellules tumorales et les cellules du stroma [28].


Les dérégulations et leurs conséquences


La desmoplasie augmente le stress mécanique et favorise la progression tumorale. Le remodelage du collagène gouverné par les MMP génère des espaces intercellulaires permettant la migration cellulaire ainsi que des fragments de matrice biologiquement actifs. Outre leur rôle protéolytique, il a été démontré que les MMP jouaient un rôle direct dans la progression tumorale via la régulation des signaux de croissance cellulaire, de l'apoptose, et de la néo-angiogenèse [28].


Applications thérapeutiques


Plusieurs voies de traitements anti-fibrotiques sont en cours d'exploration. C'est par exemple le cas des antagonistes de la relaxine [29] dans le cancer de la prostate. Concernant les inhibiteurs de MMP, ils n'ont actuellement pas démontré d'efficacité clinique.


Les CAF expriment au niveau de leur membrane une sérine protéase appelée « fibroblast activation protein alpha » (FAP) qui n'est pas présente sur les fibroblastes normaux. Cette protéine serait associée à un pronostic plus péjoratif dans plusieurs cancers [30]. Les traitements ayant pour cible FAP ont pour le moment donné des résultats contradictoires et sont en cours d'exploration.


Cliniquement, l'augmentation de l'activité de LOX est un facteur de pronostic péjoratif dans plusieurs cancers dont celui de la prostate [27]. Cependant, les résultats concernant les inhibiteurs de LOX dans le traitement des cancers sont contradictoires [27].


Traitements du cancer de la prostate et microenvironnement tumoral


Anti-angiogéniques et cancer de la prostate


Plusieurs traitements anti-angiogéniques ont été testés dans le cancer de la prostate. Le bevacizumab [31], l'aflibercept [32] et le sutinib [33] ont ainsi été testés dans des études de phase III mais aucun de ces traitements n'a démontré de réel bénéfice. Il en va de même pour le vandetanib qui a été testé dans 2 études de phase II dans le cancer de prostate résistant à la castration (CPRC) [34, 35].


Le cabozantinib (un double « tyrosine kinase inhibitor » [TKI]) a par contre montré des résultats encourageants. C'est un inhibiteur du récepteur 2 de VEGF (VEGFR2) et de c-MET (protéine tyrosine kinase activée de façon anormale dans certains cancers, dont le cancer de la prostate). Son efficacité a été comparée à celle de la prednisone dans l'étude de phase III COMET-1 [36] qui avait inclus 1028 patients atteints d'un CPRC métastatique ayant préalablement été traités par docétaxel et abiratérone et/ou enzalutamide. La survie globale (critère de jugement principal) n'a pas été améliorée sauf dans le sous-groupe des patients atteints de métastases viscérales (7,1 mois versus 4,8 mois, p =0,0215). Une amélioration des images osseuses (critère de jugement secondaire) a été visualisée chez 41 % des patients du groupe cabozantinib contre 3 % dans le groupe prednisone (p <0,001). L'étude de phase III COMET-2 [37] a comparé l'efficacité du cabozantinib, en comparaison de l'association mitoxantrone et prednisone, sur le traitement de la douleur chez 119 patients atteints d'un CPRC métastatique ayant préalablement été traités par docétaxel et abiratérone et/ou enzalutamide. Après 12 semaines de traitement, aucune différence significative n'a été mise en évidence entre les 2 groupes.


Le pazopanib est un inhibiteur des tyrosines kinases et a pour cible le récepteur du VEGF, le récepteur du PDGF et c-kit. Le pazopanib a notamment été testé dans une étude de phase II [38] chez 23 patients atteints d'un CPRC. Dix patients furent traités par du pazopanib seul et 13 par du pazopanib associé à du bicalutamide. Le critère de jugement principal fut la baisse du PSA (définie comme la baisse confirmée de plus de 50 % du PSA). L'étude fut marquée par la toxicité du pazopanib (notamment HTA, lymphopénie et perturbation du bilan hépatique) ayant conduit à une baisse de la dose administrée. Un patient (11 % des 9 patients évaluables) du groupe pazopanib seul a eu une baisse du PSA et 3 (33 %) un PSA stable. Dans l'autre groupe, 2 patients (17 % des 12 patients évaluables) ont eu une baisse du PSA et 6 (50 %) un PSA stable. La survie médiane sans progression fut de 7,3 mois dans chaque groupe. À noter que dans chaque groupe 2 patients ont présenté un PSA stable pendant plus de 18 mois. La faible taille des groupes a rendu difficile l'interprétation de ces résultats. Cependant, la réponse prolongée du PSA chez certains patients suggérerait un intérêt du pazopanib dans une population de patients sélectionnés selon des critères qui restent à définir.


D'autres traitements anti-angiogéniques sont actuellement testés dans le cancer de la prostate : le TRC105 (NCT01090765, étude de phase I/II) et l'AMG 386 (ou trebananib, NCT01553188, étude de phase II).


Immunothérapies et cancer de la prostate


Les immunothérapies regroupent 2 grandes familles : les vaccins et les immunothérapies modulant la fonction des lymphocytes T.


Vaccins


Le terme de « vaccin » regroupe un large éventail de traitements ayant pour but de provoquer ou d'améliorer la réponse immunitaire contre les antigènes associés aux tumeurs (« tumor-associated antigens » [TAA]). Les vaccins antitumoraux peuvent être dirigés contre des TAA connus pour être immunogéniques ou rentrer dans le champ des thérapies personnalisées (c.à.d générés à partir d'un échantillon de la propre tumeur du patient ou adaptés à certaines caractéristiques de la tumeur du patient). Plusieurs TAA ont été identifiés dans le cancer de prostate comme le « prostate stem cell antigen » (PSCA), le « prostate specific antigen « (PSA) ou le « prostatic acid phosphatase » (PAP).


Le principe du sipuleucel-T [39] repose sur l'activation de cellules immunitaires dirigées contre PAP. Des cellules souches sont prélevées chez un patient via une leucophérèse. Elles sont ensuite différenciées en cellules dendritiques. Ces cellules dendritiques sont ensuite mises en présence d'une protéine de fusion contenant le PAP et d'un facteur stimulant la réponse immunitaire (le GM-CSF). Après cette étape, les cellules dendritiques sont réinjectées et vont stimuler les lymphocytes T pour les diriger contre les cellules tumorales. L'étude ayant conduit à l'obtention de l'autorisation de mise sur le marché (AMM) était multicentrique et en double insu (étude IMPACT : « immunotherapie for prostate adenocarcinoma treatment »). Elle a inclus 512 patients, atteints d'un CPRC. Un total de 341 patients ont reçu du sipuleucel-T et 171 un placebo. Une amélioration significative de la survie globale d'environ 4,1 mois a été mise en évidence dans le groupe traité (25,8 mois versus 21,7 mois, p =0,03) [40].


Une approche thérapeutique alternative concerne l'utilisation des poxvirus. Le PROSTVAC (rilimogene galvacirepvec/rilimogene glafolivec) utilise un type de vaccination basé sur l'administration successive de plusieurs poxvirus. Cette stratégie permet de générer une réponse in vivo sans avoir besoin de stimuler des cellules ex vivo. Les poxvirus sont utilisés comme vecteurs, et vont apporter de l'information ciblée au système immunitaire permettant de déclencher une réponse immunitaire. Les virus sont injectés en sous-cutané et vont infecter les cellules immunitaires et les cellules présentatrices d'antigènes. Le matériel génétique contenu dans les poxvirus est ensuite transcrit induisant ainsi une réponse immunitaire dirigée contre les cellules qui expriment le PSA. Dans une étude de phase II le PROSTVAC [41] a été évalué chez 125 patients atteints d'un CPRC métastatique. Il a permis d'augmenter la survie globale (critère de jugement secondaire) dans le groupe traité par rapport au groupe placebo (25,1 mois versus 16,6 mois, p =0,006). Cependant la survie sans progression (critère de jugement principal) n'était pas améliorée et les dosages du PSA étaient variables. Une autre étude de phase II [42] a inclus 8 patients atteints d'un CPRC métastatique. Deux furent traités par docétaxel seul et 6 par PROSTVAC associé au docétaxel. Le critère de jugement principal (survie globale) n'a pas pu être évalué vu la faible taille de l'échantillon. Aucune réponse immunologique (critère de jugement secondaire) n'a été détectée. Une étude de phase III (NCT01322490) a été ouverte afin d'évaluer si le PROSTVAC, avec ou sans GM-CSF (« granulocyte-macrophage colony-stimulating factor ») peut prolonger la survie des patients porteurs d'un CPRC métastatique.


D'autres approches comme la personalized peptide vaccine (PPV) (vaccination de patients en fonction de leur niveau d'immunoréactivité vis-à-vis d'un panel de TAA) et la vaccination à partir d'ADN de TAA (pTVG-HP) sont en cours d'évaluation (NCT00849121, NCT01817738).


Immunothérapies modulant la fonction des cellules T


L'ipilimumab est un anticorps monoclonal anti-CTLA-4 utilisé dans le traitement des mélanomes métastatiques. CTLA-4 est inhibiteur de la réponse immunitaire, permettant de prévenir l'auto-immunité en bloquant l'action des lymphocytes T [43]. Testé en association avec la radiothérapie dans une étude de phase III [44] chez des patients atteints d'un CPRC métastatique, il n'a pas permis d'augmenter la survie globale. Cependant la survie sans progression et les dosages de PSA étaient améliorés (critères secondaires de l'étude). L'ipilimumab est actuellement testé dans un essai de phase III (NCT01057810) chez des patients atteints de CPRC métastatique.


Les anticorps anti-PD-1 (nivolumab, CT-011, AMG-212) sont un autre type d'immunothérapie en cours d'évaluation dont la place reste encore à déterminer (NCT02009449, NCT01420965, NCT01723475).


Agents mixtes ayant une action immunomodulatrice et anti-angiogénique


Tasquinimod


Le tasquinimod [4] est un dérivé des quinoline-carboxides qui empêche l'action de la protéine S100A9. Cette protéine, sécrétée par les cellules myéloïdes, endothéliales et tumorales, recrute les MDSC et les TAM, et favorise la dissémination métastatique. Elle atteint des taux circulants plus importants chez les patients atteints de cancer de la prostate par rapport aux sujets témoins. L'inhibition de S100A9 pourrait favoriser le rétablissement de la réponse immunitaire physiologique. Le tasquinimod a aussi une action anti-angiogénique dont le mécanisme reste inconnu. Dans une étude de phase 2, randomisée, en double insu, 134 patients ont été traités par tasquinimod et 67 par placebo [45]. Les critères d'inclusion étaient le CRPC métastatique chez des patients naïfs en chimiothérapie. La survie sans progression médiane était de 7,6 mois dans le groupe traité versus 3,3 mois dans le groupe placebo (p =0,0042). Le tasquinimod fait actuellement l'objet de 2 études de phase III (NCT01234311 et NCT02057666).


Lenalidomide


Le lenalidomide est un analogue oral du thalidomide qui a des effets anti-angiogéniques, anti-inflammatoires et immunomodulateurs. Une étude [46] de phase III a testé l'association docétaxel-prednisone-lenalidomide versus docétaxel-prednisone-placebo chez 1046 patients atteints de CPRC métastatique naïfs en chimiothérapie. La survie globale étant diminuée dans le groupe traité l'essai fut stoppé. Le lenalidomide est actuellement testé seul ou en combinaison pour le traitement du cancer de la prostate dans plusieurs études (NCT00942578, NCT00460031).


Dénosumab


Le dénosumab est un anticorps monoclonal anti-RANKL (« receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand ») qui freine l'action des ostéoclastes et inhibe ainsi la destruction osseuse. Le dénosumab a été testé dans le CPRC métastatique, dans une étude randomisée, en double insu, de phase III en comparaison avec l'acide zolédronique [47]. Un total de 1904 patients furent inclus et répartis en 2 groupes. La survie sans événement osseux (fracture, nécessité de chirurgie ou d'irradiation, compression médullaire) fut significativement plus longue dans le groupe dénosumab (20,7 mois versus 17,1 mois, p <0,05). Les effets indésirables avaient des fréquences similaires dans les 2 groupes, mis à part les épisodes d'hypocalcémie, plus fréquent dans le groupe dénosumab (13 % contre 6 %, p <0,0001).


Les principaux traitements du cancer de la prostate ayant pour cible le microenvironnement tumoral sont regroupés dans le Tableau 1.


Discussion


L'étude du microenvironnement ouvre de nouvelles perspectives diagnostiques et thérapeutiques. Son intérêt pronostique dans le cancer de la prostate est en cours d'exploration. Lalonde et al. [48] ont récemment démontré que l'étude des caractéristiques génétiques (signature génétique et instabilité génétique) associée ou non au degré d'hypoxie de la tumeur et de son microenvironnement permettait de définir plusieurs groupes prédictifs. Ainsi, après prostatectomie radicale ou radiothérapie externe pour cancer localisé de la prostate, les taux de survie sans récidive à 5ans variaient selon les types de signatures génétiques de 53 % à 89 %. De même le couplage du degré d'instabilité génomique (haut ou bas) et du degré d'hypoxie (haut ou bas), permettait de définir 4 autres groupes prédictifs.


Les traitements ayant pour cible le microenvironnement sont nombreux. Leur place reste à déterminer. Dans le cancer de la prostate, ils ont principalement été testés à des stades avancés de la maladie après échec des traitements conventionnels. Cependant, leur mode d'action pourrait permettre dans l'avenir de les utiliser à des stades plus précoces en association aux autres traitements. Ces traitements nécessitent l'adaptation des méthodes d'évaluation de leur action. Le tasquinimod [45], par exemple, améliore significativement la survie sans progression (selon les critères RECIST et PCWG2), ainsi que la survie sans douleur et la survie sans événement osseux. Cependant, la survie sans progression biologique (temps jusqu'à progression du PSA) n'apparaît pas modifiée. Ceci s'explique par le mécanisme d'action de cette molécule qui agit sur le microenvironnement sans modifier directement les voies de signalisation des récepteurs androgéniques. Concernant les anti-angiogéniques, la réponse qu'ils induisent apparaît le plus souvent comme étant transitoire et ne concerne pas tous les patients [49]. Afin de mieux sélectionner les patients, des marqueurs de résistance sont actuellement étudiés et comprennent notamment le dosage du sVEGFR1 circulant, du « fibroblast growth factor » et du SDF1 alpha (« stromal-cell derived factor 1 alpha ») [50]. De même d'autres cibles que le VEGF pourraient être envisagées comme le facteur de croissance des fibroblastes, les angiopoiétines, le « placental growth factor » (PLGF) et les MMP.


Les limites de cette étude tiennent principalement au vaste champ qu'aborde le sujet de cette revue. Une exhaustivité complète étant impossible le champ de recherche fut restreint aux éléments qui apparaissaient comme étant les plus pertinents pour le clinicien.


Conclusion


Microenvironnement tumoral, tumeur et hôte s'influencent mutuellement et créent une situation variable dans le temps. L'amélioration des connaissances du microenvironnement tumoral prostatique permet peu à peu le passage d'une approche « tumoro-centrique » à celle plus globale d'« écosystème tumoral ». Cette démarche a permis l'émergence de nouveaux traitements dont la place dans l'arsenal thérapeutique reste à déterminer.


Déclaration de liens d'intérêts


Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d'intérêts.



Remerciements


Travail effectué avec le soutien d'une subvention de l'Association française d'urologie.


Chlöe Johnson pour sa relecture.




Tableau 1 - Principaux traitements du cancer de la prostate ayant pour cible le microenvironnement tumoral.
Référence  Molécule testée  Phase  Nombre de patients  Critère de jugement principal  Principaux résultats 
  Antiangiogeniques  
[31 Docétaxel et prednisone avec ou sans bevacizumab (CALGB 90401), patients atteints d'un CPRC métastatique  Phase III  1050  Survie globale  Étude négative 
[32 Docétaxel et prednisone sans ou avec aflibercept (VENICE), patients atteints d'un CPRC métastatique  Phase III  1224  Survie globale  Étude négative 
[33 Prednisone sans ou avec sunitinib, patients atteints d'un CPRC métastatique, ayant déjà reçu du docétaxel  Phase III  873  Survie globale  Étude négative 
[34 Vandetanib ou placebo, en combinaison avec du docétaxel et de la prednisolone, patients atteints d'un CPRC métastatique  Phase II  86  PSA  Étude négative 
[35 Vandetanib ou placebo, en combinaison avec du bicalutamide, patients atteints d'un CPRC métastatique  Phase II  39  PSA  Étude négative 
[36 Cabozantinib (COMET 1) ou prednisone, patients atteints d'un CPRC métastatique déjà traité par docétaxel et abiratérone et/ou enzalutamide  Phase III  1028  Survie globale  Absence d'amélioration de la survie sauf sous groupe de patients atteints de métastases viscérales (7,1 mois contre 4,8 mois, p =0,0215) 
[37 Cabozantinib (COMET 2) ou mitoxantrone et prednisone, patients atteints d'un CPRC métastatique déjà traité par docétaxel et abiratérone et/ou enzalutamide  Phase III  119  Douleur  Étude négative 
[38 Pazopanib ou pazopanib et bicalutamide, patients atteints d'un CPRC  Phase II  23  PSA  Étude négative 
NCT01090765  TRC 105, patients atteints d'un CPRC métastatique  Phase I/II  21  Posologie maximale  En attente des résultats 
NCT01553188  Abiratérone et prednisone avec ou sans AMG 386 (trebananib), patients atteints d'un CPRC  Phase II  88 (estimation)  Survie sans progression  Étude en cours 
  Immunothérapies  
  Vaccins         
[40 Sipuleucel-T ou placebo, patients atteints d'un CPRC métastatique  Phase III  512  Survie globale  Amélioration de la survie de 4,1 mois (25,8 mois versus 21,7 mois, p =0,03) 
[41 PROSTVAC ou placebo, patients atteints d'un CPRC métastatique  Phase II  125  Survie sans progression  Pas d'amélioration de la survie sans progression, mais amélioration de la survie globale (critère de jugement secondaire ; 25,1 mois vs 16,6 mois, p =0,006) 
[42 PROSTVAC avec ou sans docétaxel, patients atteints d'un CPRC métastatique  Phase II  10  Survie globale  Non évaluable, étude stoppée car recrutement trop faible 
NCT01322490  PROSTVAC avec ou sans GM-CSF, ou double placebo, patients atteints d'un CPRC métastatique  Phase III  1298  Survie globale  En attente des résultats 
NCT00849121  Vaccination avec du CV9104 (vaccin appartenant à la classe des PPV) ou placebo, patients atteints d'un CPRC métastatique  Phase I/II  197  Posologie maximale et survie globale  En attente des résultats 
NCT00849121  Vaccination avec du pTVG-HP, selon 2 schémas de vaccination, patients d'un CPRC non métastatique  Phase II  17  Réponse immunitaire générée par le vaccin  En attente des résultats 
  Immunothérapies modulant la fonction des cellules T         
[44 Radiothérapie des métastases osseuses avec ou sans ipilimumab, patients atteints d'un CPRC métastatique en progression après docétaxel  Phase III  799  Survie globale  Étude négative 
NCT01057810  Ipilimumab ou placebo, patients atteints d'un CPRC métastatique n'ayant pas reçu de chimiothérapie  Phase III  602  Survie globale  En attente des résultats 
NCT02009449  Nivolumab, patients atteints d'un CPRC ou d'un autre type de tumeur solide (mélanome, cancer de l'ovaire, du rein, du côlon, du pancréas ou du poumon)  Phase I  300 (estimation)  Sûreté et tolérance  Étude en cours 
NCT01420965  Sipuleucel-T seul ou sipuleucel-T et CT-011 ou sipuleucel-T et CT-011 et cyclophosphamide, patients atteints d'un CPCR  Phase II  57 (estimation)  Étude de faisabilité  Étude en cours 
NCT01723475  AMG-212, patients atteints d'un CPRC  Phase I  70 (estimation)  Sûreté, tolérance et dose maximale  Étude en cours 
 
  Agents mixtes  
[45 Tasquinimod ou placebo, patients atteints d'un CPRC métastatique, naïfs en chimiothérapie  Phase II  201  Survie sans progression  Amélioration de la survie sans progression dans le groupe tasquinimod (7,6 mois vs 3,3 mois ; p =0,0042) 
NCT01234311  Tasquinimod ou placebo, patients atteints d'un CPRC métastatique, peu ou moyennement symptomatique  Phase III  1245  Survie sans progression  En attente des résultats 
NCT02057666  Tasquinimod ou placebo, patients atteints d'un CPRC métastatique  Phase III  146  Survie sans progression  En attente des résultats 
[46 Docétaxel et prednisone sans ou avec lenalidomide (MAINSAIL), patients atteints d'un CPRC métastatique  Phase III  1059  Survie globale  Étude négative 
NCT00942578  Lenalidomide et docétaxel et prednisone et bevacizumab en association, patients atteints d'un CPRC métastatique  Phase II  63  Posologie maximale et survie sans progression  En attente des résultats 
NCT00460031  Lenalidomide et kétonazole, patients atteints d'un CRPC  Phase II  34  Survie sans progression  En attente des résultats 
 
  Anticorps monoclonal anti-rankl  
[47 Dénosumab ou acide zoledronic, patients atteints d'un CPRC  Phase III  1904  Survie sans évènement osseux  Amélioration de la survie sans évènement osseux dans le groupe dénosumab (20,7 mois vs 17,1 mois, p =0,0002) 




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