Marges après prostatectomie totale : aspects techniques et valeur pronostique

30 mai 2007

Mots clés : marges, Prostatectomie, Facteur pronostique, prostate, cancer.
Auteurs : BASTIDE C., SOULIÉ M., DAVIN J.L., ROSSI D
Référence : Prog Urol, 2007, 17, 182-188
Le statut des marges chirurgicales après prostatectomie totale est un facteur pronostique majeur. Plusieurs aspects techniques de la prostatectomie totale tels que la voie d'abord chirurgicale, la conservation du col vésical ou la préservation des bandelettes neuro-vasculaires sont des sujets de controverse depuis de nombreuses années pour leur rôle dans la survenue de marges positives supplémentaires. La valeur pronostique de la marge chirurgicale positive lorsqu'elle est associée à d'autres facteurs pronostiques péjoratifs est également un point de discussion important dans la communauté scientifique urologique, en particulier pour la décision de réaliser un traitement adjuvant. L'analyse de la littérature a été faite à partir de la source Medline. L'objectif de cette revue de la littérature est de faire le point sur ces différentes questions auxquelles les urologues sont confrontés dans leur quotidien.

La définition d'une marge positive est la présence de tissu cancéreux au contact des limites encrées sur la pièce de prostatectomie [1]. La présence d'une marge non saine ou "positive" correspond en théorie à la persistance de tissu tumoral dans la loge de prostatectomie. La marge positive (Mg +) peut-être due à une erreur technique par incision intra-prostatique dans les stades pT2 ou à une incision dans une tumeur extra-prostatique (pT3). Blute avait suggéré dés 1998, d'inclure dans la classification TNM, le statut des marges chirurgicales [2].

La classification TNM 2002 a inclus un avenant en précisant le statut des marges. R0 : marge saine. R1 : marge non saine focalement. R2 : marge non saine extensive [3].

La marge est unique dans 70 à 80% des cas [4-6].

Le statut des marges chirurgicales est corrélé au stade clinique (7,8), au taux d'antigène spécifique prostatique préthérapeutique (PSApt) [7, 9-11]au volume tumoral [7, 8, 10] au score de Gleason [7, 8, 11] au pourcentage de biopsies positives [12] et au stade pathologique.

Concernant le stade pathologique, il est clairement établi que le pourcentage de Mg + augmente avec le stade pathologique. Les pourcentages sont variables suivant les études. Il varie entre 7 et 25% pour les stades pT2 [4, 8, 13, 14]. Pour les stades pT3a, les taux varient entre 25 et 42% [8, 14, 15].

Pour les stades pT3b, les taux varient entre 34 et 66% [5, 8, 16]. Les résultats des principales séries sont rapportés dans le Tableau I. Ces variations de pourcentages peuvent être expliquées par plusieurs éléments : l'expérience de l'opérateur, le volume tumoral et la technique utilisée dans l'analyse anatomopathologique.

La technique de lecture anatomopathologique est un point très important pour l'évaluation du statut des marges chirurgicales.

L'inclusion de la pièce de prostatectomie doit être faite en totalité pour une évaluation exhaustive des Mg +.

L'épaisseur des sections réalisées sur la pièce de prostatectomie est également un point très important. En effet, Hall [17] estime que 12% des Mg + sont ignorées si les sections sont pratiquées tous les 5 mm par rapport aux sections de 2-3 mm qui sont recommandées dans la technique de Stanford [18].

Enfin, existe-t-il une différence d'appréciation de la marge suivant les anatomopathologistes ? Il n'existe pas d'études anatomopathologiques publiées sur la relecture des marges des pièces de prostatectomies.

De très nombreux travaux ont été publiés sur les marges positives après prostatectomie totale avec parfois des résultats contradictoires. Le but de cette revue de la littérature est de faire le point sur certains aspects techniques de la prostatectomie et leurs implications dans la survenue des marges positives ainsi que sur la signification pronostique des marges positives lorsqu'elles sont associées à d'autres facteurs pronostiques anatomopathologiques péjoratifs.

ASPECTS TECHNIQUES

Marges et voie d'abord

Voie d'abord et taux de marge positive

Il existe trois voies d'abord dans la prostatectomie totale : la voie rétropubienne (VR), la voie laparoscopique (VL) et la voie périnéale (VP).

A notre connaissance, aucune étude randomisée n'a été publiée sur les résultats carcinologiques entre les différentes voies d'abord chirurgicales dans la prostatectomie radicale.

D'autre part, les rares études comparatives publiées dans la littérature sont toutes rétrospectives.

Néanmoins, il semble que les taux de marges positives rapportés (en fonction du stade pathologique) par des équipes rompues à une voie d'abord, soient tout à fait comparables (Tableau I).

Salomon rapporte un travail rétrospectif sur une série de 538 prostatectomies réalisées dans le même centre par trois voies d'abord (184 VR, 119 VP, 235 VL). Pour les tumeurs intra-prostatiques (pT2), où la marge d'exérèse dépend avant tout du geste chirurgical et où l'influence de la tumeur est de moindre importance, le taux de marges était respectivement de 18,9% ; 13,9% et 18,9%. Les différences observées n'étaient pas statistiquement significatives [19].

Korman a confirmé ces données sur 100 patients opérés (60 VR, 40 VP). L'analyse des résultats n'a pas mis en évidence de différence significative sur le taux de marges positives (16% vs 22% ; p= 0,53). Les deux groupes de patients étaient comparables sur le stade pathologique et le score de Gleason pièce [20].

A l'inverse, Boccon-Gibbod rapporte un travail rétrospectif mono-centrique sur 94 patients. 48 opérés par voie périnéale et 46 par voie rétropubienne. Le taux de marges positives et d'incision capsulaire était significativement plus élevé (p <0,05) pour les patients pT2 opérés par voie périnéale (43%) par rapport à ceux opérés par voie rétropubienne (29%) [21]. Cependant, ces résultats sont difficiles à interpréter dans la mesure où l'effectif est relativement faible.

La voie d'abord ne semble pas influencer le taux de marges positives.

Tableau I : Pourcentages de marges positives en fonction du stade pathologique
Tableau II : Probabilité de survie sans récidive biologique en fonction du stade pathologique, du score de Gleason et du statut des marges chirurgicales. D'après Khan : "Probability ...... prostate cancer". Urology ; 2003.

Voie d'abord et localisation de la marge

L'immense majorité des séries de prostatectomies totales par voie rétropubienne rapportent une localisation des marges positives majoritairement à l'apex (40 et 62% des cas) [4, 6, 19, 22]. Plusieurs explications anatomiques et techniques peuvent être avancées pour expliquer cette localisation préférentielle [19]. L'évolution naturelle du cancer prostatique se fait le long des gaines périnerveuses qui sont très denses à l'apex. Il existe parfois un débord de la lèvre postérieure prostatique au niveau de l'apex. Il n'y a pas de capsule individualisable au niveau de l'apex. Le chirurgien a comme obsession de préserver au maximum le sphincter strié et une longueur d'urètre suffisante.

Concernant la voie laparoscopique, une seule étude a mis en évidence une localisation préférentielle des Mg + au niveau postéro-latérale [16]. Cependant, cette conclusion ne semble pas soutenue par d'autre séries, où la localisation préférentielle des Mg+ se situe à l'apex, comme dans la voie rétropubienne.

Guillonneau rapporte sur 1000 prostatectomies par voie laparoscopique, 50% de marges à l'apex, 30% en postéro-latérale et 20% à la base [8]. Rassweiler rapporte un taux comparable de Mg + à l'apex (48,4%) sur une série de 500 prostatectomies [14].

Concernant la voie périnéale, Weldon rapporte une majorité de marges positives à la base prostatique [23]. Cette notion a été confirmée par Salomon sur une série de 84 pT2 [19] et Harris sur une série de 508 prostatectomies [24].

L'apex est le premier site de marges positives dans la prostatectomie totale par voie laparoscopique et rétropubienne. Dans la voie périnéale, la base semble être le premier site de marges positives.

Marge et préservation des bandelettes vasculo-nerveuses

Très peu d'études comparatives ont été publiées sur le risque de marge positive en cas de préservation nerveuse (PN).

Très récemment, Curto a rapporté une série monocentrique sur 413 patients opérés par voie laparoscopique avec préservation nerveuse intra-fasciale bilatérale. Le taux de marges chirurgicales positives était de 22% pour les stades pT2 et 43,2% pour les pT3 [25].

Sofer a rapporté un travail intéressant sur la préservation des bandelettes vasculo-nerveuses. Il a comparé les résultats sur les marges positives chez 240 patients opérés avec PN (145 bilatérale et 95 unilatérale) versus 494 patients sans PN. Le taux de marges positives était de 24% avec PN contre 31% sans PN (p = 0,92). Cependant le groupe sans préservation nerveuse avait un PSA pré-thérapeutique, un stade clinique, un score de Gleason pathologique et un taux envahissement des vésicules séminales (VS) statistiquement plus élevés [26].

Palisaar a également comparé les résultats de deux séries historiques. La première comportait 723 patients avec PN (unilatérale : 364, bilatérale : 359). La deuxième comptait 620 patients sans PN. Les taux de marges chirurgicales positives étaient équivalents quelque soit le stade pathologique. Cependant, parmi les patients qui avaient bénéficié d'une préservation nerveuse, le PSA préthérapeutique (PSApt), le stade clinique, le score de Gleason et le pourcentage de stade pT3 étaient significativement plus favorables [27].

Guillonneau rapporte sur les dernières 656 prostatectomies d'une série de 1000 (voie laparoscopique), l'absence de différence significative sur le taux de Mg + pour les patients pT2 en cas de préservation nerveuse (unilatérale ou bilatérale) ou pas [8].

Concernant la conservation nerveuse chez les patients avec extension extra-prostatique, Smith a publié un travail rétrospectif sur 107 patients (extension extra-prostatique non focale). Parmi ces 107 patients, 38 ont eu une préservation nerveuse bilatérale, 47 une préservation unilatérale et 22 une excision large des bandelettes vasculo-nerveuses. Le taux de marges positives était de 55% en cas de préservation bilatérale contre 42% en cas de préservation unilatérale ou sans préservation. Cette différence était significative (p= 0,03) [28].

La préservation nerveuse ne semble pas augmenter significativement le taux de marges positives chez des patients sélectionnés à faible risque d'envahissement extra-prostatique. Lorsqu'il existe un risque élevé d'envahissement extra-prostatique, la décision de préserver les bandelettes vasculo-nerveuses doit être mise en balance avec le risque de marge positive.

Marges et préservation du col vésical

La préservation du col vésical au cours de la prostatectomie totale est un sujet de controverse depuis de nombreuses années. Les deux objectifs essentiels de cette préservation étant de recouvrir une continence plus rapidement et de limiter le risque de sténose de l'anastomose urethro-vésicale.

De très nombreuses études ont été publiées sur ce sujet. Les conclusions sont relativement unanimes pour affirmer que la préservation du col vésical permet un retour plus précoce à la continence. Cependant, la continence à 1 an n'est pas supérieure par rapport aux patients qui ont subi une résection du col vésical [29-31].

Les études comparatives sont peu nombreuses.

Poon rapporte une série rétrospective de 220 prostatectomies totales avec préservation du col vésical chez 101 patients et résection du col chez 119 patients. Le taux de marges positives était de 27,4% pour le groupe préservation contre 30,5% pour le groupe résection.

Cette différence n'était pas significative. Le taux de PSApt et le score de Gleason étaient équivalents entre les deux groupes. Cependant, les auteurs ne donnent aucun renseignement sur le stade pathologique des patients opérés, ce qui rend difficile l'interprétation des taux de Mg + [29].

Lowe rapporte un travail rétrospectif sur 188 patients (90 avec préservation du col, 98 avec résection du col). Le taux de marges était de 16,7% pour le groupe préservation contre 10,2% pour le groupe résection. La différence observée n'était pas significative [31]. Le taux de tumeur confinée à la glande était identique pour les deux groupes (68,4% vs 71,1%).

Katz rapporte une série monocentrique sur 169 pT2 opérés par voie laparoscopique entre 1998 et 2001. Sur les 41 premiers patients opérés avec conservation du col vésical, le taux de marges positives au niveau du col vésical représentait 10% de la totalité des marges chirurgicales. Sur les 128 patients suivants opérés sans conservation du col vésical, le taux de marges positives au niveau du col vésical représentait moins de 1% de la totalité des marges chirurgicales. Les auteurs n'indiquent pas si cette différence observée était statistiquement significative [32].

Une seule étude prospective randomisée a été publiée sur la préservation du col vésical. Le choix de la préservation était fait par tirage au sort le jour de l'intervention. L'étude prévoyait initialement 120 patients (T1-T2c). La randomisation a été stoppée au bout de 70 patients en raison d'un taux de marges isolés relativement élevé au niveau du col vésical (10%) en cas de préservation par rapport au groupe sans préservation (0% de marges). Cependant, la différence observée n'était qu'à la limite de la significativité (p=0,08) [30].

Villers considère que la préservation du col vésical n'est pas une option valide dans la mesure où elle majore de 2 à 4% le risque de Mg + sans améliorer la continence [33].

Le taux de marges positives au niveau du col vésical avec préservation varie entre 2 et 7,5% suivant les études. Ces marges positives sont uniques dans moins de 2% des cas [34-37]. Il semble donc que la conservation du col vésical influence faiblement le risque de marge positive.

VALEUR PRONOSTIQUE DE LA MARGE POSITIVE

Il est maintenant clairement établi que la présence de Mg + après prostatectomie totale est un facteur prédictif indépendant de récidive biologique [2, 11, 38, 39].

Il est admis que 40 à 60% des patients chez qui une Mg + est constatée, n'auront pas de récidive biologique dans les 5 ans [1, 40, 41]. Plusieurs raisons peuvent être avancées pour expliquer ce phénomène.

La marge peut correspondre à la vraie limite chirurgicale. Le tissu laissé peut être non cancéreux ou voué à la nécrose. Enfin, une brèche capsulaire peut être abusivement considérée comme une marge chirurgicale.

Concernant les marges chirurgicales en tissu sain, très peu d'études ont été rapportées dans la littérature sur leur rôle potentiel dans la survenue d'une récidive biologique sans récidive de la maladie. Vordos rapporte une série rétrospective sur 94 patients opérés d'une prostatectomie totale par voie rétropubienne ou périnéale. Le suivi moyen était relativement court (26 mois). Pour les 22 patients qui avaient une marge chirurgicale en tissu sain uniquement, aucune récidive biologique n'a été observée [42].

Khan a élaboré une classification pronostique à partir de 1955 patients, qui estime le risque de récidive biologique après prostatectomie totale, en tenant compte pour la première fois du statut des marges chirurgicales (Tableau II). Cette classification comprend 4 groupes pronostiques en fonction du risque de récidive biologique [43].

Valeur pronostique de la marge positive et sa localisation

Les résultats de nombreuses études comprenant des cohortes importantes de patients, sont relativement unanimes pour affirmer que c'est la marge qui fait le pronostique et non pas sa localisation, ce qui semble par ailleurs tout à fait logique [5, 6, 10, 39].

Cependant, certaines études ont mis en évidence une corrélation pronostique entre la localisation de la marge positive et la récidive biologique.

Blute rapporte sur une série rétrospective de 348 pT2N0 avec une marge positive unique (sans traitement adjuvant immédiat) une survie sans récidive biologique à 5 ans de 56% en cas de marge à la base contre 79 et 78% en cas de marge à l'apex ou postérieure [4]. Cependant, les auteurs n'ont pas mis en évidence de différence statistiquement significative entre les courbes de survie.

Cette notion a été confirmée par Obek en 1999. Cependant, dans cette étude seuls 28% des patients du groupe "marge positive à la base" avaient une marge unique. Ce problème méthodologique rend donc l'interprétation des résultats assez difficile [22].

Aydin en 2004 rapporte un travail sur 36 patients avec marge positive au niveau du col vésical. Les auteurs ont ensuite comparé ces 36 patients à 126 patients avec des Mg + situées à distance col vésical. Le risque de progression à 5 ans était de 69,8% en cas de marge positive au col contre 33% pour les patients qui avaient une Mg+ en dehors du col vésical. Tous les patients étaient pN0 et aucun n'avait d'envahissement de vésicules séminales.

Cette étude comporte cependant plusieurs insuffisances méthodologiques. En effet, les stades pathologiques sont inconnus. Le taux moyen de PSA était significativement plus élevé dans le groupe de patients qui avaient une marge positive au col [44].

La localisation de la marge positive semble avoir très peu d'influence sur la récidive biologique après prostatectomie totale.

Valeur pronostique de la marge positive en fonction de son étendue

Epstein dés 1993 [40] insiste sur la valeur pronostique de l'étendue de la Mg +. Sur une série de 209 patients sans envahissement des vésicules séminales ni ganglionnaire, les auteurs rapportent une survie sans progression biologique de 60% à 5 ans en cas de marge focale contre 35% en cas de marges extensives (p <0,05).

Emerson a publié un travail original sur une série prospective de 86 patients qui ont subi une prostatectomie totale avec marge positive. La récidive biologique était corrélée significativement à l'étendue de la Mg + en analyse univariée [10].

Sofer confirme ces données sur une série 210 patients avec marge positive (marge positive unique chez 75% des patients). La récidive biologique est survenue chez 20%, 36% et 55% des patients qui avaient respectivement une marge unique, 2 marges ou plus de 2 marges [6].

Blute dans une série importante de 2712 pT2N0, insiste sur la corrélation entre le nombre de Mg + et la récidive biologique à 5 ans (77% avec une seule Mg + versus 68% avec Mg + multiple) [4].

Obek sur 151 patients avec Mg + rapporte une récidive biologique plus précoce en cas de Mg + multifocale par rapport à une Mg + unique (analyse univariée). Le stade pathologique des patients n'était pas précisé dans l'étude [22].

A l'inverse, Kausik [15] sur une série de 354 pT3aN0 (sans traitement adjuvant) ne trouve pas de différence statistiquement significative sur la récidive biologique à 5 ans entre Mg + unique (65%) versus Mg + multifocale (61%).

La présence d'une marge positive multifocale ou étendue est un facteur pronostique plus péjoratif sur la récidive biologique qu'une marge positive unique et focale.

Valeur pronostique de la marge positive en cas d'envahissement des vésicules séminales (VS)

Salomon rapporte sur une série de 137 pT3bN0, l'absence totale d'influence du statut des marges sur la récidive biologique [16]. Il s'agit d'une étude multi-centrique (américaine et européenne). Aucun patient n'avait reçu de traitement néoadjuvant.

Debras rapporte les mêmes conclusions sur 52 pT3bN0 [45].

Sofer a publié une série rétrospective de 59 pT3bN0, sans traitement adjuvant immédiat. Le statut des marges n'influençait pas la récidive biologique en analyse uni et multivariée [46].

A l'inverse Tefilli rapporte une série de 93 pT3bN0. Aucun patient n'avait reçu de traitement adjuvant. Le statut des marges chirurgicales était un facteur prédictif indépendant de récidive biologique [47].

Ceci a été confirmé par Karakiewicz sur 300 pT3b marge positive versus 352 pT3b marge négative. Il s'agit d'une étude multicentrique (8 institutions). Le risque de récidive biologique était significativement plus élevé en cas de marge positive (p =0,05) Aucun patient n'avait reçu de traitement néoadjuvant ou adjuvant [38]. Cependant, les auteurs n'ont pas rapporté le pourcentage d'envahissement ganglionnaire.

Masterson [48] rapporte une étude sur 87 pT3b avec 27,6% d'envahissement ganglionnaire. Après analyse statistique, la présence d'une Mg + influençait le risque de récidive biologique.

Cependant, la différence observée entre le groupe sans marge et le groupe avec marge positive était à la limite de la significativité (p=0,06).

Les résultats rapportés dans la littérature sont contradictoires. La majorité des études ne trouvent pas d'influence des Mg + sur la récidive biologique chez les patients qui ont un envahissement des VS. Cependant, il est probable que pour une partie de ces patients, le statut des marges chirurgicales influence la récidive biologique.

Valeur pronostique de la marge positive en cas d'extension extra-prostatique sans envahissement des VS ni envahissement ganglionnaire

Kausik rapporte un travail intéressant sur 842 pT3a pN0 avec un taux de marges positives de 42%. En analyse multivariée, les auteurs ont montré que le statut des marges était un facteur prédictif indépendant de récidive biologique à 5 ans. Parmi ces 842 patients aucun n'avait reçu de traitement adjuvant immédiat [15].

Ceci a été confirmé par Karakiewicz dans une étude multicentrique (941 pT3a marge positive versus 1083 pT3a marge négative). La présence d'une Mg + était significativement corrélée au risque de récidive biologique (p=0,05). Il s'agit d'une étude multicentrique (8 institutions). Le pourcentage d'envahissement ganglionnaire est inconnu. Aucun patient n'avait reçu de traitement néoadjuvant ou adjuvant [38].

Cheng va dans le même sens en rapportant un travail rétrospectif sur 71 pT3aN0 (sans traitement adjuvant). La survie sans progression à 5 ans était de 90% en cas de marge négative (Mg-) versus 55% en cas de Mg + (p<0,001). Aucun patient n'avait reçu de traitement néoadjuvant ou adjuvant [49].

Ohori a également confirmé cette notion sur 150 pT3a pN0 [1]. Le probabilité de survie sans récidive biologique à 5 ans était de 84% (±10%) pour les 117 pT3aMg- contre 59% (±10%) pour les 33 pT3aMg+, avec une différence à la limite de la significativité (p=0,06).

A l'inverse Freedland ne trouve pas de différence sur la récidive biologique entre 81 pT3aN0Mg- et 118 pT3aN0Mg+ [50]. Cependant il s'agit d'une étude multicentrique sans relecture des pièces.

La littérature est ici quasi-unanime sur l'importance pronostique du statut des marges chirurgicales sur la récidive biologique chez les patients pT3a.

Valeur pronostique de la marge et score de Gleason pathologique > 7

Serni a rapporté un travail rétrospectif intéressant sur 116 patients avec un score de Gleason > 7. Le statut des marges chirurgicales n'avait aucun impact sur la survie sans récidive biologique. 38,7% des patients avaient un envahissement ganglionnaire. Le taux de Mg + était de 14,6%, ce qui est très faible dans la mesure où seuls 11,2% des patients avaient une tumeur confinée à la glande sans métastase ganglionnaire identifiable [51].

Lau confirme ces résultats avec une série de 407 patients avec un score de Gleason > 7 (25% pT2 ; 48% pT3 ; 27% pN+). 45% des ces patients avaient reçu un traitement adjuvant. En analyse multi-variée, le statut des marges chirurgicales n'apparaissait pas comme facteur prédictif significatif de récidive biologique [52].

A l'inverse, Mian rapporte sur une série de 188 prostatectomies totales avec score de Gleason > 7, une différence significative sur la survie sans récidive biologique en cas de marges chirurgicales positives (84% vs 50% ; p<0,001). Ces résultats sont cependant sujet à caution dans la mesure où tous les pT3b (40 patients) ont été inclus dans le groupe marge positives sans que les auteurs précisent le statut des marges pour ces patients. Dans cette série 6% des patients avaient un envahissement ganglionnaire [53].

Très peu d'études ont été publiées sur l'importance du statut des marges chirurgicales chez les patients avec un score de Gleason > 7. Cependant, il semble que la présence de marges chirurgicales positives chez ces patients influence peu la récidive biologique.

Conclusion

S'il apparaît difficile de répondre à toutes les interrogations concernant les marges chirurgicales positives après prostatectomie totale, l'étude de la littérature apporte des réponses relativement claires concernant à la fois l'implication de certaines techniques chirurgicales dans la survenue des marges mais aussi sur l'importance pronostique des marges chirurgicales positives lorsqu'elles sont associées à d'autres facteurs anatomopathologiques défavorables.

Références

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